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按蚊伊丽莎白金菌（Elizabethkingia anophelis），最早于2011年分离自非洲地区按蚊的中肠，并首次报道命名，该菌在环境中有快速形成生物被膜和广谱耐药性的特点，已经成为重要的院内感染病原菌和新生儿脑膜炎重要的致病菌。可引起早产儿及新生儿的脑脊髓膜炎、免疫力低下患者的呼吸道感染、血流感染、皮肤和软组织感染、尿路感染、心内膜炎等。
近年来，随着高效、广谱抗菌药物的广泛应用，该菌引发的医院感染逐渐增多，也越来越被关注，在美国、中非共和国、新加坡、韩国以及中国香港、台湾等地有临床病例及相关传播情况的报道。
2013年报道，按蚊伊丽莎白金菌引起首例脑膜炎病例，2015年报道，按蚊伊丽莎白金菌感染了一位33岁女性并通过母婴途径传感染了婴儿，引发了典型的细菌性脑膜炎症状。同年，有文献报道，按蚊伊丽莎白金菌引起爆发，其中，最严重的一次集中爆发，发生在2015-2016年美国的威斯康辛州，导致63名患者感染，19例死亡。
Lau[1]等对中国香港地区伊丽莎白金菌流行病学调查发现，在21例感染伊丽莎白金菌的临床病例中，其中17例是由按蚊伊丽莎白金菌感染引起，表现出比较典型的肺炎伴随菌血症并呈现高并发症、高死亡率的特征。Janda和Lopez得出结论，按蚊伊丽莎白金菌已成为成人和儿童脓毒症及新生儿脑膜炎病例的重要新兴病原体，但是该菌鉴定困难，其流行病学、传播途径、致病因素也是知之甚少，其感染主要以院内感染引发（80%-87.5%），多数表现出较高的致死率（24%-60%）[2]，且在临床实践中很少遇到，国内目前也少见报道。
近期，北京某医院从一名T淋巴母细胞淋巴瘤患者下呼吸道标本中分离出1株按蚊伊丽莎白金菌，现报告如下。
病例特征：患者，男，59岁，2020年8月诊断T淋巴母细胞淋巴瘤，2021年2月行异基因造血干细胞移植。2021年12月（移植术后11个月）患者无诱因发热、体温最高39℃，伴气短、腹泻，无咳嗽咳痰、咽痛流涕，给予亚胺培南/西司他丁钠联合莫西沙星治疗1天无效，遂改用美罗培南联合甲氧苄啶-磺胺甲基异噁唑治疗3天后，体温正常、气短略减轻，并腹泻、小便色红，及角膜溃疡并较多分泌物，考虑为GVHD累及肠道、膀胱、眼部，给予禁食水、抗排异治疗（皮质类固醇激素/吗替麦考酚酯/巴利昔单抗）、抗感染、静脉营养及对症支持治疗，因腹痛、腹部压痛、肌紧张及反跳痛、考虑不除外急性胰腺炎，给予「头孢他啶阿维巴坦钠+利奈唑胺+卡泊芬净」等治疗。患者腹泻11-12次/日、每次约900-1300g，无血尿、角膜溃疡好转，为进一步诊治于2022年1月收住入院。患者近一个月睡眠、精神状态不佳，腹泻、尿量可，体重明显减轻。
既往史：平素身体一般，无肝炎、结核病病史及密切接触史，无手术史，无外伤史，否认药物食物过敏史。
个人史、家族史、婚育史：无特殊。
临床诊断
1、非霍奇金淋巴瘤 T淋巴母细胞淋巴瘤；2、异基因造血干细胞移植后；3、急性移植物抗宿主病；4、急性腹膜炎；5、肺部感染
实验室检查：白细胞计数：1.26×109/L，血红蛋白含量：65g/L，血小板计数：25×109/L，AST: 76 U/L， ALP：218U/L，总蛋白：40.8g/L，白蛋白：27.1g/L，总胆红素：135.5umol/L，直接胆红素：106.5umol/L，BNP: 903pg/ml，D二聚体：2702ng/ml，CRP明显升高：173.6mg/L。患者咳痰能力差，氧合欠佳，皮肤大片瘀斑，替加环素+多粘菌素抗感染治疗。
胸腹部盆腔CT平扫：纵膈居中，心影不大，双肺多发团片影，较前进一步明显加重，双侧胸腔可见少许积液，结合CT考虑感染可能。患者发热伴咳嗽、咳痰，体温38.5℃，夜间血压下降，发作房扑心律，后患者出现憋气，完善动脉血气分析，氧合指数164.8，考虑呼吸衰竭、感染中毒性休克明确。采集呼吸道标本送检。
微生物学特征
（1）分离培养：
肺泡灌洗液标本接种哥伦比亚血平板、伊红美兰平板、巧克力平板。
35℃培养24h，血平板：圆形、白色或灰白色、边缘整齐、不溶血的菌落（图1）；35℃培养48h，伊红美兰平板：圆形、浅粉色或粉色、边缘整齐的菌落（图2）；35℃培养48h，巧克力平板：圆形、灰白色、光滑、半透明的菌落（图3）。
（2）菌种鉴定：
血平板纯菌落涂片：革兰阴性杆菌（图4），
布鲁克质谱仪：MALDI Biotype，鉴定为按蚊伊丽莎白金菌，分值2.210（图5）。
治疗
患者T淋巴母细胞淋巴瘤，异基因造血干细胞移植术后，合并GVHD，肺部感染、腹泻、脏器功能受损，G、GM实验间断阳性，考虑真菌感染，入院后积极抗感染，给予「美罗培南+莫西沙星+科赛斯+更昔洛韦」，免疫调节及各项对症支持治疗，后GVHD基本控制，但感染反复。
痰培养先后回报嗜麦芽窄食单胞菌、培特氏不动杆菌、医院不动杆菌，根据药敏结果调整抗感染治疗，阿米卡星+替加环素+科赛斯+更昔洛韦+泊沙康唑，后根据患者情况，调整抗菌药物替加环素+多粘菌素，气管插管接呼吸机辅助通气，抗感染、纠正出凝血，给予激素治疗。
但经短暂的控制后，再发新的感染，后患者转入ICU，行气管镜检查，肺泡灌洗液报广泛耐药的鲍曼不动杆菌及全耐药的按蚊伊丽莎白金菌，因患者合并多重耐药的复杂性感染，目前可及的抗感染治疗无效，重症感染无法控制，导致呼吸衰竭、感染中毒性休克及全身脏器功能衰竭，经多次抢救后无效，最终导致死亡。
讨论
伊丽莎白金菌（Elizabethkingia）是一类革兰氏阴性、专性需氧、无芽孢、无鞭毛、无菌毛、无动力、氧化酶阳性、触酶阳性、吲哚阳性（通常为弱阳性）、细长略弯曲的杆菌，广泛分布于自然界，尤其在水、植物、土壤中较为多见。医院环境内主要分布在鼻导管、吸氧瓶、加湿器、水龙头、水槽等，是重要的条件致病菌。
该菌属最早发现于1959年，曾归黄杆菌属和金黄杆菌属，2005年归伊丽莎白金菌属[1,3]，该菌属现阶段共包含7个菌种，目前已报道引起人类致病的主要有脑膜炎败血伊丽莎白金菌、和平空间站伊丽莎白金菌及按蚊伊丽莎白金菌。在按蚊伊丽莎白金菌被发现和关注之前，临床普遍认为脑膜炎败血伊丽莎白金菌是该菌属的主要致病菌，实际上，后者只占到临床分离该菌属的1%-21%。
越来越多的研究表明[2]，按蚊伊丽莎白金菌（而不是脑膜炎败血伊丽莎白金菌）是该菌属的主要病原体，约占到该菌属分离致病菌的59%-99%。
近期的一次研究表明[3]，上海某医院分离到的52株伊丽莎白金菌，按蚊伊丽莎白金菌占到了67.3%，而脑膜炎败血伊丽莎白金菌只占到26.9%，按蚊伊丽莎白金菌的存在被远远低估了。
按蚊伊丽莎白金菌与脑膜炎败血伊丽莎白金菌表型特征高度相似，传统的生化方法难以将两者区分，临床常用的微生物鉴定系统也无法准确的鉴定出按蚊伊丽莎白金菌，原因在于按蚊伊丽莎白金菌发现的时间较晚，一些商品化的数据库不能覆盖该菌。
有文献报道[1]：按蚊伊丽莎白金菌常被自动化的仪器鉴定为脑膜炎败血伊丽莎白金菌，导致了按蚊伊丽莎白金菌的临床意义被严重低估。只有扩展数据库的MS系统、16S rRNA基因测序、PCR方法、宏基因组测序可以鉴定出按蚊伊丽莎白金菌。文献报道：布鲁克MALDI Biotype 2019数据库（本文采用本方法）、升级后的梅里埃质谱VITEK MS，可以将两者区分开来，并且准确的鉴定到种的水平。
抗菌药物耐药情况及小结
按蚊伊丽莎白金菌的耐药性是该菌株的研究热点，目前该菌无临床药敏参考折点。
一些研究表明[5]，该菌对一般用于治疗革兰阴性菌感染常用的抗菌药物具有很高的耐药率，如氨基糖苷类、除哌拉西林以外的β-内酰胺类（阿莫西林、头孢曲松、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南等）、复方新诺明、氯霉素、利奈唑胺、利福平、环丙沙星等，对莫西沙星敏感性存在较大差异[1]；对多粘菌素天然耐药。有文献报道[3]，该菌临床分离株对米诺环素的敏感性较高（97.5%-100%），但本例患者米诺环素药敏结果为耐药（图6），该实验室于2021.11月在一白血病患者呼吸道痰标本中分离出的按蚊伊丽莎白金菌，米诺环素药敏结果为敏感。
有研究显示万古霉素可用于治疗按蚊伊丽莎白金菌的感染，但本例患者下呼吸道标本分离出的按蚊伊丽莎白金菌，万古霉素耐药，见上图（6），因此，按蚊伊丽莎白金菌不同分离株的耐药谱差异较大，说明该菌可能存在耐药基因水平转移的特点。鉴于目前按蚊伊丽莎白金菌在临床标本中分离的菌株数有限，仍需要更多的临床治疗病例验证。
由此可见，经验性用药对按蚊伊丽莎白金菌，可能并不能有效的控制病情，还有可能造成其流行传播，鉴于该菌已经在多个国家迅速传播并引起的严重感染，早期准确的鉴定病原菌和开展药敏试验是治疗该菌感染的重要依据，对患者的诊断至关重要，也可以为临床早期诊断和治疗起到重要帮助。
参考文献
[1] Lau,S.K.P.;Chow,W.-N.;Foo,C.-H.; Curreem,S.O.T.; Lo,G.C.-S.; Teng,J.L.L.; Chen,J.H.K.; Ng,R.H.Y.; Wu,A.K.L.; Cheung,I.Y.Y.;etal.Elizabethkingia anopheles bacteremia is associated with clinically significant infections and high mortality.Sci.Rep.2016,6,26045.
[2] Elizabethkingia Infections in Humans: From Genomics to Clinics.
[3] Jiun-NongLin, Chung-HsuLai, Chih-HuiYang andYi-HanHuang. Elizabethkingia Infections in Humans: From Genomics to Clinics. Microorganisms 2019,7,295; doi:10.3390/microorganisms7090295.
[4] Molecular Characteristics and Antimicrobial Susceptibility Profiles of Elizabethkingia Clinical Isolates in Shanghai, China.
[5] FrankT, Gody JC, Nguyen LB, et al. First case of Elizabethkingia anophelismeningitis in the Central African Republic. Lancet. 2013;381:1876.
作者简介
高迎
医学硕士，毕业于蚌埠医学院，现就职于河南省南阳市中心医院检验科，主管检验师，主要从事临床微生物检验工作，2021年10月至2022年4月在北京大学人民医院检验科微生物进修。
指导老师：陈宏斌。备注：此病例来自北京大学人民医院。
作者：高迎（河南省南阳市中心医院）；约稿：陈宏斌（北京大学人民医院）；审核：赵鸿（北京大学第一医院）、黄金伟（丽水市人民医院）
本文转载自订阅号「京港感染论坛」（ID：PIDMIC）