今天与大家分享的内容是关于多灶性肺结节与多原发肺癌，其相关研究不算特别多。首先我们先看看它的定义。肺结节定义为影像学表现为直径≤3cm的局灶性、类圆形密度增高的实性或亚实性肺部阴影；而多灶性肺结节也可被称为多发性肺结节，一般是指肺内同时存在2个及2个以上最大径≤30mm的结节病灶。

一、多灶性肺结节的流行病学

几个比较著名的来自全球的肺癌筛查研究，在上万人的队列里，得到了非钙化结节的占比，结果显示，多灶性肺结节占比为19.7%-57.5%。

我们必须重视多灶性肺结节，按影像分类，可分为多发实性、多发磨玻璃GGN，以及多发部分实性磨玻璃GNN。以下列举几个典型病例作为参考：

例1：多灶性的多发磨玻璃结节。从我们收集到的临床证据来看，该患者诊断为肺嗜酸性粒细胞增多，IgE增高，FeNo增高。治疗后复查显示结节消失。

例2：多灶性的实性结节。患者为34岁男性，有吸烟史，无肿瘤家族史。左图胸部CT显示，有双肺多发实性结节。右下图为戒烟后复查胸部CT，显示结节缩小。病理：CT引导下肺穿刺活检术后病理：圆细胞背景下可见炎细胞及嗜酸性细胞浸润，结合组织形态及免疫组化结果，符合朗格罕细胞组织细胞增生症，免疫组化：CD1a(+)，CD20(+), CD3（+），CD35（-），Desmin（-），Ki-67（约10%），LCA（淋巴细胞+），S-100（+），SMA（-），Langerin（+）。诊断为肺格朗汉斯细胞组织细胞增生症。

例3：多灶性的实性结节。患者为24岁男性，无食物、药物过敏史。诊断为肺结核。T-SPOT检查结果为阳性。病理诊断显示，特殊染色结果为抗酸(阳性)。分子病理结果为TB-DNA（阳性）（左固有上叶前段支气管病灶盲检）镜下见肉芽肿性炎，结合TB-DNA分子结果及抗酸染色，符结核菌感染性病变。抗结核治疗后复查显示结节缩小（见右下图）。

例4：多灶性的实性结节。患者被诊断为结节病。左右两张影像学分别为治疗前后的对比，给予甲泼尼龙治疗后复查，多发结节消失。

病理诊断：左肺下叶局部呈肉芽肿性炎伴少量坏死；抗酸染色（未查见阳性杆菌）；分子病理结果：TB-DNA阴性；纵膈淋巴结中见少量肉芽肿形成。

例5：多灶性的双肺多发磨玻璃结节，患者的磨玻璃结节在3年后发生机化性改变。追问病史发现，患者3年前曾患肺部感染，治疗后好转。

从治疗前后的影像学对比可以看到，经治疗的双肺多发磨玻璃结节均缩小，呈现为机化性改变。

例6：多灶实性结节。患者被诊断为多原发肺癌。PET-CT意见：双肺多发结节（左肺上叶尖后段、左肺门），双期扫描代谢均较前不同程度增高，考虑肺多发肿瘤性病变；建议分别活检。

这是病理诊断，显示左肺上叶符合肺腺癌。

左肺肺门病理显示浸润性腺癌，中分化，非黏液型。

例7：多灶实性结节。患者被诊断为肺癌多发转移。从影像学上可以看到双肺多发实性结节。

病理诊断：（胸水及涂片）镜检见间皮细胞，组织细胞，炎性细胞；另见核增大深染的非典型细胞，结合免疫细胞化学结果，符合肺腺癌。

对于多灶性肺结节的鉴别诊断，我们做了一张示意图，可参照该示意图进行鉴别。对于临床尚未定性的多灶性肺结节，需从病因层面鉴别良恶性。恶性病因多为原发性肺癌、肺转移瘤或类癌；良性病因则呈现多样性，包括良性肿瘤、感染性病因、血管性病因及其他类型病因，每类病因均包含多种具体疾病。因此，鉴别要点是：1、多灶性肺结节病因构成多样，需鉴别诊断；2、持续存在且稳定的多灶实性肺结节多为良性/机化性改变；3、持续存在的多灶磨玻璃结节有惰性生长的风险。

二、多原发性肺癌的诊断标准与鉴别

多原发肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）是指同一患者肺内不同部位同时或先后出现两个及以上原发病灶的肺癌。同时性MPLC（sMPLC）指同时出现多个原发恶性肿瘤，异时性MPLC（mMPLC）指间隔在6个月以上先后出现多个原发恶性肿瘤。

多原发肺癌的诊断标准，根据1975年的Martini-Melamed诊断多原发肺癌标准，同时性多原发肺癌诊断标准：（1）肿瘤相互独立且分离；（2）主要病理学类型：a.不同；b.相同但位于不同肺段和（或）肺叶，且满足：1、肿瘤起源于不同的原位癌；2、无共同淋巴引流区的转移；3、诊断时无肺外转移。异时性多原发肺癌诊断标准：（1）病理学类型不同；（2）病理学类型一致，且符合以下1条：a.两次肿瘤发现间隔时间＞2年；b.肿瘤起源于不同的原位癌；c.两次肿瘤位于不同肺叶，且：1、无共同淋巴引流区的转移；2、无肺外转移。该诊断标准主要缺点是：忽略了基因层面信息；在两处病灶组织学相同时，较难区分多原发和肺内转移。[6]

Antakli改良版标准（1995年）：1、组织学不同；2、组织学相同，且符合以下2条或2条以上标准：（1）解剖独立（不同肺叶）；（2）相关性癌前病变；（3）没有全身转移；（4）没有纵隔内扩散；（5）不同的DNA倍体数。

该标准较为简化，但是要求DNA倍体数检测限制了其在临床的应用。

再看ACCP标准（2003年，2007年，2013年）：1、组织学相同且解剖独立，位于不同肺叶且没有N2、N3淋巴结转移、没有全身转移；2、组织学相同且诊断时间分离，而且诊断时间间隔≥4年、没有全身转移；3、组织学不同，包括以下3个方面：（1）不同组织学类型；（2）不同的分子遗传学特征；（3）都起源于原位癌。

该标准将分子遗传特征纳入MPLC的诊断标准，延长mMPLC的无瘤间隔时间至4年。

再看IASLC标准（2016年）：

临床标准：

1.不同的组织学类型

2.如果通过比较基因组杂交确定相同的匹配断点，则肿瘤可能被认为单一肿瘤来源

3.支持独立的原发肿瘤的相关论据

（1）不同的影像学表现或代谢吸收

（2）不同的生物标志物模式

（3）不同的增长率

（4）无淋巴结或全身转移

4.支持转移肿瘤的相关论据

（1）相同的影像学表现

（2）相似的生长模式

（3）有意义的淋巴转移或全身转移

（4）相同的生物标志物模式（和相同的组织类型）

病理标准：

1.独立原发肿瘤的相关证据

（1）不同的组织学类型

（2）通过综合组织学评估，存在显著不同

（3）原位鳞癌

2.如果通过比较基因组杂交确定相同的匹配位点，则肿瘤可能被认为单一肿瘤来源

3.支持独立的原发肿瘤的相关论据（结合临床因素）

（1）不同的生物标志物模式

（2）无淋巴结或全身转移

4.支持转移肿瘤的相关论据（结合临床因素）

（1）在综合组织学评估中相似的表现

（2）相同的生物标志物模式

（3）有意义的淋巴转移或全身转移

2016年的IASLC标准更全面地考虑了患者动态的影像学变化及全面的组织学情况。

再看WHO 2021年多原发肺癌分类建议，该建议不再设定僵化的诊断“金标准”，而是基于综合因素进行判断。

国际肺癌病理学研究协会建议是四步诊断法。IASLC提出了一个结合组织学和分子特征的四步诊断流程——初步组织学评估：分析病灶的组织学特征，判断是否存在显著差异；分子特征分析：进行NGS检测，比较其基因突变谱；多学科讨论：结合临床、影像、病理和分子特征，开展MDT评估；最终诊断：根据上述评估结果，确定病灶为MPLC或IPM。

这篇全面地综述了同时性多原发肺癌的临床与分子特征，强调了个性化精准治疗方案的重要性。sMPLC通常表现为纯磨玻璃结节或部分实性结节，女性患者多于男性患者，大多数为非吸烟者，腺癌占主导地位。同时性多原发肺癌EGFR基因突变率可达60%，同一患者可能存在多个EGFR突变癌性病变和多个EGFR突变阴性病变。

这项荟萃分析了26项研究，共计1788名患者，评估多原发肺癌患者的预后。18项研究（共1191例）为实性结节患者，4项研究（共131例）为磨玻璃结节患者，另有5项研究（共466例）同时纳入实性结节与磨玻璃结节患者。实性SMPLC患者总体5年生存率为45%，病理I期患者5年生存率为62%；磨玻璃结节SMPLC患者5年生存率为93%。因此，对于多原发肺癌应优先考虑早期诊断和优化治疗方式，同时也强调个体化治疗策略的重要性。

这是美国国家癌症研究所发起的前瞻性研究，共纳入了697名Ⅰ期肺癌术后患者，中位随访时间7年。所有患者均为部分实性磨玻璃结节或实性结节患者，肿瘤直径≤2cm，且无淋巴结转移。结果显示异时性多原发肺癌并不罕见，患者在完成初次手术后，平均约25.4个月被发现出现新的异时性多原发肺癌。结论就是建立长期、个体化的随访和管理策略，以早期识别和有效干预多原发肺癌的发生。

