一名65岁女性因全血细胞减少症和背痛转入麻省总医院。血涂片提示破碎红细胞，进一步检查发现血栓性微血管病变（TMA），伴骨髓广泛异常细胞浸润。初步诊断仍不明朗，直到胸部CT发现肺部结节，骨髓穿刺提示小细胞肺癌骨髓转移，才最终得以确诊。

对于广泛期小细胞肺癌，铂类双药化疗联合免疫治疗是一线方案。然而，铂类双联化疗的主要毒性效应之一是骨髓抑制和由此导致的血细胞减少症。该患者治疗前已经有恶性骨髓浸润所导致的严重血细胞减少症，因此治疗风险甚至超过了姑息治疗的益处。患者本身是家庭护理员，对疾病有清晰认知，明确拒绝积极治疗，选择了安宁疗护。

病例陈述 

一名65岁女性因全血细胞减少症和背痛转入麻省总医院（MGH）进行评估。

患者既往健康状况如常，但此次评估前3个月，她在居家照护服务患者期间，颈部、胸部和腰部中线部位出现背痛。患者的家庭医师对其进行了评估。神经系统检查发现，肌肉力量良好且对称，步态正常；触诊时无脊柱或脊柱旁压痛。患者开始接受泼尼松、曲马多和环苯扎林治疗，同时还接受物理治疗。然而，其疼痛仍持续，因此被转诊至运动医学专科医师处。患者颈椎、胸椎和腰椎X线片显示颈椎C5-C6和C6-C7水平有弥漫性骨质减少和中度椎间盘退行性病变，并伴有颈椎骨赘。没有急性骨折迹象。医师在处方中加大泼尼松剂量并开出羟考酮。

在此次评估前四天，患者姐姐发现她躺在家中地板上，因背痛而无法动弹，于是救护车将她送往另一家医院急诊科。她躺在地板上时曾大便，家里一片狼藉。查体发现口腔温度为36°C，其余生命体征和查体结果均正常。全血细胞计数结果显示，血小板计数为14000/μL，血红蛋白水平为8.9 g/dL，白细胞计数为5100/μL。自动化分类细胞计数显示存在未成熟粒细胞和有核红细胞。

其他实验室检查结果显示，凝血酶原时间为15.7秒，国际正常化比为1.3。部分凝血酶原时间和纤维蛋白原水平正常。乳酸脱氢酶水平超过2500 U/L（参考范围，110~210），铁蛋白水平为24,325 μL/L（参考范围，10~200），触珠蛋白水平为91 mg/dL（参考范围，30~200）。维生素B12、叶酸和铜水平正常。巴贝虫和无形体的核酸扩增检测结果为阴性，莱姆病的血清学检测结果也为阴性。

静脉注射造影剂后进行的腹腔和盆腔计算机断层扫描（CT）显示，双侧肺底有结节，肝脏也有结节和增强区。胰头有一个边界清楚的低密度病变，与已知的导管内乳头状黏液瘤相关，且与三年前的成像结果相比没有变化。外周血涂片显示裂红细胞。经血液科会诊后，给患者输注新鲜冰冻血浆和浓缩红细胞，并且静脉注射甲泼尼龙。患者被转到MGH，接受针对血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的评估。

患者送到MGH时，除了上个月出现的持续性脊柱疼痛、盗汗和咳嗽外，患者自诉还有腹泻、上腹部疼痛和极度疲劳。患者没有腿部无力、鞍区感觉缺失或大便失禁。患者自诉过去6周内，在没有刻意减重的情况下其体重减轻了约9 kg。其病史包括原发性甲状腺功能减退、2型糖尿病、偏头痛和导管内乳头状黏液瘤。患者曾患复杂性憩室炎，并接受了乙状结肠切除术和部分小肠切除术。她很久之前曾接受子宫切除术和胆囊切除术。用药包括艾司西酞普兰、托吡酯、左甲状腺素和胰酶替代疗法。

患者独自居住在马萨诸塞州，从事居家照护服务助理工作。她曾经在40年间每天吸两包烟，但在此次评估前3年已戒烟。她不饮酒，也不使用休闲类药物。其母亲在70岁时患乳腺癌，其侄女（或外甥女）在40岁时被诊断出结直肠癌。在此次评估前18个月进行的结肠镜检查发现增生性息肉和管状腺瘤，并将其切除。她最近一次乳房X线检查是在此次评估前5年进行，结果正常。

查体发现患者口腔温度为36.2°C，心率为89次/分钟，呼吸频率为16次/分钟，血压为167/71 mm Hg，呼吸环境空气时的血氧饱和度为95%。其面容苍白而疲惫。上腹深部触诊时有压痛，墨菲征（-）。没有瘀斑或瘀点。血小板计数为10,000/μL（参考范围，150,000~450,000），血红蛋白水平为7.5 g/dL，白细胞计数为2860/μL。手动分类细胞计数显示，有核红细胞占9.4%，浆细胞占1.0%（参考值，0.0），晚幼粒细胞占1.0%（参考值，0.0）。网织红细胞计数为1.9%（参考范围，0.7~2.5）。

天冬氨酸氨基转移酶水平为102 U/L，丙氨酸氨基转移酶水平为64 U/L，碱性磷酸酶水平为308 U/L，脂肪酶水平超过3000 U/L。基本代谢检查和直接抗球蛋白检测结果均无异常；胆红素水平正常。抗核抗体检测结果呈阳性，滴度为1:40。血清蛋白电泳结果正常，游离轻链水平、κ：λ比值和IgG4水平也正常。外周血涂片显示嗜碱性点彩、核分叶减少且颗粒明显的中性粒细胞、血小板减少症，偶见大体积血小板。未见原始细胞或裂红细胞。

在静脉注射碘化造影剂后进行的腹腔和盆腔CT显示，胰头有一个亚厘米级的低密度病变，与之前的成像结果相比没有变化，很可能是侧支导管内乳头状黏液瘤。肝脏有弥漫性实质低密度，这一结果与肝脏脂肪变性吻合。此外，胰尾周围有局灶性条纹影和液体；这些特征与急性胰腺炎吻合。

鉴别诊断 

这名65岁女性有80包-年吸烟史以及2型糖尿病和憩室炎病史，就诊时表现为疲劳、腰背痛和腹泻。需要关注的检查结果包括白细胞减少症、贫血、血小板减少症、循环有核红细胞和裂红细胞，以及乳酸脱氢酶水平明显升高。患者被转到MGH接受TTP评估。

全血细胞减少症

全血细胞减少症是指所有三个血细胞系的水平都偏低，其鉴别诊断范围很广，包括阻碍细胞生成的疾病，以及可能缩短血液循环中细胞寿命的疾病。对于许多病例而言，所涉及的细胞系模式有助于提出鉴别诊断（图1）。对于该患者，医生要考虑全面影响造血或导致外周所有三个细胞系遭到破坏的疾病。

图1. 获得性血细胞减少症的病因

每个圆圈显示导致特定细胞系（白细胞、红细胞或血小板）计数偏低的疾病。各组重叠的组合区域显示了在特定细胞系组合中导致低计数的状况。三个圆圈的重合区域显示导致全血细胞减少症（即所有三个细胞系的细胞计数都偏低）的状况。Evans综合征通常与两个细胞系计数偏低相关，但在少数情况下也会影响所有三个细胞系。图中并未显示获得性血细胞减少症的所有病因或重叠情况。EBV表示EB病毒，CMV表示巨细胞病毒。

营养缺乏

充足的营养储存对于血细胞生成过程至关重要，维持正常造血的各种物质缺乏具有典型临床和实验室表现。例如，钴胺素（维生素B12）和叶酸（维生素B9）是一碳代谢不可或缺的部分，缺乏其中任何一种维生素都会影响DNA合成，导致细胞成熟过程停滞。维生素B12和叶酸缺乏的典型表现是由无效性红细胞生成导致的巨幼红细胞性贫血，但也可能出现白细胞减少症、血小板减少症和神经系统并发症。长期严重缺乏时，可能会出现髓内溶血和血小板减少症，临床表现与血栓性微血管病相似。虽然该患者有几项维生素B12缺乏的危险因素，包括小肠部分切除术和胰腺功能不全，但据报告，维生素B12和叶酸水平的测定结果正常。

与维生素B12和叶酸缺乏相比，可发生于胃部手术和过量补锌之后的铜缺乏并不常见，但外周血和骨髓活检样本可出现类似检查结果。虽然该患者有肠切除术等铜缺乏的危险因素，但其铜水平正常，因此排除了这一诊断。

限制性进食障碍可能会导致血细胞减少症，最常见的是白细胞减少症，但也有大细胞性贫血和血小板减少症的报道6。该患者没有限制性进食的病史。

毒素

有多种毒素与全血细胞减少症相关，包括药物、放疗和酒精。患者病史应包括所有药物和补充剂的完整清单，以及有关饮酒的详细信息。有许多药物可导致全血细胞减少症，但迄今为止最常见的致病药物是抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗生素和抗癫痫药。酒精对骨髓有直接毒性，并与组织学变化相关，包括巨红细胞增多症，以及形成环形铁粒幼红细胞以及空泡化红系和粒细胞前体细胞。该患者并未接受通常与全血细胞减少症相关的药物，也并无具有临床意义的饮酒史。

感染

病毒感染也可导致全血细胞减少症，患者病史应显示存在特定传染病的危险因素。导致全血细胞减少症的最常见感染性原因是EB病毒感染、巨细胞病毒感染、人类免疫缺陷病毒感染和病毒性肝炎，但任何急性病毒感染都可能导致一过性骨髓抑制和增殖低下。感染细小病毒B19可导致纯红细胞再生障碍，这可以解释贫血，但无法解释其他两个细胞系减少的原因。患者病史可指导后续检查，并提示患者是否应接受蜱传疾病（如无形体病或埃立克体病）、结核病或疟疾评估。对该患者进行了针对病毒和蜱传疾病的广泛评估，结果均为阴性。

自身免疫病或自身炎症性疾病

与自身免疫病相关的血细胞减少症很常见，可能是由于自身抗体形成、导致铁调素上调的促炎细胞因子和蛋白（如白介素-6）、肾疾病导致促红细胞生成素水平降低或脾隔离。此外，骨髓衰竭可能是由免疫直接介导，如再生障碍性贫血；也可能是由免疫失调引起，如噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。该患者的铁蛋白水平明显升高，提示她患有严重炎症，而炎症很可能是导致她出现造血障碍性贫血的原因。但是，她没有自身免疫病的其他全身表现。再生障碍性贫血不会出现如该患者的暴发性病程，也无法解释乳酸脱氢酶水平明显升高、外周血中的未成熟细胞或肺部结节。噬血细胞性淋巴组织细胞增多症是排除其他更常见疾病之后才考虑的诊断，并应调查导致该疾病的潜在因素（如感染和癌症）。

微血管病性溶血性贫血

微血管病性溶血性贫血是一种库姆斯阴性溶血性疾病，其特征是小血管内的红细胞被破坏，进而导致外周血涂片上出现裂红细胞。观察到微血管病性溶血性贫血合并血小板减少症时，必须考虑血栓性微血管病，其病理生理学涉及内皮细胞活化、纤维蛋白沉积和血栓形成。血栓性微血管病的公认类型包括TTP、典型和非典型溶血性尿毒症综合征以及药物诱发的血栓性微血管病，后者可在使用抗肿瘤药或免疫调节剂（如吉西他滨或他克莫司）时发生。上述疾病可影响任何器官，并可导致终末器官并发症，如肾功能障碍、神经系统损害或心肌损伤。

该患者最初转到MGH是为了接受TTP（特别是免疫性TTP）评估，这是一种危及生命的疾病，当自身抗体与血管性血友病因子裂解蛋白酶ADAMTS13结合并导致其被清除时就会患病。虽然该患者的某些表现可以用TTP解释，但入院当日采集的外周血涂片中并没有裂红细胞。此外，TTP无法解释患者的白细胞减少症、体重减轻或肺部结节。鉴于患者有大量吸烟史和全身症状，应考虑癌症相关血栓性微血管病。

原发性血液病

骨髓原发性癌症会干扰正常造血，取代造血干细胞并破坏骨髓微环境。恶性细胞还可能产生抑制造血细胞成熟的细胞因子，并利用免疫机制促进自身扩增。急性白血病或侵袭性淋巴瘤可在短时间内导致体重迅速减轻和全身症状，但该患者的血液检测和影像学检查结果并不能明确支持这些诊断。

骨髓痨

“骨髓痨”一词源自希腊语myelo和phthisis，前者意为“骨髓”，后者意为“消耗”或“腐烂”。骨髓痨是指正常骨髓结构被浸润组织或非造血细胞取代。骨髓痨可能是由骨髓内疾病引起，如原发性骨髓纤维化；也可能是由全身性疾病引起，如肉芽肿病、脂质贮积症、内分泌病或转移性癌。此外，骨髓内无效造血可能导致脾内发生髓外造血，进而引起脾肿大，进一步加重血细胞减少症。

骨髓痨患者的外周血涂片必须有成白红细胞增多症，其特征是出现有核红细胞、泪滴细胞（泪滴状红细胞）、未成熟髓样白细胞和大体积血小板。然而，成白红细胞增多症并不是骨髓浸润的特异性表现，因为任何对骨髓造成严重负荷的疾病（包括出血和脓毒症）都可能出现成白红细胞增多症。

骨髓痨是转移性癌的一种虽然罕见，但已经有详尽描述的表现。除血细胞减少症和成白红细胞增多症外，该患者提示转移性癌的表现还包括体重减轻、骨痛、肺部结节和长期吸烟史。实体瘤浸润骨髓会导致无效性红细胞生成、髓内溶血，有时还会导致骨髓坏死。患广泛转移性疾病时，实体瘤可能会栓塞小血管，引起肿瘤微血栓、红细胞剪切和血小板消耗，这些是癌症相关血栓性微血管病的典型表现。医生怀疑癌症相关血栓性微血管病可以解释该患者的临床表现。此外，血管壁上纤维蛋白血栓沉积会导致红细胞破碎，此外肿瘤细胞本身也会通过分泌含组织因子的微颗粒、上调血管性血友病因子合成以及诱导组织缺氧的方式，导致凝血功能失调。

最常浸润骨髓并导致癌症相关血栓性微血管病的实体瘤包括肺癌、乳腺癌、胃癌和前列腺癌。鉴于该患者有长期吸烟史、体重减轻、盗汗和全血细胞减少症，因此浸润骨髓的转移性肺腺癌是最有可能的诊断。为了确诊，医生对患者进行了骨髓活检，旨在寻找实体瘤浸润骨髓和癌症相关血栓性微血管病的证据。

 初步诊断 

实体瘤（很可能是肺腺癌）浸润骨髓和癌症相关血栓性微血管病。

院内初始病程 

患者入院后接受了胸部进一步影像学检查。并且接受了骨髓活检。

静脉注射碘化造影剂后进行的胸部CT（图2）检查显示，右肺中叶的肺门下部位有一个最大尺寸为11毫米的分叶状实性结节。患者有纵隔、腹股沟和锁骨上淋巴结肿大，肿大淋巴结的最大尺寸达26毫米。此外，右肺上叶还出现了局灶性、结节状的小叶间隔增厚。这一系列检查结果的鉴别诊断包括转移性肺癌、与肺癌以外其他原发性癌症相关的转移性疾病、淋巴瘤，以及可能性较小的感染性病因，如结核病。

图2. 胸部CT

病理讨论 

对骨髓活检样本（图3）进行的检查显示，与相应年龄人群相比，骨髓内细胞过多，有中等大小细胞的非典型浸润，这些细胞的核呈圆形至卵圆形，染色质呈斑点状，有少量至中等量细胞质，这些细胞约占骨髓细胞的80%。此外，还观察到坏死、核镶嵌和挤压假象。这些检查结果提示转移性癌，尤其是神经内分泌癌，但鉴别诊断还包括淋巴瘤和转移性黑色素瘤。免疫组化染色显示，非典型细胞的CD56、突触素和嗜铬粒蛋白呈阳性，这些结果与神经内分泌分化吻合。非典型细胞的CD3、CD20、MNF116和SOX10均呈阴性。相应的骨髓穿刺结果显示，有少量大体积细胞聚集，伴核镶嵌和少量嗜碱性细胞质，这些特征与转移性癌吻合。

图3. 骨髓活检样本

外周血涂片（图4）显示成白红细胞增多症，观察到核左移粒细胞（未成熟）、有核红细胞和多染性。病理诊断为转移性高级别神经内分泌癌。结合影像学检查结果（与原发性肺癌吻合），这些结果最有可能提示肺部起源的转移性小细胞癌。

图4. 外周血样本

外周血涂片的瑞氏-吉姆萨染色显示成白红细胞增多反应的证据，转移性癌的骨髓浸润导致成熟过程中的骨髓成分过早进入血液循环。检查结果包括多染性红细胞（黑色箭形）、有核红细胞（黄色箭形）和核左移的粒细胞前体细胞，包括杆状核中性粒细胞（白色箭形）、晚幼粒细胞和中幼粒细胞。

 病理诊断 

转移性小细胞肺癌伴骨髓痨。

 治疗策略讨论 

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性神经内分泌癌症，在肺癌诊断中约占10%~15%。SCLC以增殖指数高而著称，确诊时大多已发生转移，也称为广泛期SCLC。几十年来，广泛期SCLC的一线治疗方案一直是铂类双联化疗（铂类药物联合依托泊苷的），该方案治疗的初始缓解率很高。在过去几年进行的两项3期随机试验中26,27，在化疗基础上加用免疫检查点抑制剂提高了总生存率，因此铂类化疗联合免疫疗法成为目前治疗广泛期SCLC的标准疗法。

虽然大多数广泛期SCLC患者接受一线铂类双药化疗联合免疫检查点抑制剂治疗后，肿瘤负荷最初会下降，但在患转移性疾病的情况下，该治疗方案并不能治愈疾病。大多数患者会在1年内复发。复发或难治性疾病的治疗方法包括单一化疗药物，如拓扑异构酶1抑制剂和lurbinectedin，但遗憾的是，这些疗法很少能使患者达到持久缓解。最近，一种以DLL3为靶点的双特异性T细胞衔接器tarlatamab获得了美国食品药片管理局的加速批准，用于治疗复发性广泛期SCLC。tarlatamab治疗的客观缓解率为40%，并且患者有持久获益潜力，在可评估应答情况的患者中，中位缓解持续时间为14.9个月。这些发现为广泛期SCLC提示了一类前景广阔的新疗法。

SCLC患者就诊时通常已经存在有临床意义的转移性疾病负荷。患者常伴有肺门和纵隔淋巴结肿大以及远处部位病变，而影像学检查往往观察不到明显的肺部原发病灶。诊断广泛期SCLC时，很少需要进行骨髓活检；但是，有些患者（<5%）确诊时转移性疾病只累及骨髓。骨髓活检仍被纳入分期指南，适用于影像学证据显示局限期疾病，且外周血涂片结果提示骨髓浸润的患者。

对于SCLC患者，一线铂类双药化疗可在数天至数周内使患者迅速达到疾病缓解和症状减轻。因此，如果患者的临床失代偿主要与疾病相关（因此通过全身治疗至少可以暂时逆转），医生通常也会对体能状态不良的患者应用此类化疗。然而，铂类双联化疗的主要毒性效应之一是骨髓抑制和由此导致的血细胞减少症。该患者治疗前已经有恶性骨髓浸润所导致的严重血细胞减少症，因此治疗风险甚至超过了姑息治疗的益处。尽管单一免疫检查点抑制剂通常不会引起有临床意义的血细胞减少症，并且已被批准作为包括非小细胞肺癌在内的其他实体瘤的一线治疗药物，但3期随机试验的数据并未显示单一免疫检查点抑制剂对广泛期SCLC患者的总生存期有益。因此，对于不符合一线铂类双药化疗条件的患者，支持性治疗往往是最合适的治疗策略。

随访 

在住院第一天，患者多次出现严重黑粪，血红蛋白水平低至5.7 g/dL，为此她接受了红细胞输血。与此同时，其疲劳、注意力不集中和精神错乱等症状逐渐加重，不适体征也越来越明显。与患者子女和兄弟姐妹进行长时间讨论后，治疗目标改为仅采取舒缓措施。虽然最后改变目标是基于患者家属的决定，但患者之前曾明确表示，她不希望在无助或痛苦的状态下存活，这是她作为照护人员和居家照护服务助理的心得。患者在住院的第六天去世，身边有子女和兄弟姐妹陪伴。家属同意进行尸检。

尸检 

患者去世后不久，医生对其进行了尸检（图5）。肉眼检查发现多个器官中有肿瘤沉积。右肺受累情况是有相对少量小体积、散在的实质内和胸膜肿瘤沉积，而左肺受累情况主要是胸膜结节，这一结果与淋巴管扩散吻合。胸腔淋巴结受累情况是有最大尺寸达6.5厘米的肿瘤沉积。胰尾发现一个相对较大（最大尺寸为3.5厘米）的孤立肿瘤沉积，肝脏被肿瘤广泛累及，椎体也是如此。肿瘤累及的其他部位包括左侧肾上腺和左侧乳房。对肿瘤沉积进行的显微镜检查发现染色质呈斑点状、有少量细胞质的非典型细胞，这些细胞与骨髓活检中发现的细胞相似。此外，还观察到明显的出血和坏死区域。免疫组化染色再次显示神经内分泌免疫表型，除在骨髓中评估的标志物外，其他黑色素瘤标志物（S100和MART-1）也呈阴性。结合患者吸烟史和影像学检查所见的受累模式，组织学特征与原发性肺癌吻合。然而，最大肿瘤沉积在肺外，因此无法完全排除其他原发部位，尤其是胰腺。

图5. 尸检样本

 最终诊断 

转移性小细胞肺癌。

参考文献：Leaf RK, Messick BH, Meador CB, Loneman D. Case 7-2025: A 65-year-old woman with weakness, back pain, and pancytopenia. N Engl J Med 2025;392:903-14.

本文转载自订阅号「NEJM医学前沿」，原链接：全血细胞计数，找出背痛真凶 | 麻省总医院病例

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry