肺磨玻璃结节（ground-glass nodules,GGN），是肺腺癌演变的关键窗口，其自然进程表现为从惰性增生到浸润性肿瘤。GGN检出率目前约为20%-40%。

磨玻璃结节的自然进程可从惰性增生缓慢进展为肿瘤，因此该病变是肺腺癌早期诊断中尤为关键的窗口。我们必须实施精准的风险评估与分层管理，明确掌握干预时机与策略选择：哪些因素需特殊考量？管理过程中存在哪些亟待攻克的挑战？因此，我将从临床管理面临挑战、如何区分惰性与侵袭性亚型、何时启动干预以避免过度治疗、多发性GGN的精准风险分层这几个方面来分享基于自然进程的肺磨玻璃结节的临床管理。

一、GGN概述

关于肺磨玻璃结节的概述。首先，GGN是一种影像学表现，是指在薄层CT中表现为局部肺密度轻度增高，但肺血管和支气管结构仍可见。根据所含实性成分不同，分为纯磨玻璃结节（pGGN）和部分实性磨玻璃结节（mGGN）；其次，GGN的临床意义：GGN的自然进程多样，可能长期稳定、缓慢生长或进展为恶性肿瘤。准确评估其生物学行为对提高肺癌早期诊断率、减少过度治疗至关重要；其三，GGN的检出率逐年上升，随着低剂量螺旋CT的广泛应用，GGN已成为胸部CT检查中常见的影像学表现之一。

二、GGN的自然进程——从分子到影像的时空演变

纯磨玻璃结节（pGGN）是均匀的磨玻璃影，无实性成分，病理多为AAH、AIS或MIA；而混合型磨玻璃结节（mGGN）则包含磨玻璃成分与实性成分，实性成分占比（CTR）与浸润程度正相关；多灶性磨玻璃结节，可pGGN和pGGN同时存在，原因可是感染、炎症或肿瘤，肿瘤最多见于多原发肺癌，即克隆起源独立的肺癌。

从肺磨玻璃结节分类与演变来看，GGN的进程是多种多样的，包括稳定型GGN、消退型GGN、进展型GGN。

这是稳定型GGN，约60%-70%的pGGN在5-10年内保持稳定。这类GGN的病理通常对应原位腺癌（AIS）或微浸润腺癌（MIA），恶性程度相对较低。

这是消退型GGN。多与炎症或感染相关，随着炎症的缓解或感染的治愈，结节可能随时间缩小或消失。

这是进展型GGN。多为mGGN，恶性风险较高，通常在2-4年内进展为浸润性腺癌。实性成分的存在提示恶性程度更高。

由上可见，肺磨玻璃结节的影像特征与病理诊断存在一定对应关系。直径＜5mm纯磨玻璃结节多为AAH，细胞整齐贴壁，无异型性或不明显。5mm＜d＜30mm纯磨玻璃结节，偶有少许实性成分，多为原位癌，细胞有异型性。实性成分直径＜5mm的混合密度结节，无血管、胸膜侵犯，无淋巴结转移，无气腔内转移。而实性成分直径＞5mm的混合密度结节，为浸润性肿瘤，甚至可伴有脉管癌栓、淋巴结转移、气腔内转移。

关于GGN的生长速度，需要注意的是，具有恶性潜能的GGN并非匀速生长。直径＜10mm的纯磨玻璃结节生长缓慢，主要为最长径的缓慢增长，出现实性成分后，直径、体积、质量均可快速生长。pGGN 5年进展率约10-20%，mGGN可为30-40%。

肺磨玻璃结节的形态演变，本质是“免疫——基因——甲基化——免疫调节”多维度的分子事件驱动的。首先，随着病变进展，淋巴细胞浸润，CD4浸润增加，CD8细胞浸润减少，导致CD4：CD8比值增加。在侵袭前疾病中关键的驱动突变是EGFR、KRAS和BRAF，它们随着病变进展而突变频率增加。随着病变进展，DNA甲基化及其对降低基因表达水平的影响，变得越来越明显。当病变从AIS进展到MIA时，TGFBR2的下调以及PCD、TERT和层粘连蛋白5的过表达，驱动了侵袭的事件的发生。

从GGN演变的生物学本质来看，注意三点：1、亚实性结节的TOP4驱动基因。最常见的驱动基因是EGFR（71%）、TP53(26%）、RBM10（15%）和KRAS（11%)；2、EGFR、RBM10、TP53的梯度演变。从pGGN到hGGN到PSN的驱动突变中，观察到EGFR有统计学意义的上升，RBM10与TP53也在GGN进化轨迹中呈梯度变化。3、EGFR是关键驱动事件。EGFR突变被证明是SSNLUADs进展的关键早期事件。

NK和T：在SSN中的NK和T细胞富集；树突状和肥大细胞：SSN中树突状细胞和肺大细胞的富集增强了免疫激活和抗肿瘤效应细胞的募集；细胞成分占比：SSN中，内皮细胞的亚型组成与mLUAD中相似，而成纤维细胞的亚型分布与nLung中更相似。

三、GGN的风险评估与初始分层管理

关于肺磨玻璃结节的风险评估，主要关注GGN恶性高风险因素。从两个层面来关注，一是患者因素，二是结节特征。患者因素要关注年龄（>60岁风险增加）；吸烟史、被动吸烟史；肺癌家族史；肺癌病史。这些都很重要。结节特征主要依赖常规影像学评估。

影像学评估，首先是GGN大小的评估。直径≥8mm的GGN需高度警惕，其恶性风险相对较高。在评估GGN大小时，需准确测量结节的最大径，并结合其他影像学特征进行综合判断；第二是GGN生长速率的评估。年增长>2 mm或实性成分增加提示恶性可能。在随访过程中，需对GGN的大小和实性成分进行精确测量，以评估其生长速率；第三是GGN形态学的评估。不规则边缘、分叶或支气管充气征与恶性相关。在评估GGN形态学时，需仔细观察结节的边缘特征、形态是否规则以及是否存在支气管充气征等。

肺磨玻璃结节的影像组学风险评估，主要通过ROI分割、特征提取、特征筛选、模型建立和模型评价这5个经典影像组学研究路径。[1-3]

如形态特征，需要观察大小、密度、成分、空泡、支气管充气征、分叶、毛刺、胸膜牵拉、血管征象等。定量特征，观察直径，实性成分占比，密度，实性成分直径、Mass，CTR，CDR。影像组学、多组学，主要是影像组学、影像组学+基因组学、影像组学+肺癌自身抗体等。影像组学诊断模型在肺结节恶性风险判断方面优于传统影像学技术。影像组学特征模型的AUC高于 LungRADS临床模型(0.86 vs.0.76)。与常规CT比较，放射组学模型的准确率接近于放射科专家。 [1-3]

肺磨玻璃结节的动态影像组学风险评估方面，放射组学特征及其在2次CT扫描之间的变化率的组合模型在预测偶然发现的GGN的恶性风险方面显示出了更优的性能。[4]

肺磨玻璃结节的影像组学联合模型风险评估方面，影像组学联合模型对GGN的良恶性、浸润等级均有较好的诊断能力。而在肺磨玻璃结节的风险评估上，GGN液体活检评估，即GGN生物组学评估比较推荐。如：ctDNA甲基化，SHOX2和PTGER4甲基化联合检测对恶性GGN的敏感度达89%；ctDNA基因检测，EGFR敏感突变在GGN血浆中的检出率较组织滞后3-6个月；肺癌自身抗体，7 种自身抗体在识别≤3cm 磨玻璃结节性肺腺癌方面表现出优异的特异性和敏感性，联合用于该诊断时达到 91.58% 的特异性和 84.05% 的敏感性，现在部分体检中心已开展应用，协助临床对肺结节进行风险评估和分层管理；外泌体miRNA，miR-21/miR-126比值：在浸润性GGN中显著升高（p<0.001），有望成为无创生物标志物。[5-6]