三、管理与治疗策略

对于多原发性肺癌的管理与治疗策略，举两个病例。第一例是我治疗过的一位患者，以多发磨玻璃结节为表现的多原发肺癌。这是2017年6月12日患者的影像学资料。女性，76岁，2017年发现双肺多发结节，2020年行左肺上叶结节肺楔形切除术，术后病理诊断：左肺上叶舌段：浸润性腺癌；EGFR+19DEL，术后服用“吉非替尼”。

这三组分别是2020年9月3日、2021年9月9日，2023年2月14日的放大后的影像学对比，可以看到，右肺上叶，右肺中叶三个磨玻璃结节均明显缩小或消失。因此，这位患者可以说是很幸运的。

但这一例患者就不那么幸运了。同样是以多发实性结节为表现的多原发肺癌，男性，79岁，确诊肺浸润性腺癌3年9月余，发现新发肺结节3月余。这是2023年5月9日至2023年6月26日的影像学资料放大后的对比。VDT：223天+16%。

这是2019年11月18日的影像学。病理诊断：【右肺中叶】浸润性腺癌；ALK+；术后“克唑替尼”维持治疗。这再次提醒了我们对于多原发性肺癌一定要规范动态地随访。

这是2023年5月9日的影像学。病理诊断：【左肺上叶】浸润性腺癌；EGFR+21L858R。

这类病例告诉我们，多原发性肺癌是存在的，对于其是否为转移或复发需要重新考量。事实上现在的多原发性肺癌，治疗方式仍然是以手术切除主病灶为主，辅以局部治疗手段，如介入消融等，以及系统性的药物治疗。因此，手术、介入、药物将成为多原发性肺癌的三大主要治疗方式。

射频/微波/冷冻消融治疗多发GGN效果如何呢？这项研究能告诉我们，对于多发GGN为表现的多原发肺癌，能最大程度保留肺功能，可重复性，再次消融仍能获益。因此，适应症一定要把握清楚。

目前针对多原发肺癌的临床试验均为干预性和观察性研究，涵盖介入治疗、放疗、免疫治疗及靶向治疗等领域。相关试验仍在进行中，未来将有一批数据助力我们更深入地认识这类多原发性肺癌，从而找到最优治疗方案。

以一个病例作为结尾：这是我们回顾性诊断的一例多原发性肺癌病例。患者为中年女性，体检发现双肺多发磨玻璃结节，随访观察后结节持续存在，遂行经支气管镜射频消融治疗。在LungPro导航引导下完成肺部肿瘤消融术四年后，该患者实属幸运，她及时就诊于呼吸与危重症医学科，我们采用原位消融技术成功处理了病灶。因此必须再次强调，对于此类具有多原发磨玻璃结节特征的患者，我们更建议采取局部介入消融治疗，这将为患者带来更大的获益。

最后做一次小结：1、肺癌筛查推广，多灶性肺结节检出率明显增加，鉴别诊断至关重要；2、多灶性肺结节需要动态标准化管理，更有利于早期识别多原发肺癌；3、深入认识多原发肺癌形成机制，发展诊治新技术；4、局部消融治疗可作为治疗磨玻璃为特征的多原发肺癌的选择。

参考文献

1.Front Oncol. 2023 Jan 4:12:1061242. 

2.Acad Radiol. 2019 Oct;26(10):1283-1291

3.Lancet. 1999 Jul 10;354(9173):99-105

4.Lung Cancer. 2017 Nov;113:45-50

5.J Thorac Oncol. 2009 May;4(5):608-14

6.Martini N, Melamed MR.. J Thorac Cardiovasc Surg, 1975, 70(4): 606-612.

7.J Thorac Oncol. 2025 Mar

8.Lung Cancer. 2024 Nov

9.Clin Lung Cancer. 2021 Jul

10.J Clin Oncol. 2024 Apr

11.Int J Hyperthermia 2019.

专家介绍

张晓菊

河南省人民医院呼吸与危重症医学科主任，教授，博士生导师；国务院政府津贴专家，国家百千万人才工程入选者-有突出贡献中青年专家，河南省第十一批优秀专家；中国医师协会呼吸医师分会常务委员，PCCM肺癌与肺结节能力提升项目副组长，中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员，中华预防医学会呼吸专委会委员；河南省医学会呼吸病分会主任委员，河南省健康管理学会呼吸病专科分会主任委员；担任第九届《中华结核和呼吸杂志》编委，承担国家自然科学基金面上及重点项目共5项、省部级科研项目17项，发表SCI等文章100余篇，获河南省科技进步奖及新技术引进奖等共5项。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢张晓菊教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry