一、病史简介

男性，66岁，江苏昆山人，2022-11-18入中山医院感染病科。

主诉：反复发热伴咳嗽咳痰1月。

现病史：

2022年10月初 患者进行老房翻修时出现发热，Tmax 38.9℃，伴畏寒寒战，伴咳嗽、咳黄痰，无胸痛咯血、头痛呕吐。

2022-10-26 外院查血常规：WBC 12.3×10^9/L，N 87.2%，Hb 125g/L；CRP 124mg/L，PCT 0.5ng/mL；胸部CT：左肺炎症，左上肺支扩伴左上肺空洞形成，考虑陈旧性病变。当地先后予头孢曲松/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦联合左氧氟沙星抗感染，仍发热。

2022-10-31 转至上级医院，查血常规：WBC 15.1×10^9/L，N 92.9%；CRP 181.5mg/L，PCT 0.7ng/mL，铁蛋白 430.2ng/mL；GM试验：2.9；痰涂片找见真菌孢子。2022-11-02 行支气管镜：左上叶粘膜肿胀，左下叶术后改变，BALF 涂片找抗酸杆菌阴性，BALF GM试验 7.48，BLAF mNGS：图宾根曲霉（序列数 242，相对丰度 100%）、鲍曼不动杆菌（序列数5，相对丰度 26.32%）。予以伏立康唑+头孢哌酮/舒巴坦抗感染，体温逐步恢复正常，咳嗽咳痰缓解。

2022-11-14 再次发热，Tmax 37.6℃，复查血常规：WBC 14.9×10^9/L，N 82.4%；CRP 106.2mg/L，PCT 0.19ng/ml；GM试验：1.04；调整抗感染方案：伏立康唑+美罗培南+阿米卡星，联合甲强龙40mg qd ivgtt抗炎，丙种球蛋白增强免疫。体温平，仍咳嗽咳痰，伴胸闷气促，胃纳差。

2022-11-16 至我院急诊，查血常规：WBC 9.85×10^9/L，N 90.1%；炎症标志物：hsCRP 45mg/L，PCT 0.07ng/mL， ESR 29mm/h；胸腹部CT：左肺支气管扩张伴感染，右肺炎症，左侧胸腔少量积液，两肺气肿伴肺大泡。予以美罗培南抗感染。2022-11-18为明确肺内病灶及发热原因收入中山医院感染病科。

既往史及个人史：2018年因“支气管肺癌“行左下肺叶切除术，病理示鳞癌，术后DC方案化疗两个疗程。类风湿关节炎1年，间断服用羟氯喹，病情稳定，已停药1月余。

二、入院检查（2022-11-18）

【体格检查】 

T 37℃，P 100次/分，R 23次/分，BP：115/76mmHg。身高 170cm，体重 40kg，BMI 13.84；

轮椅推入，体型消瘦，精神软，指氧饱和度(不吸氧）94% ，胸廓无畸形，听诊左肺可闻及湿罗音，未闻及明显哮鸣音。心律齐，未闻及瓣膜杂音；双下肢无水肿。

【实验室检查】

动脉血气（吸氧3L/min）：pH 7.45，pCO2 39mmHg，pO2 95mmHg， P/F ratio 288。

血常规：WBC 12.83×10^9/L，N 74.7%，Hb 112g/L。

炎症标志物：hsCRP 33.8mg/L，ESR 36mm/h，PCT 0.06ng/mL，铁蛋白 456ng/mL。

生化：白蛋白 33g/L，ALT/AST 50/48U/L，Cr 48μmol/L；免疫球蛋白E 16IU/mL。

凝血功能： PT 12.7s，纤维蛋白原 261mg/dL， D-二聚体 2.29mg/L。

心脏标志物：cTnT 0.006ng/mL，NT-proBNP 491pg/mL 。

病原学检查：GM实验 0.904，T-SPOT.TB A/B 0/0（阴性/阳性对照 0/45），G试验、隐球菌荚膜抗原、 EBV-DNA、CMV-DNA阴性。

肿瘤标志物：CA72-4 19.8U/ml，CYFRA21-1 4.7ng/mL，余阴性。

自身抗体：抗CCP抗体 151U/ml，类风湿因子 28IU/ml，抗核抗体 颗粒1:100，余阴性。

【辅助检查】

心超：轻度肺高压（肺动脉收缩压 40mmHg）。

三、临床分析

病史特点：患者，老年男性，亚急性病程，既往肺MT左下肺叶切除术后，有支气管扩张、肺大泡伴肺气肿，表现为发热伴咳嗽、咳黄脓痰，影像学提示左肺实变渗出较外院加重。 鉴别诊断如下：

1、亚急性侵袭性曲霉菌病：患者呈亚急性病程，存在发热、畏寒、消瘦等全身症状；起病前因翻修旧屋有吸入可疑霉菌孢子史，存在肺手术史、支气管扩张、肺大泡伴肺气肿的基础，合并类风湿性关节炎，影像学提示实变渗出病灶伴空腔形成，外院GM试验升高，灌洗液检出图宾根曲霉序列，故考虑肺曲霉菌病。

2、支气管扩张合并细菌感染：最常见有铜绿假单胞菌，影像学可表现为浸润性斑片影、多灶性气腔实变、树芽征、坏死等，患者血百分升高，合并支气管扩张，外院抗曲霉联合左氧氟沙星、头孢哌酮/舒巴坦治疗效果欠佳，美罗培南、阿米卡星治疗后体温平，需排查是否合并耐药性铜绿假单胞菌等细菌感染，可复查痰细菌培养协助诊断。

3、肺结核/非结核分枝杆菌肺病：多呈慢性病程，亦可急性/亚急性进展，肺部影像学可表现为斑片状浸润、纤维条索、空洞及结节等，可伴有胸膜增厚、粘连。本例患者虽外院气管镜灌洗液抗酸杆菌涂片、mNGS未见依据，但抗真菌及常规抗细菌效果不佳，反复发热，结合肺部影像学无法排除分枝杆菌感染可能。可进一步完善Tspot.TB、送检痰涂片找抗酸杆菌、XPERT.TB、分枝杆菌培养协助诊断。

4、肺恶性肿瘤：患者有肺恶性肿瘤史，抗感染效果欠佳，全身消耗症状明显，外院气管镜未进一步行病理活检，需警惕支气管鳞癌复发、粘液腺癌等肺恶性肿瘤可能，但胸部CT未见明显肺部肿瘤征象，外院支气管镜检查也未见提示肿瘤复发的管腔内病变，故本病暂不考虑。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2022-11-18 Tmax 38.4℃，伴咳嗽咳黄痰、胸闷气促，无咯血。予伏立康唑200mg q12h+卡泊芬净50mg qd ivgtt联合抗真菌。

2022-11-19 曲霉菌三联检：曲霉半乳甘露聚糖：1.22，烟曲霉IgG抗体＞500AU/ml，烟曲霉IgM抗体：127.2 AU/ml。

2022-11-21 痰mNGS（11-19采样）：检出人类α疱疹病毒1型（HSV1）序列数367条，人类β疱疹病毒7型（HHV7）序列数15条。痰脱落细胞：未见明确恶性肿瘤细胞。

2022-11-25 体 温36.9℃，胸闷气促较前改善，仍有咳嗽、咳黄痰较多。

2022-11-28 复查胸部CT：右肺上叶炎症较前11-17稍增多，左肺炎症及右下肺炎症较前稍吸收。痰细菌、真菌、曲霉培养阴性（11-19、11-23采样）。加用甲泼尼龙抗炎（方案：40mg qd ivgtt×2d→20mg qd ivgtt×5d）。

2022-12-01 痰曲霉培养（11-25采样）回报：黑曲霉1+，痰细菌培养（11-29采样）：铜绿假单胞菌2+，加用头孢他啶2g q12h ivgtt抗铜绿。

2022-12-02 复查GM试验：0.482。

2022-12-05、12-06 痰曲霉培养（11-29、12-04采样）回报：黑曲霉1+。12-06痰细菌培养（12-04送检）阴性，患者咳痰量较前减少。

2022-12-05 随访胸部CT：右肺上叶炎症较前2022-11-28吸收，左肺支气管扩张伴感染，较前稍吸收。随访ALT/AST 165/58U/L，停用伏立康唑及卡泊芬净，改为泊沙康唑混悬液5ml qid po，加用静脉保肝治疗。同时调整为口服激素：甲泼尼龙20mg qd po，并逐渐减量。

2022-12-09体温36.7℃，无胸闷气促，咳痰量减少，痰变稀薄。复查血常规：WBC 16.45×10^9/L，N 78.3%；炎症标志物：hsCRP 30.8mg/L，ESR 11mm/h，PCT 0.07ng/mL；肝功能：ALT/AST 137/83U/L；痰曲霉培养（12-06采样）：黑曲霉1+。予以出院，继续口服泊沙康唑混悬液5ml qid po抗真菌，左氧氟沙星0.5g qd po抗细菌，甲泼尼龙每5日减量1片（2022-12-30停用激素）。

出院后随访：

2023-01-03 再次发热，测新型冠状病毒核酸阳性。胸部CT：右肺炎症较12-05部分吸收、部分新发，左肺支扩伴感染较前吸收，予奈玛特韦/利托那韦抗病毒后热退，新冠核酸转阴性，咳嗽咳黄痰增多。

2023-01-11至2023-01-19 再次住院评估，01-12随访血常规：WBC 19.17×10^9/L，N 84.4%；炎症标志物：hsCRP 225.4mg/L，ESR 77mm/h，PCT 0.11ng/mL；肝功能：ALT/AST 63/41U/L，白蛋白 28g/L；GM试验 2.154，血清曲霉IgG>500，泊沙康唑药物谷浓度 0.95μg/mL；胸部CT：右肺新发炎症，左肺支扩伴感染较前相仿，左上肺部分毁损。

2023-01-14 痰mNGS（01-12采样）：检出曲霉属序列（图宾根曲霉124条，黑曲霉82条）、少量EBV序列数21条、CMV序列数14条；痰曲霉培养（01-12采样）：黑曲霉2cfu。继续泊沙康唑混悬液5ml qid po，加用两性霉素B注射液 10mg bid雾化吸入抗曲霉；考虑合并细菌感染、病毒性肺炎可能，予头孢他啶2g q12h ivgtt，甲泼尼龙抗炎（40mg qd ivgtt×3d→30mg qd ivgtt×3d→20mg qd ivgtt×2d）。

2023-01-17 复查血常规：WBC 15.3×10^9/L，N 82.1%；炎症标志物：hsCRP 13.3mg/L，ESR 34mm/h，PCT 0.05ng/mL；胸部CT：右肺炎症较前部分吸收，左肺支扩伴感染较前相仿。01-18痰曲霉培养（01-14采样）：黑曲霉1+。

2023-01-19 予出院，嘱口服甲泼尼龙并短期内停用，继续口服泊沙康唑混悬液5ml qid po、两性霉素B注射液 10mg bid雾化吸入抗真菌治疗，口服安素、嘱加强优质蛋白质摄入营养支持。

病情变化及后续随访：

后患者间断两性霉素B雾化吸入至2023年4月，规律使用泊沙康唑混悬液5ml qid po、泊沙康唑肠溶片300mg qd po（2023-06-28起）抗真菌治疗，定期门诊随访评估，体温保持平稳，偶有咳痰增多，间断使用左氧氟沙星、头孢他啶抗细菌治疗。

2023-02-07、2023-02-10、2023-02-14、2023-04-03送检痰曲霉培养：黑曲霉1+~2cfu，泊沙康唑药物谷浓度：1.6~4.5ug/mL，2023-05-03后多次随访痰曲霉培养、真菌培养均阴性。定期随访肺部CT右肺炎症早期基本吸收，左上肺支扩伴炎症吸收缓慢，囊腔逐渐缩小、肺逐渐有所复张。

2024-03-14复查胸部CT：左上肺支扩、多发性空腔及纤维条索病灶，局部渗出性病灶基本吸收，我科专家门诊评估后停抗真菌药物。2024-07-24、2024-11-21、2025-04-23随访肺部CT显示左肺病变与2024-03-14CT相仿，总体稳定。

抗曲霉治疗随访

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断

慢性肺曲霉病（黑曲霉复合群）

支气管扩张继发细菌感染（铜绿假单胞菌）

左肺恶性肿瘤个人史（左下肺叶切除术后）

诊断依据

患者中老年男性，老年男性，起病前因翻修旧屋有吸入可疑霉菌孢子史，亚急性起病，表现为发热伴咳嗽、咳黄脓痰，既往肺MT术后、类风关，存在支气管扩张、肺大泡伴肺气肿基础，影像学提示进行性加重的左肺支气管扩张伴实变渗出、多发空腔伴有部分肺毁损。血清曲霉半乳甘露聚糖、曲霉IgG及IgM阳性，多次痰曲霉培养示黑曲霉阳性，灌洗液、痰mNGS检出图宾根曲霉为主序列，泊沙康唑口服、两性霉素B雾化吸入抗曲霉治疗有效，抗真菌总疗程1年4个月左右，现停药1年余，随访病情稳定。综合患者环境接触史合并基础疾病、肺部影像学、病原学结果及治疗效果，诊断成立。

六、经验与体会

曲霉菌普遍存在于自然界，大多数人吸入真菌孢子不会导致可检测到的定植，从无症状定植到侵袭性感染，不同临床综合症很大程度上取决于宿主的免疫应答，对吸入分生孢子过敏可引起过敏性曲霉病，结构性肺病患者更易发生慢性肺曲霉病（CPA, chronic pulmonary aspergillosis），包括肺曲霉球、曲霉结节、慢性空洞性肺曲霉病、慢性纤维化性肺曲霉病、亚急性侵袭性肺曲霉病(又称慢性坏死性肺曲霉病)。从临床表现、疾病过程和胸部CT影像学综合分析，本例诊断为慢性肺曲霉病，具体类型考虑慢性空洞性肺曲霉病。

识别危险因素和宿主因素对快速判断病情至关重要，吸入感染性分生孢子作为常见事件，在大扫除、翻修房屋、养殖花草等活动中可引起大量吸入，存在危险因素的人群（如合并糖尿病、肺结构性病变、老年人等免疫力低下人群）应保持居住环境的干燥通风，避免接触过期的食物、潮湿的土壤花草等发霉物质，进行上述活动时需要注意佩戴N95口罩。

基于本例患者的临床及影像学特征，血清学检测（曲霉IgG）和微生物学检测（痰曲霉培养、血清/BALF曲霉菌半乳甘露聚糖）支持本例诊断为CPA，此外分子学诊断（如mNGS和曲霉PCR检测）也越来越多地被应用于临床。烟曲霉是CPA最常见的病因，其次是黄曲霉、黑曲霉、土曲霉、构巢曲霉。值得注意的是，本例曲霉培养和mNGS结论不相一致其实并不矛盾，黑曲霉、图宾根曲霉均属于黑曲霉复合群（曲霉黑色组）的成员，该复合群包含27个种，其他与人类和动植物感染有关的种还包括巴西曲霉、百岁兰曲霉等，通过培养的菌落外观和质谱并不能精确鉴定到种，可以利用钙调蛋白或微管蛋白基因测序进行种的鉴定，因此目前我们的黑曲霉培养阳性结果也均报告为“黑曲霉复合群” 。一些对于曲霉黑色组的分子鉴定和耐药研究表明，图宾根曲霉并不少见于黑曲霉，对伏立康唑、伊曲康唑可能具有更高的耐药率。根据本例多次mNGS结果，更考虑为图宾根曲霉为主导的黑曲霉复合群感染，我们的药敏试验也验证了对伏立康唑的耐药性，因此本例临床上呈现出对泊沙康唑较好的治疗反应。

伏立康唑在过去二十年中作为抗曲霉三唑类药物具有主导地位，新型三唑类（泊沙康唑、艾沙康唑）具有类似的临床疗效、更可预测的药代动力学特性、更优的安全性和更少的药物相互作用，在临床实践中也逐渐成为一线治疗方案被更多选择。本例CPA治疗的成功不仅来自于抗真菌药物的有效性，病原学的全面评估和有针对的抗细菌治疗也发挥了重要作用，同时，患者的全身毒性症状和进展速度还兼具亚急性侵袭性肺曲霉病的特点，联合使用棘白菌素类、两性霉素B雾化可以弥补单用三唑类药物可能存在的固有耐药或药物浓度不足，在侵袭性疾病中发挥协同作用。CPA的首要治疗目标是实现临床的稳定并防止咯血，影像学改善可能需要数月，有效的治疗离不开密切的临床和影像学评估、长疗程的规律用药和调整、药物血药浓度监测（TDM），本例病情的改善也和患者高度依从性密不可分。

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作者：朱贝迪 金文婷 马玉燕；审阅：胡必杰 潘珏

本文转载自订阅号「SIFIC感染视界」

原链接戳：探案丨慢慢抗菌路，终得肺清明

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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