肺磨玻璃结节的初始分层管理，我们将它做成了象限评估法，肺磨玻璃结节的初始分层管理，按照下图的原则来进行恶性风险分层和执行不同的随访策略。

国内外的指南过专家共识，对于GGN的管理也有共识。如＜6mm的pGGN为低危，通常无需常规随访（Fleischner , 中华医学会放射学分会），但高危人群考虑年度复查。若为直径≥6mm的pGGN，推荐6-12个月首次复查，后续根据稳定性延长间隔。mGGN，实性成分<6mm：6-12个月复查。实性成分≥6mm：3-6个月复查，PET-CT或活检可考虑（尤其实性成分≥8mm或高危患者）。整体的核心原则是：个体化评估风险；避免对低危结节过度随访；对可疑结节及时启动调整评估。

对于随访工具与技术进展。薄层CT仍然是金标准，强调扫描方案一致性以利精确对比。人工智能（AI）辅助能帮助我们自动检测与分割提高检出率，精准测量减少人为误差，生长预测基于基线影像和临床数据。

随访间隔需要动态调整。首轮随访（3-6个月）排除一过性病变，长期随访根据结节稳定性、生长速度和进展特征动态调整间隔。要留意多发性GGN随访，为每个结节建立独立档案，追踪各自变化，总策略可能基于最最高风险的结节而制定。

四、GGN的干预时机与策略选择

肺磨玻璃结节的干预时机要把握住“增长”和“浸润”两个节点。一是预测结节增长，二是识别浸润前病灶。

对于肺磨玻璃结节的个体化管理，注意人口背景+临床信息的收集，比如男性、吸烟人群，肿瘤家族史，40岁以上被动吸烟女性等。以及影像、影像组学，从影像组学模型可区分。特别是基因组学，EGFR、TP53等可预测快速增长型MIA。从肺癌自身抗体，如外周血差异蛋白质组，可预测1年内确诊的恶性肺结节。ctDNA甲基化可区分良恶性肺结节。呼出气图谱可用于区分早期肺癌与良性结节。[5,7-8]

早期肺癌患者与健康对照或良性肺结节的差异基因组和甲基化，应用支持向量机构建肺癌早期筛查多组学模型，通过多中心外部验证，该多组学模型对早期肺癌的诊断能力高于经典梅奥模型和VA模型。[9]

关于手术干预指征，首先是明确进展与高度恶性风险特征。随访中结节增大、实性成分出现或增加、新发典型恶性影像征象，mGGN且CTR≥0.5（尤其实性成分≥8mm），pGGN持续存在且≥15mm等是手术指征。进行患者因素与影像组学/AI模型预测。年轻、身体状况良好、心理负担重且充分知情同意的患者，影像组学/AI模型预测高风险也是手术考虑因素。

微创手术技术进展方面，目前有亚肺叶切除术和术前精准定位与微创入路。亚肺叶切除术，楔形切除适用于位置表浅的小结节，解剖性肺段切除已成为治疗直径≥2cm、CTR＞0.5的周围型GGN的标准术式。术前精准定位与微创入路，CT引导下多种技术提高深部小结节切除精准度，胸腔镜（VATS）与机器人辅助手术是主流微创入路。

还有非手术局部治疗探索。立体定向体部放疗（SBRT）适用于无法耐受手术的高危患者，对早期肺癌可获得良好局部控制率和生存率。介入消融技术适用于无法手术的小结节，多项研究报道其在治疗早期肺癌治疗中具有良好的安全性和有效性。

五、特殊考量与管理挑战

对于特殊人群的管理，如预期寿命长的年轻患者，即使是低危结节，更长的随访期意味着更高的进展累积风险，需更细致沟通、个体化决策。对于多发性GGN，区分多原发肺癌还是肺内转移，综合影像特征、生长速度差异、基因检测等判断，管理策略优先处理主病灶。

当前，多学科协作模式十分重要。结合胸外科、呼吸科、影像科及病理科专家意见，制定动态管理计划。多学科协作模式能够充分发挥各学科的优势，为患者提供更全面、精准的诊疗方案。在多学科协作过程中，各学科专家需密切配合，共同参与患者的诊断、风险评估和治疗方案的制定。通过定期的病例讨论和会诊，及时解决诊疗过程中出现的问题。通过具体的临床案例，展示多学科协作模式在GGN管理中的应用效果。分析多学科协作如何提高诊断准确性、优化治疗方案以及改善患者的预后。

六、未来方向

未来，多组学整合研究是个大方向。一，影像组学的应用。影像组学通过对大量影像学数据的分析和挖掘，能够提取出与GGN相关的特征信息，为GGN的诊断和风险评估提供新的视角；二，液体活检与分子分析。结合液体活检和分子分析，可进一步提高GGN的诊断准确性和风险分层能力。通过多组学信息的整合，能够更全面地了解GGN的生物学特征；三，多组学整合的挑战与前景。多组学整合面临着数据整合、分析方法等方面的挑战，但其在GGN管理中的应用前景广阔，有望为精准诊疗提供更有力的支持。

动态预测模型研究也是一个很好的研究方向。一、基于人工智能的预测模型。开发基于人工智能的个性化风险计算器，能够根据患者的具体情况，动态预测GGN的恶性风险和进展趋势；二、动态预测模型的应用价值。动态预测模型可为临床医生提供更精准的风险评估工具，帮助制定个体化的随访和治疗方案，提高GGN管理的科学性和有效性；三、动态预测模型的验证与优化。在开发动态预测模型后，需通过大量的临床数据进行验证和优化，以提高模型的准确性和可靠性。

长期随访数据研究方面，一是长期随访数据的应用。利用长期随访数据，可进一步优化GGN的管理阈值，提高随访间隔的科学性和合理性，减少不必要的医疗干预；二是大型GGN队列的建立。建立大型GGN队列，收集患者的详细临床资料和随访数据，为GGN的自然进程研究和管理策略优化提供数据支持；三是长期随访数据的共享与合作。加强不同医疗机构之间的数据共享与合作，能够扩大样本量，提高研究的统计效能，推动GGN管理领域的研究进展。

参考文献 

1.External validation ofradiomics-based predictive models in low dose CT screening for early lung cancer diagnosis.Med Phys.2020. 

2.A reviewin radiomics:Making personalized medicine a reality via routine imaging.Med Res Rev.2021 

3.Perinodular and intranodular radiomic features on lung CTimages distinguish adenocarcinomas from granulomas.Radiology.2019

4.An Effective Malignancy Prediction Model for Incidentally Detected Pulmonary Subsolid Nodules Based on Current and Prior CT Scans.[J].Clin Lung Cancer,2023,8

5.Eur Radiol Exp,2024,1:8.

6.European Journal of Radiology Open 13 (2024) 

7.Lung Cancer. 2024 Sep;195

8.Journal of the National Cancer Institute, 2023, Vol. 115, No. 9

PLoS One,2022,11:e0277431.

9. Multi-omics integrated circulating cell-free DNA genomic signatures enhanced the diagnostic performance of early-stage lung cancer and postoperative minimal residual disease.[J]. EBioMedicine,2023,:104553.

专家介绍

赵微

中国人民解放军总医院呼吸与危重症医学部 胸部肿瘤科主任，医学博士，副主任医师，副教授，硕士研究生导师。中华医学会肺癌学组委员，中国医师协会肺癌工作组委员，北京医学会肺癌学组委员，北京整合医学学会介入诊疗转化医学分会副主任委员，肺结节微创精准诊治专业委员会 副主任委员，全军呼吸内科专业委员会委员。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢赵微教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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