我与大家进行5个方面的交流和分享。

一、前沿抗感染药物与疫苗研发进展

针对感染性疾病，一种措施是针对病原体开发抗感染药，另一种是研发疫苗，但受限各种因素，许多感染性疾病目前没有非常有效的疫苗，因此创新药物在呼吸道感染疾病中是非常重要的领域。

1、抗鲍曼不动杆菌创新型药物——Zosurabalpin

2024年，《Nature》等发表临床前研究，提示Zosurabalpin通过靶向鲍曼不动杆菌LptB2FGC复合物，抑制LPS转运过程，破坏细菌外膜结构并不断累积胞内LPS，最终使细菌“自我杀伤”，体外数据显示，zosurabalpin对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）有极强的抑菌活性，在动物实验方面，在小鼠体内，zosurabalpin仍有强大的抑菌活性，而且细菌的负担呈剂量依赖性下降。

2、多重耐药菌新治疗手段——亚胺培南/西司他汀/雷利巴坦（IMI/REL）

如何克服耐药，尤其是对碳青霉烯类的耐药？我们共同完成了一项3期、随机对照研究，该研究共入组270例医院获得性细菌性肺炎/呼吸机相关细菌性肺炎（HABP/VABP）患者，入组后随机接受静脉注射 IMI/REL （500 mg/250 mg）或哌拉西林/他唑巴坦（4000 mg/500 mg）q6h治疗。分别有71.6%和77.4%的IMI/REL组患者达到了有效的临床反应和微生物清除。

3、新型抗流感药物——ADC189

小分子PA抑制剂是近几年研发的重点，ADC189是一种新型小分子PA抑制剂，对多种甲型流感病毒株表现出高效力。I期临床试验显示良好安全性和药代动力学特征，我们的研究进一步评估其在II-III期试验中的疗效和安全性, 共入组来自全国59家中心的749例流感患者。

结果发现，单次服用ADC189将流感症状缓解 时间 较安慰剂组 缩短约19小时。用药后第1天，ADC189组的病毒载量及RNA下降速度更快，治疗相关耐药突变发生率约4.1%。

4、ALCAM——人B组腺病毒新型抗病毒药物靶点

在感染性疾病中，如何寻找更有效的抗感染药物？筛选新型抗病毒药物的靶点非常重要。近几年我们针对腺病毒开展了一系列研究，通过系统CRISPR/sgRNA功能基因组筛选结合重症社区获得性肺炎（SCAP）患者转录组学数据，首次发现并鉴定了SCAP相关人B组腺病毒新型侵入相关宿主因子ALCAM，为后续抗感染药物研发奠定了重要理论基础。

图：（从左至右）CRISPR/sgRNA功能基因组筛选、ALCAM在SCAP患者早期血样中高表达、ALCAM促进病毒内吞

5、抗耐药结核新药——Ganfeborole

目前关于结核病的治疗仍是挑战，一项2a期随机对照研究结果显示，30mg Ganfeborole（亮氨酰-tRNA 合成酶抑制剂）与标准结核治疗方案治疗效果相近，研究期间研究期间未报告不良反应与安全事件，是一种有潜力的新型结核治疗候选药物。这将成为新型抗结核的候选药物，因为单一药物可能与联合药物方案取得相近的临床疗效。

6、首款呼吸道合胞病毒（RSV）mRNA疫苗

莫德纳全球首款呼吸道合胞病毒（RSV）mRNA疫苗mRESVIA在欧美上市，随着mRNA技术应用到疫苗中，近几年针对病毒的疫苗研发进入快车道，在疗效方面，至少有两种体征或症状的RSV相关下呼吸道疾病的疫苗有效性为83.7%（95.88%CI，66.0-92.2），在安全性方面，大多数反应的严重程度为轻度至中度，且为一过性。每个试验组中有2.8%的参与者发生SAE。

二、基因编辑与纳米技术的新应用

1、CALIBURN-v2——医疗物联网赋能 CRISPR 快速、安全检测呼吸道病毒及其变异株

该研究提出了一种封闭盖、流程简化的 RT-RPA 与 Cas12a 反应系统。该方法是在我们先前报道的Cas12a 的呼吸道病原体诊断平台——CALIBURN（Cas12a-Linked Beam Unlocking Reaction）基础上进行优化的，旨在避免Cas12a 试剂可能在中间混匀步骤时被提前引入 RT-RPA 反应体系。该流程无需开盖，操作者使用预装有 Cas12a 主反应体系的注射器，将其加载到 RT-RPA 反应管中。它在保持高效检测性能的同时，消除气溶胶污染的风险，整体检测时间小于25分钟。

CALIBURN-v2 结合了便携式设备和智能手机用户界面，实现基于云服务器的数据收集与管理，使该现场快速检测（POCT）平台升级为医疗物联网（IoMT） 应用，检测数据显示，该平台对 SARS-CoV-2 野生型的灵敏度为 95.56%，对包括Delta和Omicron在内的变异株总体灵敏度为 94.38%。 对甲流和乙流的检测灵敏度分别为 94.00% 和 91.00%，特异性 均 接近 100%。

2、CRISPR/Cas12a增强型DNA纳米机器用于多种呼吸道病原体检测

该策略结合了金属稳定同位素标记和ICP-MS的多重检测能力以及CRISPR/Cas12a系统和DNA纳米机器的高灵敏度，实现了对SARS-CoV-2、H1N1和肺炎支原体等多种呼吸道病原体相关DNA的灵敏分析。

作者采用人血清样本和咽拭子样本进行加标回收分析，结果显示，所有实际样品的加标回收率为95%~101%，相对标准偏差在0.80%～9.7%之间，展示了多组分DNA分析策略在实际样品中准确分析的潜力。

3、一步法多平台串联——呼吸道病毒快速POCT发展新方向

研究开发了嵌套LAMP和CRISPR/Cas12a酶报告系统的微流控盘式呼吸道病原体检测，通过离心方法实现微流控盘式芯片内的扩增-检测过程，临床样本验证准确 性 在样本中为100% 。这种快速POCT有望成为临床快速诊断的重要方法。

4、藻类-纳米机器人治疗细菌性肺炎

以往，机器人主要用于外科治疗上，现在国际上也有了最新报道，研究将载有抗生素的嗜中性粒细胞膜包被的聚合物纳米粒子附着到天然微藻上，从而创造出用于在体内肺部主动输送抗生素的混合微型机器人，微型机器人在模拟肺液中表现出快速 (>110 µm/s) 并均匀分布到深部肺组织中，在给药后肺组织保留时间极佳 (>2 天) ，在急性铜绿假单胞菌肺炎小鼠模型中，微型机器人有效地减少细菌负担并大大降低动物死亡率。

三、“宏观”环境干预与“微观”生态调控

1、BE-China：我国不同收入水平地区支扩患者基线特征差异

在下呼吸道感染和其他呼吸系统疾病也有诸多研究，支气管扩张症在感染中占据主导地位，我与徐金富教授共同完成了BE-China（中国支扩联盟）关于我国不同收入水平地区支扩患者基线特征的调查。

我们发现微生物学特征（下图左）方面，中低收入地区肠杆菌科细菌感染更为常见，而中高收入地区非结核分枝杆菌感染更为普遍。治疗特征（下图右）方面，中低收入地区在长效β受体激动剂、长效毒蕈碱拮抗剂、吸入性糖皮质激素的使用上比中高收入地区更频繁。中低收入地区可能面临更多不良环境暴露，如生物质燃料使用、空气污染等，且医疗资源相对有限，影响患者的治疗和康复。这些成果发表在《柳叶刀·呼吸医学》杂志。

2、空气污染物及环境温度与支气管扩张症患者死亡的相关性

国内有相关研究纳入我国大陆地区2013-2019年19,320例以支扩为根本死因的病例，研究结果显示，短暂暴露于PM2.5、PM2.5-10和O3与较高的支扩死亡率相关, O3与支气管扩张死亡率的关联最强，其次是PM2.5-10和PM2.5；短暂暴露于非适宜环境温度与支扩的死亡率增加相关。

3、痰液微生物组的动态变化与肺炎严重程度关联

还有研究探究了非重症和重症病例中痰液微生物组在住院期间变化的差异，发现重症病例的痰液微生物组成在不同时间点变化较大，与初始状态差异更明显；重症病例中菌群状态转换更频繁，特别是在第1天至第5天期间；重症患者的痰液中细菌相互作用网络更稀疏，并在住院期间进一步稀疏化。

四、AI赋能病原检测与分子诊断

1、GenseqAMR——基于机器学习的快速预测肺炎克雷伯菌耐药性软件

在下呼吸道感染中，我们常考虑如何更好地从临床标本，例如痰液、血液、尿液和胸腔积液中直接检测、预测某些细菌的耐药情况、发现耐药基因的存在，从而推断最低抑菌浓度，判断患者感染的细菌对某些抗菌药物耐药。因此我们的一项研究利用瑞金医院及公共数据库大量的mNGS数据与耐药信息，基于机器学习方法，设计了GenseqAMR软件，用于快速预测肺炎克雷伯菌耐药性，以期指导临床治疗。

机器学习模型基于3928株肺炎克雷伯菌临床数据建立，对多种抗生素耐药性预测AUC>0.9；GenseqAMR平均预测时间18.34 ± 0.87 小时，远快于传统培养方法60.15 ± 21.58小时。

2、肺部感染精准诊断的多模态集成流程

这是一项纳入24107例住院患者的研究，收集其临床症状、诊疗记录、实验室检查和胸部CT图像，采用注意力Attention架构，将模型从临床、影像、检验数据中提取的单模态特征合并为多模态特征，相对于仅使用临床特征或影像图像的单一模态模型，多模态模型在识别肺部感染性疾病患者的准确性更高，达到AUC 0.935，并能够区分单一感染和混合感染的患者。

3、AI模型预测呼吸道病毒传播风险

近几年由于COVID-19出现，大家对预测呼吸道病毒传播风险比较感兴趣、进行了探索，一项研究筛选出检测结果呈阳性的目标病原体后，整合19,161 条病原体检测、空气质量和气象数据记录，用于模型训练和测试。采用CRFC算法，一种基于随机森林的多标签分类方法，预测呼吸道病毒传播风险。

图：红色色块代表感染风险增加，蓝色代表感染风险降低

结果显示，当综合考虑所有病原体类型时，年龄、气温NO2和SO2总体上是区分呼吸道病毒分类的特别关键的变量。该模型还可根据需要对特定人群进行预测。输入人群的性别、年龄和省份等信息后，可以SHAP力场图。

五、智能设备与数字健康

1、一种用于呼出气体冷凝物收集与分析的智能口罩

该智能口罩设计用于持续冷凝呼出的湿气、自动捕捉和刷新呼气冷凝液（EBC）以及实时、原位多重分析生物标记物，可专门监测了患者呼吸中的亚硝酸盐，EBC中的亚硝酸盐浓度与呼出一氧化氮分数（FeNO）呈显著相关性，指示患者气道的炎症。这些研究给我们很好的启发，探讨如何应用智能手段更好地用于疾病的精准诊断和分析。

2、呼吸大模型HeAR——一声咳嗽，即可检测疾病？

谷歌推出了生物声学基础模型 HeAR（Health Acoustic Representations），采用多标签分类卷积神经网络，可识别 2 秒音频片段中的 6 种健康相关声音：咳嗽、婴儿咳嗽、呼吸、清嗓子、笑声和说话。该模型在3.13 亿个两秒音频片段的大型数据集上训练而成。

如下图所示，HeAR 在 33 项任务中表现出色，其中 17 项排名第一，涵盖健康声学检测、咳嗽推理和肺功能测试等。

也就是说，该研究聚焦声音数据驱动的诊断高精度声音分析，HeAR 模型利用深度学习分析咳嗽声的频谱和时域特征，识别与呼吸道疾病相关的声音模式。用户咳嗽一声，设备即可快速检测并预警。这篇文章的预印版在2024年发表。

3、咳嗽音检测大模型——慢阻肺病可可管家

我们与周敏教授以及科创企业共同研发了一个关于咳嗽音检测的大模型，即慢阻肺病可可管家。研究基于5789名（慢阻肺病807例，非慢阻肺病4599例）受试者的呼吸音频数据，使用Luca内置质控算法，以及深度学习方法，构建慢阻肺病自动识别模型的全过程，包括数据采集、特征提取、模型架构及性能评估。

发现该模型在外部验证集上取得94%的特异度，不同GOLD分级下灵敏度逐级升高，显示出良好的疾病分级识别能力和稳定性，具备潜力用于慢阻肺病的辅助筛查和诊断。这也给我们带来信心，慢阻肺病纳入公共卫生服务项目，如果对着手机轻轻咳嗽两声，便采集到声音进行分析，这样的大模型如果用于早期筛查，将具有很好的发展前景。

参考文献

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专家介绍

瞿介明

上海交通⼤学医学院附属瑞⾦医院呼吸内科主任医师，⼆级教授，博⼠研究⽣导师和博⼠后合作导师，瑞⾦医院学术委员会主任；学术任职：中华医学会呼吸病学分会 主任委员；中国医师协会呼吸医师分会 候任会⻓；第⼆届中国临床实践指南联盟（GUIDANCE）主席；全国麻醉和呼吸设备标准化技术委员会 主任委员；上海市医师协会呼吸内科医师分会 会⻓；上海市医学会呼吸病学专科分会 第⼗届主任委员；上海市呼吸感染性疾病应急防控与诊治重点实验室 主任；上海交通⼤学医学院呼吸病研究所 所⻓；中华结核与呼吸杂志 总编、中华内科学杂志 副总编、中国医学⼈⽂杂志 副总编、Science Bulletin 副主编。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理，感谢瞿介明教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry