一、病情介绍

1. 基本情况

患者男性，62岁，木工，既往体健，有烟酒嗜好，否认其他病史。发热咯血1天，呼吸困难半天。体温39.5℃，咳嗽咳痰，痰中带血。

2. 入院查体

体温39.2℃，脉搏133次/min，呼吸38次/min，血压72/37 mmHg（升压药维持）。听诊左肺湿啰音。

3. 辅助检查

血常规：WBC 4.4×10^9/L，NEU% 89%，LYM 0.4×10^9/L，Hb 151 g/L，PLT 170×10^9，乳酸4.5 mmol/L。

CRP 121 mg/L（↑），PCT 23 ng/ml（↑），BNP 3764 ng/L，尿素氮6.8 mmol/L，肌酐74 μmol/L。

血气分析：pH 7.459，PaO2 45 mmHg（FiO2 0.21），PaCO2 26.6 mmHg（↓）。

急诊胸部CT：右肺上叶实变、磨玻璃影，左上肺实变为主，纵隔窗未见明显淋巴结肿大，未见胸腔积液（图1）。

图1 患者入院后胸部CT（急诊，8月12日）

4. 转入RICU后完善检查

血常规：WBC 1.53×10^9/L（↓），NEU% 79%（↑），Hb 131 g/L，PLT 141×10^9/L。

生化：总胆红素29 μmol/L，直接胆红素14 μmol/L，白蛋白27.9 g/L（↓），天冬氨酸氨基转移酶310 U/L（↑），丙氨酸氨基转移酶166 U/L（↑），尿素氮8.1 mmol/L（↑），肌酐125 μmol/L（↑），乳酸脱氢酶592 U/L（↑）。

血气分析：pH 7.224（↓），PaO2 74 mmHg（↓），PaCO2 32.5 mmHg，剩余碱13.4 mmol/L，FiO2 0.65，乳酸4.6 mmol/L。

PCT 33 ng/ml（↑），C-反应蛋白328mg/L（↑），BNP 5538 ng/ml。

凝血功能：PT 14.4 s，APTT 26.1s，D-二聚体9.25 mg/L（↑）。

血G试验/GM试验均阴性；隐球菌荚膜抗原阴性；T-SPOT阴性。

炎症因子：IL-2 0.7 pg/ml，IL-4 0.58 pg/ml，IL-6 6471 pg/ml（↑），IL-10 790 pg/ml（↑），TNF-α 3.86 pg/ml，IFN-γ 3.26 pg/ml（↑）。

心脏超声：左室收缩活动弥漫性减弱，射血分数45%。

5. 病原学

气管镜检查：左上叶可见明显的活动性出血，肺泡灌洗液送化验室进行革兰氏染色(图2)。化验室初步判断为非发酵菌。

图2 患者气管镜下所见及灌洗液革兰氏染色

急诊当天血培养结果回报：铜绿假单胞菌，报阳时长16.5 h。药敏结果提示除了对亚胺培南中介，其他常用抗生素均敏感。

后续BALF培养结果回报：铜绿假单胞菌。药敏结果提示，除了对亚胺培南中介，其他常用抗生素均敏感。

BALF mNGS回报：铜绿假单胞菌（序列数552689，相对丰度98.87%）。

血mNGS回报：铜绿假单胞菌（序列数695，相对丰度70.76%）。

6. 初步诊断

重症社区获得性肺炎（铜绿假单胞菌），脓毒性休克，多器官功能衰竭，呼吸衰竭，心力衰竭，脓毒性心肌病，急性肾衰竭，肝功能不全，急性甲型肝炎。

铜绿假单胞菌所致社区获得性肺炎（PA-CAP）

铜绿假单胞菌引起的社区获得性肺炎（CAP）比较少见。文献报道，PA-CAP的发病率，美国是0.9%～1.9%，我国是1%。PA所致重症社区获得性肺炎（SCAP）的发病率略高，为1.8%～8.3%，且病死率非常高，可以达到50%～100%。

PA感染的危险因素包括：①既往有下呼吸道PA分离史；②结构性肺病，例如支气管扩张、囊性纤维化、弥漫性泛细支气管炎、慢阻肺，尤其FEV1<30%预计值）；③基础疾病或免疫缺陷，如恶性肿瘤、营养不良、外周血中性粒细胞<1.0×109/L、应用糖皮质激素（泼尼松>10 mg/d）或其他免疫抑制药物超过1周；④90天内全身抗菌药物使用史；⑤接受有创检查、治疗或手术；⑥在PA流行区获得的感染、接触被PA污染的气溶胶或水。

PA-CAP的危险因素有：①既往有PA感染或定植；②气管切开；③支气管扩张；④严重的慢阻肺；⑤入院24 h需要有创呼吸支持或升压药维持血压；⑥接触被PA污染的气溶胶或水（无基础疾病宿主）。

PA-CAP的临床表现：发热，咯血，胸痛，气促；低血压，休克；爆发性(24 h内死亡）；快速进展；年龄不限，中年-老年人较多。

二、诊疗经过

1. 患者影像学进展

患者入院当天插管后的胸片可见左上肺和左下肺病灶较发病前增多，5天后复查可见左上肺实变中出现空洞样表现（图3）。复查胸部CT：（8月22日）左上肺明显出现空洞样改变，右侧病灶逐渐增多；（9月5日）左上肺病灶逐渐出现坏死性表现，结构发生改变，右侧病灶较前明显增多（图4）。

图3 患者胸片变化情况

图4 患者胸部CT变化情况

PA-CAP影像学表现

①结节；②实变，大叶性肺炎样改变；③坏死；④空洞（48 h至2周）；⑤胸腔积液，甚至血胸；⑥右上肺较多见（占报道的2/3）。

文献报道一例因进行性气促5天就诊的PA-CAP患者，入院后迅速出现休克，入院15 h死亡。该患者的影像学表现与本文报道病例相似（图5）。

图5 文献报道PA-CAP患者的影像学

注：A：入院前3个月胸片未见明显异常；B：入院时左上叶出现空洞样改变。胸部CT可见左上叶有明显空洞。

图源：Respir Investig, 2018, 56(2):189-194.

另外一篇日本的文献报道了一例50岁健康女性，因右侧胸痛数天、咯血1天入院，入院后迅速出现休克，后出现咯血增多，入院17 h咯血2000 ml，行数字减影血管造影栓塞时死亡。患者胸片和胸部CT可见右上肺实变(图6)。

图6 文献报道PA-CAP患者的影像学

图源：Pathol Int, 2014, 64(5):224-230.

此外，国内也有PA-CAP的报道。患者25岁，胸闷2天，呼吸困难6 h入院，入院后迅速进展为多器官功能障碍综合征(MODS)，血和肺泡灌洗液培养发现PA。胸部CT可见大片破坏性空洞表现(图7)。

图7 我国报道的PA-CAP患者的影像学表现

图源：BMC Infect Dis, 2019, 19(1):130. 

PA-CAP病理表现

①细菌被巨噬细胞吞噬（免疫抑制宿主较少见）；②肺泡炎症细胞浸润，充血，水肿；③肺泡间隔充血，水肿，破坏，间隔缺失；④空洞，脓肿形成；⑤细菌侵犯血管壁，出血。

图8-图10所示为文献报道的PA-CAP患者的病理表现。

图8 PA-CAP的显微镜下表现

注：充血，出血，肺泡内巨噬细胞、中性粒细胞聚集。

图源：Pathol Int, 2014, 64(5):224-230.

图9 PA-CAP的病理表现

注：细菌侵犯血管壁，在血管周围聚集。

图源：Pathol Int, 2014, 64(5):224-230.

图10 PA-CAP患者左肺的病理大体发现

注：左肺肺组织明显充血，多发小坏死性空洞，形成大空洞。

图源：Respir Investig, 2018, 56(2):189-194.

2. 入院后治疗

根据药敏结果和患者病情，初始治疗药物选择哌拉西林他唑巴坦+环丙沙星联合治疗。6天后药敏试验结果提示环丙沙星耐药，哌拉西林他唑巴坦中介，对头孢吡肟、美罗培南、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素敏感。患者入院后经过气管插管机械通气、CRRT等一系列治疗，病情一度好转，并成功脱机拔管。抗感染方案调整为美罗培南1.0 g q6h ivvp (3h)+阿奇霉素针0.5 g qd。然而，用药6天后药敏结果提示美罗培南耐药，哌拉西林他唑巴坦中介，吸引物标本培养出PA，且发现有黄曲霉生长。

3. 病情进展

患者病情恶化，重新气管插管。予哌拉西林他唑巴坦4.5 g q6h+黏菌素75万单位q12h(静脉)+25万单位q12h(雾化)+伏立康唑片。但患者仍然出现了代谢性酸中毒、嗜酸粒细胞升高及皮疹，尿渗透压下降，尿比重下降，考虑是由哌拉西林他唑巴坦引起的急性过敏性间质性肾炎。

停用哌拉西林他唑巴坦，改为头孢哌酮舒巴坦2 g q8h，并加用糖皮质激素。

监测黏菌素血药浓度，峰浓度1.62，谷浓度0.85。药敏试验结果显示黏菌素MIC为2 μg/ml。提示黏菌素可能难以达到清除细菌的目的。根据药敏结果调整为：头孢他啶阿维巴坦2.5 g q8h+阿米卡星针0.6 g+阿米卡星0.4 g气管镜下腔内注入。

用药一段时间后，培养发现两种不同菌株的PA，一种是对头孢他啶阿维巴坦敏感的菌株（＞1万CFU/ml），另外一种是对头孢他啶阿维巴坦耐药的菌株（＞1万CFU/ml）。检测头孢他啶阿维巴坦血药浓度达标。因此考虑可能出现异质性耐药（图11）。异质性耐药指细菌耐药性在群体内的变化，同一分离株的不同亚群对特定抗菌药物表现出不同的敏感性，有一小部分亚群可逃逸抗菌药物的“杀伤”继续生长繁殖，即为异质性耐药菌。若异质性耐药株在抗菌药物压力下持续被选择，就可出现耐药基因突变，成为耐药菌。

图11 同一培养皿中出现不同的PA菌株

患者治疗1个半月后，于9月26日复查胸部CT：左上肺明显坏死空洞，右侧病灶仍然较多，并且出现气胸（图12）。

图12 复查胸部CT

后续药敏结果提示：头孢他啶阿维巴坦、哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南、美罗培南、环丙沙星均耐药。纸片协同试验提示头孢他啶与磷霉素有协同作用。

4. 临床结局

患者先后使用了头孢他啶阿维巴坦、黏菌素、磷霉素、西他沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、阿米卡星、美罗培南、头孢哌酮舒巴坦、阿奇霉素等联合治疗，细菌仍难以清除，反复发热，炎症指标高, 肝肾功能不全, 哌拉西林他唑巴坦过敏, 并发气胸、纵隔气肿、皮下气肿等。经过呼吸支持、营养支持、静脉丙种球蛋白等一系列治疗, 患者肺部结构仍然损坏明显，呼吸衰竭，脱机困难，建议肺移植，最终家属放弃治疗。

三、思考

从这一病例我们也在思考：①重症社区获得性铜绿假单胞菌感染，敏感抗生素联用后不断出现各种耐药，可能的耐药机制是什么？②从敏感菌到多重耐药菌，是否有更好的药物选择来减少耐药菌的产生？

参考文献 

[1] Fine MJ, Smith MA, Carson CA, et al. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. A meta-analysis[J]. JAMA, 1996, 275(2):134-141.

[2] Cillóniz C, Gabarrús A, Ferrer M, et al. Community-Acquired Pneumonia Due to Multidrug- and Non-Multidrug-Resistant Pseudomonas aeruginosa[J]. Chest, 2016, 150(2):415-425. 

[3] Restrepo MI, Babu BL, Reyes LF, et al. Burden and risk factors for Pseudomonas aeruginosa community-acquired pneumonia: a multinational point prevalence study of hospitalised patients[J]. Eur Respir J, 2018, 52(2):1701190. 

[4] Takajo D, Iwaya K, Katsurada Y, et al. Community-acquired lobar pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa infection in Japan: a case report with histological and immunohistochemical examination[J]. Pathol Int, 2014, 64(5):224-230.

[5] Sakamoto N, Tsuchiya K, Hikone M. Community-acquired necrotizing pneumonia with bacteremia caused by Pseudomonas aeruginosa in a patient with emphysema: An autopsy case report[J]. Respir Investig, 2018, 56(2):189-194.

[6] Wang T, Hou Y, Wang R. A case report of community-acquired Pseudomonas aeruginosa pneumonia complicated with MODS in a previously healthy patient and related literature review[J]. BMC Infect Dis, 2019, 19(1):130. 

[7] Rahdar HA, Kazemian H, Bimanand L, et al. Community Acquired Pseudomonas Aeruginosa Pneumonia in a Young Athlete Man: A Case Report and Literature Review[J]. Infect Disord Drug Targets, 2018, 18(3):249-254. 

作者介绍

周颖

温州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，副主任医师，浙江省医师协会呼吸医师分会呼吸危重症学组委员、间质性肺疾病学组委员。温州结核病专业委员会委员，美国俄亥俄州立大学医学中心访问学者，温州科技局评审专家库成员，作为核心骨干参与多项国自然和科技部课题。

本文转载自订阅号「重症肺言」（ID：RCCRC_0067）

原链接戳：一例艰难的铜绿假单胞菌感染救治

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry