矽肺病（尘肺病）是一种因长期吸入二氧化硅颗粒导致的不可逆致命性肺纤维化疾病，常见于采矿、建筑等行业工人，是我国最严重的职业病。目前全球缺乏有效治疗手段，患者最终多因呼吸衰竭死亡。

巨噬细胞是肺组织最早响应SiO₂刺激的细胞，也是导致矽肺慢性炎症和异常纤维修复的关键效应细胞。然而，巨噬细胞具有复杂的异质性，这为开发针对巨噬细胞的治疗方案带来困难和挑战。

2025年5月19日，国家呼吸医学中心、中日友好医院呼吸中心王辰院士、代华平教授团队在《Cellular & Molecular Immunology》杂志发表了题为 “Targeting Lp-PLA2 inhibits profibrotic monocyte-derived macrophages in silicosis through restoring cardiolipin-mediated mitophagy” 的成果，揭示了影响矽肺纤维化的关键巨噬细胞亚群及其分化特征，以及免疫代谢影响巨噬细胞分化的关键机制，并基于动物模型发现靶向抑制Lp-PLA2能显著改善肺纤维化进程，为抗肺纤维化治疗提供了新思路。

图1矽肺中Lp-PLA2-ALCAT1-CL途径调节单核来源巨噬细胞分化机制图

关键结果

1. Pla2g7（Lp-PLA2）调节单核来源的巨噬细胞分化并促进矽肺纤维化

通过整合单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和空间转录组分析，发现随着矽肺进展，肺组织的纤维化病灶中单核细胞来源的Spp1^hiMacs亚群比例逐渐增高。通过轨迹分析和动物模型进一步揭示，Spp1^hiMacs处于未成熟的分化中间状态，表现出与SiglecF^lowAMs具有相似的分化特征，此外，Spp1^hiMacs具有强烈的促纤维化基因表达特征（Spp1、Mmp7等），提示，这种分化中间状态的肺泡巨噬细胞可能是导致矽肺纤维化的关键巨噬细胞亚群。分析Spp1^hiMacs的特征基因发现，Pla2g7在Spp1^hiMacs中高表达，此外，Pla2g7在空转纤维化生态位中也特异性高表达。通过矽肺小鼠模型、尘肺病患者的肺组织免疫染色进一步证实，Pla2g7编码的脂蛋白相关磷脂酶A（Lp-PLA2）在纤维灶的巨噬细胞中高表达。

图2 Lp-PLA2（Pla2g7）在矽肺动物模型和尘肺病患者的肺组织中的表达

通过构建巨噬细胞特异性敲除Pla2g7的基因工程小鼠Cre^Lyz2Pla2g7^flox/flox，以及Pla2g7沉默的BMDM细胞，对纤维化表型的分析发现，Pla2g7敲除能够显著抑制矽肺纤维化，改善肺功能，减少肺组织中中间态巨噬细胞亚群siglecF^lowAMs，以及巨噬细胞M1和M2的极化水平。证实Lp-PLA2在巨噬细胞分化和矽肺纤维化发生、发展中发挥重要的作用。

图3 巨噬细胞特异性敲除Pla2g7抑制小鼠矽肺纤维化

2. Lp-PLA2介导的心磷脂代谢异常导致巨噬细胞线粒体损伤和分化障碍

脂质组学测序发现矽肺小鼠巨噬细胞中，线粒体特异性脂质心磷脂（CL）酰基化水平、不饱和度明显增加，导致线粒体膜破坏和功能障碍。SiO₂诱导或者过表达Pla2g7可导致巨噬细胞线粒体损伤(包括线粒体膜电位下降、线粒体裂变、线粒体损伤蛋白积累)、线粒体自噬缺陷、溶酶体损伤，进而激活促炎（如 IL-1β、TNF-α）和促纤维化（如TGF-β/Smad2/3）通路，加剧 M1/M2 巨噬细胞极化。而通过敲降Pla2g7或沉默Alcat1阻抑心磷脂酰化，缓解线粒体损伤，恢复自噬完整性，降低焦亡相关蛋白表达，抑制纤维化进程。证实SiO₂通过Lp-PLA2- ALCAT1-CL途径通过介导单核来源巨噬细胞线粒体损伤、自噬障碍调控矽肺巨噬细胞分化过程。

图4 Lp-PLA2-ALCAT1-CL通路介导巨噬细胞线粒体功能障碍机制图

3. Lp-PLA2抑制剂Darapladib的治疗矽肺纤维化的潜力

本研究进一步通过矽肺小鼠模型探索Lp-PLA2抑制剂Darapladib对矽肺纤维化的影响，发现 Darapladib显著改善矽肺小鼠肺功能，抑制肺纤维化病变，以及降低小鼠肺组织和外周血中炎症因子的表达水平。

图5 Lp-PLA2特异性抑制剂Darapladib对矽肺小鼠的抗纤维化作用

小结

本研究首次系统揭示：矽肺发生、发展过程中单核细胞来源巨噬细胞Spp1^hiMacs未成熟的分化状态，及其促纤维化作用，明确了Lp-PLA2通过调控ALCAT1介导的CL代谢异常，破坏线粒体自噬和溶酶体功能，促进巨噬细胞功能失调和肺纤维化的分子机制。靶向Lp-PLA2的药物Darapladib在动物模型中显示出良好的抗纤维化效果，为矽肺等肺纤维化疾病的治疗提供了新靶点和策略。

中日友好医院呼吸与危重症医学科王辰院士、代华平教授、耿菁医师为本研究论文共同通讯作者，中日友好医院呼吸与危重症医学科李世峰博士为本研究第一作者。

其他重要研究者包括华北理工大学徐洪研究员、刘舒鹏博士、郑改改、魏中秋副教授、杨方教授，北京协和医学院侯金坤博士、韩悦殷博士，首都医科大学李宸博士，哈尔滨医科大学第二附属医院呼吸科李毓鹏医师，中日友好医院高淑蔚博士、王诗尧医师，他们在本研究中也做出了重要贡献。

本课题的研究经费受到中国科技部、国家自然科学基金委、中国博士后基金委、河北省政府和中国医学科学院的支持。

李世峰，医学博士，中日友好医院呼吸与危重症医学科博士后（合作导师：王辰院士、代华平教授），国家呼吸医学中心青委会委员，主要研究方向为间质性肺疾病肺的发病机制和防治研究。主持国家自然科学基金青年项目1项、中国博士后基金面上项目1项、河北省自然科学基金青年项目1项、参与国家重点研发计划项目及多项国家自然科学基金面上项目。以第一或通讯（含共同）发表SCI 5篇，第一发明人获批国家发明专利1项。

本文内容来源自“呼吸和共病全国重点实验室”：Cell Mol Immunol | 王辰/代华平团队揭示免疫代谢调节巨噬细胞分化进而促进矽肺纤维化进展的新机制（撰稿人：李世峰、耿菁）

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry