一、HAP与VAP的概念

1999年，我国颁布了第一部《医院获得性肺炎诊断和治疗指南(草案)》，其中对医院获得性肺炎（HAP/NP）的定义为患者入院时不存在，也不处于感染潜伏期，而于入院48 h后在医院（包括老年护理院、康复院）内发生的肺炎。2013年，我国又发布了《呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南》，对呼吸机相关性肺炎（VAP）的定义为气管插管或气管切开患者在接受机械通气48 h后发生的肺炎。撤机、拔管48 h内出现的肺炎，仍属于VAP范畴。在2018年又发布了《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)》，在该指南中，HAP定义为患者住院期间没有接受有创机械通气、未处于病原感染的潜伏期而于入院48 h后新发生的肺炎。VAP是指气管插管或气管切开患者接受机械通气48 h后发生的肺炎，机械通气撤机、拔管后48 h内出现的肺炎也属VAP范畴。该指南仍然认为VAP是HAP的特殊类型。正是因其特殊性，指南在病原学、治疗和预防中将HAP与VAP分别进行阐述。

由于HAP和VAP在临床特征、经验性治疗和预防策略等方面存在较大差异，2005年版美国感染病协会（IDSA）/美国胸科协会（ATS）发布的HAP/VAP指南将原有的广义HAP区分为狭义的HAP与VAP两大类型。2016年版IDSA/ATS在更新的指南中特别强调HAP仅指住院后发生的没有气管插管、与机械通气无关的肺炎，而VAP则为气管插管及机械通气后发生的肺炎，两者为完全不同的群体。

肺炎的临床诊断没有“金标准”，肺炎相关的临床表现满足的条件越多，临床诊断的准确性越高。影像学是诊断HAP/VAP的重要基本手段，胸部X线或CT显示新出现或进展性的浸润影、实变影或磨玻璃影，再加上下列3种临床症候中的2种或以上，可建立临床诊断：①发热，体温>38℃；②脓性气道分泌物；③外周血白细胞计数>10×10⁹/L或<4×10⁹/L。

HAP与VAP的共同点是二者都是肺炎，并且都属于医院内获得性感染范畴。HAP是非机械通气期间发生的感染，或发生时间为机械通气48 h内，常发生在ICU内或ICU外，而ICU-HAP病情更重，治疗有别于非ICU-HAP。VAP发生在有创机械通气患者中，一般在机械通气48 h后或结束机械通气48 h内出现，常发生在ICU。

二、HAP和VAP的不同

HAP可以发生在ICU内也可以发生在ICU外，但约有2/3的HAP发生在ICU外，发生在ICU内的HAP，病情偏重，机械通气比例偏高；而发生在ICU外的HAP，病情偏轻，机械通气比率低于ICU内HAP。

2016年意大利研究团队综述了非ICU获得性肺炎（non-ICU acquired ppneumonia，NIAP），即ICU外HAP与ICU内HAP在病原学和治疗策略上的区别。该研究将HAP分为VAP、ICU内发生的不需要机械通气的获得性肺炎（NV-ICUAP），以及ICU外发生的获得性肺炎（NIAP）。结果发现，NIAP最常见，死亡率为20%～70%。

ICU或普通病房HAP的总发生率为0.5～2/100例。接受胸腹部手术和免疫抑制的患者发生HAP的比率偏高（3.8～17.5/100例和19.5～20/100例）。NIAP的发生率为1.6～3.67/1000例。

NIAP最常见的危险因素包括年龄、基础疾病及其严重程度（慢性肾衰竭、贫血、肿瘤、慢阻肺、营养不良、意识障碍、之前1个月的住院与院感情况等）。这些特征提示患者吸入上呼吸道/消化道污染的分泌物的风险和气道防御功能减退；血清白蛋白水平为脑卒中患者HAP的独立危险因素，提示营养状态作为评估HAP风险的重要临床特征。

NIAP的其他危险因素包括：胸部/上腹部手术；鼻胃管；免疫抑制治疗；抗生素使用；住院时间；抑酸剂的使用，其中质子泵抑制剂（PPI）较H2受体阻滞剂更危险。

增加死亡的风险因素有：严重的基础疾病；双侧受累；脓毒症；呼吸衰竭；多器官功能障碍综合征（MODS）；不恰当的初始治疗；多重耐药菌（MDR）感染。

NIAP根据病情程度可分为严重的NAP、有危险因素的NAP，还可以按照发病时间分为早发和晚发NIAP。严重的NIAP是指：①影像学病变范围广或进展快；②合并呼吸衰竭；③合并脓毒症；④存在MODS。严重NIAP患者常见的病原体是肺炎链球菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌。以铜绿假单胞菌和多耐药革兰阴性杆菌为例，危险因素包括：正在治疗中或入院前有广谱抗生素的应用，有严重的基础疾病，有结构性肺病，糖皮质激素治疗。早发NIAP指的是入院5 d内发病，病原体与CAP类似，最常见的病原体仍然是流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感的葡萄球菌。晚发NIAP常见的病原体包括革兰阴性杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，常见铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌。

HAP的死亡率与并发症和疾病严重程度密切相关。VAP的病死率大于HAP（45.7% vs. 34.4%，P＜0.001）。在ICU内发生的HAP的病死率与VAP的病死率相近。在HAP患者中，病情偏重需要机械通气的患者死亡率大于病情较轻、不需要机械通气的患者。

与VAP相比，HAP病情轻，死亡风险低，需要机械通气的比例低，合并脓毒性休克的比例低，MDR感染的风险低。由于HAP病情偏轻，不是所有的HAP患者都要机械通气，无需人工气道。所以，对于HAP患者而言，收集合格的下呼吸道标本比VAP患者困难。因此，这部分患者目标治疗和降阶梯治疗的比率低于VAP患者，前瞻性随机对照研究更少，所以相关的循证医学证据和建议也较少。目前HAP的治疗大部分参照VAP的治疗意见，经验性治疗更多。

非机械通气的HAP致病菌各项研究结论不一。Weber等研究发现，VAP与HAP的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）比例相似（13%）；HAP中鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌比例更低；HAP发生ICU内和非ICU科室相似；早发型HAP（0～4 d）甲氧西林对于金黄色葡萄球菌敏感性较高；不动杆菌属和麦芽比例低，但铜绿假单胞菌与晚发型HAP相似；肺炎链球菌在HAP中比VAP更常见。一项非ICU科室的研究发现，非机械通气HAP患者中肺炎链球菌更常见，但革兰阴性菌也常见，包括假单胞菌和不动菌属，肠杆菌科细菌也常见。其中，肠杆菌科细菌感染的危险因素包括：营养不良、慢性肾衰竭、贫血、意识障碍、多基础疾病、多住院史。

另一项ICU科室肺炎的研究发现，VAP患者中非发酵革兰阴性菌和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌的数量高于HAP患者，而HAP患者中更多的是肺炎链球菌。亚洲研究发现，铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和金黄色葡萄球菌在HAP中常见（仍少于VAP），特别是晚发型及存在MDR感染风险的ICU-HAP患者。此外，还有研究显示呼吸道病毒在未进行机械通气的HAP患者中很常见，174例患者中有24.1%被检出。

当存在耐药危险因素时，HAP和VAP的治疗是相似的，NIAP患者的耐药危险因素少于VAP患者。虽然一些实验数据提示感染时间影响病原学和治疗选择，但更多的是随着住院时间的延长，耐药危险因素增加。HAP的总死亡率为27.7%，但需要入住ICU的患者不足10%，仅10.1%的患者发生感染性休克，需要入住ICU和合并脓毒性休克这两个因素影响抗生素选择策略。

三、HAP与VAP的治疗策略

IDSA/ATS指南对HAP的治疗建议与VAP治疗建议相似，包括对大多数患者经验性使用广谱抗假单胞菌治疗。所有患者，经验性治疗包括一种或两种抗假单胞菌药物，这意味着没有人接受窄谱药物的单药治疗。根据患者分类：①低死亡风险，无MRSA危险因素患者，建议单药治疗，包括哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南或左氧氟沙星；②存在MRSA危险因素患者，在上述单药治疗基础上加用抗MRSA药物；③高死亡风险，存在MRSA危险因素或既往90天静脉用药史患者，建议联合治疗，哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南或左氧氟沙星+氨基糖苷类+抗MRSA药物。HAP的治疗建议与VAP无本质区别，疗程为7天。【MRSA危险因素：①90天内用药史；②高流性机构就医（＞20%）；③MRSA定植】

HAP患者都具有IDSA/ATS指南确定的MDR感染危险因素（高死亡风险，既往90天内静脉抗生素应用史；脓毒性休克），但实际工作中对该指南的依从性较低（约20%），不足70%的患者接受了抗假单胞菌治疗，但近80%的患者经验性治疗是合适的。在HAP患者中，过度治疗的发生率为27%～51%，治疗不足的发生率为5%～22%。在VAP中，脓毒性休克的适当和过度治疗比例良好，但治疗不足率为14%。所以，该指南更适合于病情偏重的患者。

欧洲呼吸学会（ERS）/欧洲危重病医学会（ESICM）/欧洲临床微生物和感染病学会（ESCMID）没有专门针对HAP和VAP的推荐意见，但强调了某些情况更推荐使用窄谱抗生素。对于死亡风险低于15%以及无多重耐药风险的患者，推荐单药治疗，并且单药治疗的药物选择不用考虑覆盖铜绿假单胞菌。

对于存在MDR感染高危因素和/或死亡风险>15%，未合并脓毒性休克的患者，单药治疗仍能覆盖90%的革兰阴性菌。高死亡风险和/或MDR感染高危因素的脓毒性休克患者需要联合抗假单胞菌治疗；如果医疗单位MRSA＞25%，需要加用抗MRSA药物；治疗时间一般为7天，需视患者具体情况个体化治疗，特定情况下（初始经验治疗选择不当；严重免疫功能低下；使用二选药物，如黏菌素、替加环素；高耐药革兰阴性菌）疗程应适当延长。

对于MDR感染高风险和感染性休克患者，推荐β-内酰胺类联合氨基糖苷类药物（如果认为多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）/多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）风险高可应用黏菌素类药物）；对于MDR-PA，氟喹诺酮类通常无效；对于产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）菌株，推荐碳青霉烯类首选，头孢吡肟和哌拉西林他唑巴坦可能有效；对于MRSA，选择利奈唑胺和万古霉素，基于安全性考虑，更推荐利奈唑胺（特别是确诊患者和肾功能受损患者，但需要注意血小板下降和药物间相互作用）。

在黏菌素类药物中，目前我国有硫酸多黏菌素B和硫酸多黏菌素E，其中，硫酸多黏菌素B是具有直接抗菌活性的药物，在应用时，建议负荷剂量2.0～2.5 mg/kg；维持剂量1.25～1.5 mg/（kg·12h）。对于体重低于80 kg的患者，如果在负荷剂量后选择100 mg q12h静脉滴注方案，达标率＞90%。如果是肺炎患者，建议联合治疗，在黏菌素类药物基础上加用其他药物。黏菌素的使用方法包括静脉和雾化，在治疗MDR肺部感染时，静脉输注黏菌素与雾化吸入黏菌素联合应用，并适当延长延长疗程。

对于低MDR感染风险、低死亡风险、无需机械通气、未合并脓毒性休克的HAP患者，无论发生在ICU内还是ICU外，可以选择单药治疗。对于高MDR感染风险、高死亡风险、需要机械通气的患者，无论HAP还是VAP，首先判断患者是否合并脓毒性休克，如果没有合并，选择单药治疗；如果合并，选择有抗铜绿假单胞菌活性的药物联合治疗，然后再根据患者是否有MRSA感染风险加/减抗MRSA药物。

根据《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）》，HAP中鲍曼不动杆菌占16.2～35.8%，铜绿假单胞菌占16.9%～22.0%，金黄色葡萄球菌占8.9%～16.0%，肺炎克雷伯菌占8.3%～15.4%。≥65岁患者为主要群体约占70%，老年患者中PA比例高。VAP中鲍曼不动杆菌高达35.7%~50.0%，铜绿假单胞菌与金黄色葡萄球比例相当。老年患者铜绿假单胞菌分离率高于其他人群。各地区、各级医院病原菌流行病学不同，甚至同一医院不同科室间也存在差异。若有条件应参考当地医院微生物学资料，并动态更新数据。参照当地的病原菌流行病学资料和药敏情况，因地制宜地选择抗生素。

四、HAP与VAP病原菌来源与干预策略

HAP和VAP的病原菌来源包括：①内源性病原菌，如口咽部定植菌误吸；②外源性病原菌，如气溶胶，凝胶微粒；③其他：如血行播散、直接侵犯、器械污染等。

由于有创气道的建立，暴露下呼吸道，口咽部清洁困难，气囊上滞留物进入下呼吸道，咳嗽与纤毛功能受损，生物膜形成，黏膜损伤等一系列因素影响，导致VAP具有特殊性。因此，对于VAP非药物性预防措施，应参考以下方面：

（1）预防微误吸：注意气管导管材料选择，气囊形状选择，监测气囊压力以及声门下吸引。

（2）口腔护理：有创机械通气患者气囊上滞留物培养和气管导管定植菌与下呼吸道病原菌具有高度一致性，因此要做好口腔护理。

（3）机械吸痰。

（4）抬高床头：探究预防VAP的最佳床头抬高角度，同时应综合考虑抬高角度对患者皮肤压力性损伤、颅内压或脑灌注、血流动力学改变等方面的影响。

（ 5）避免胃内容物反流：指南指出鼻肠管喂养相对于鼻胃管喂养能更有效地预防胃内容物的反流，同时间断喂养和小残留量喂养也可减少胃食管反流，降低肺炎的发生风险和病死率。对于接受肠内营养无症状的患者，不推荐常规检测胃残余量。

（6）早期活动：维持和改善身体条件，早期康复。

（7）缩短上机时间：尽量避免可避免的气管插管，选择最小剂量的镇静镇痛治疗。

（8）其他措施：尽量减少气管插管和缩短插管时间；注意手卫生，严格无菌原则；呼吸机外部管道及配件，积水杯，湿化罐、雾化器液体及时清洗消毒，吸痰用无菌吸罐、冲洗罐等。

五、小结

HAP的细菌学与VAP不同，早发感染/晚发感染对指导抗生素治疗作用有限。更应关注死亡风险高低、是否具有MDR感染危险因素、宿主因素、病情严重程度（是否需要机械通气和/或脓毒性休克等）。HAP若合并脓毒性休克、需要机械通气、肺部病变快速进展、器官衰竭应视为重症患者，治疗策略与VAP相似，VAP均视为重症患者。

IDSA指南建议对几乎所有HAP患者进行抗假单胞菌治疗，这种方法可能鼓励广谱抗生素使用，存在过度治疗风险。欧洲指南提供了一种更集中、更窄谱的治疗方法，应用时可将双重假单胞菌疗法限制在所有HAP患者中的不超过25%。中国指南缺少国内的HAP流行病学数据，更多是基于专家的意见。HAP下呼吸道样本进行培养有限，HAP的治疗临床研究受到限制。HAP的推荐意见多数来自VAP的研究，对于治疗意见有待更多临床数据。

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作者简介

张鲁涛

就职于河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学一科；副主任医师，科室副主任，呼吸危重症亚临床专业主任；石家庄医学会呼吸病学分会副主任委员；河北省急救医学会呼吸专业委员会常委；河北省医学会呼吸病学分会委员；河北省医师协会呼吸医师分会委员；荣获河北医学科技进步奖2项；发表论文10余篇，担任2部医学专著副主编。

本文转载自订阅号「重症肺言」（ID：RCCRC_0067）

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