流感、新冠流行期间合并曲霉感染的病例分析:临床感受侵袭性肺曲霉病患者显著增加,从不同患者特征、生存曲线对比,观察到哪些显著差异?
来源: 京港感染论坛 03-27


众所周知,侵袭性肺曲霉病(IPA)是由曲霉引起的严重呼吸道感染性疾病,常见于免疫抑制宿主(如器官移植、粒细胞缺乏等)。但IPA发生的危险因素是异质性的,取决于患者的基础疾病以及免疫治疗的类型和持续时间。在危重、非免疫抑制的患者中,严重流感被认为是IPA的危险因素。


流感相关肺曲霉病(IAPA)是一种流感感染并发症,可显著增加流感相关死亡率。然而,不同地理区域住院患者的IAPA发病率差异显著,从0.2%到23%不等。COVID-19是一种全球性的流行病,最近发布的COVID-19相关性肺曲霉病(CAPA)的定义使得比较IAPA和CAPA患者成为可能。临床感受流感和新冠流行后侵袭性肺曲霉病患者显著增加,疾病负担较重,针对这一现象,中日医院团队整理流感与新冠流行期间合并曲霉感染病例进行分析。



一、研究人群


这是一项回顾性研究,在国家呼吸医学中心,中日友好医院进行。在SARS-CoV-2大流行期间,流感患者人数很少。因此,本研究纳入了2017年10月至2019年3月在中日友好医院收治的所有PCR确诊为甲型/乙型流感的住院患者。同时纳入2022年12月1日至2023年1月15日新冠集中爆发期间院内收治的所有PCR确诊的SARS-CoV-2阳性患者。其中,在流感或SARS-CoV-2诊断后1个月内有一项或多项真菌学检测阳性的患者作为潜在分析病例。最后,总共纳入了180例患者,包括流感/IPA 70例,COVID-9/IPA 110例,阳性率分别为12%(70/583)和15%(110/733),研究流程如图1所示。其中部分患者满足IAPA和CAPA的定义,进行了进一步分析。


在这里,对流感/IPA、COVID-19/IPA、IAPA和CAPA的定义进行简单介绍。前两者是指流感病毒、SARS-CoV-2病毒和曲霉实验室检测阳性。而IAPA和CAPA要满足临床诊断(probable)的定义,即结合实验室检测、影像学特征和临床症状,详见原文。


图1 研究流程图


二、研究结果


流感/IPA与COVID-19/IPA患者的比较


在基础疾病中,COVID-19/IPA患者的慢性肾脏疾病(P=0.029)和实体器官移植(P<0.001)发生率显著高于流感/IPA患者。而慢性肺部疾病在COVID-19/IPA患者中的比例(13.6%)显著低于流感/IPA患者(41.4%)。此外,两组患者在曲霉诊断时的淋巴细胞、CD4 T细胞、肌酐、降钙素原也存在显著差异(表1)。与流感/IPA患者相比,COVID-19/IPA患者的ICU入住率更低 (38.2% vs.57.1%,P=0.013),而COVID-19/IPA患者的ICU死亡率和住院死亡率均高于流感/IPA患者(18.2% vs.14.3%;30% vs.18.6%),尽管差异无统计学意义。


IAPA与CAPA患者的比较


实体器官移植(特别是肺移植)在CAPA患者中的比例显著高于IAPA患者(25.8% vs.0%,P=0.001),而慢性肺部疾病在CAPA患者中的比例显著低于IAPA患者(12.9% vs.40.5%,P=0.01)。CAPA患者入住ICU前后7天糖皮质激素使用率显著高于IAPA患者(22.6% vs. 0%,P=0.002),且CAPA患者从病毒阳性至诊断曲霉的时间明显长于IAPA患者(7(2-13)vs.0(0-4.5),P=0.048)。但是,CAPA患者与IAPA患者从病毒阳性到死亡的时间差异无统计学意义(15 vs.10,P=0.127)。


值得注意的是,IAPA患者的ICU入住率(66.7%)高于CAPA患者(61.3%),但是前者的ICU病死率(16.7%)远低于CAPA患者(29%)。并且CAPA患者的住院死亡率显著高于IAPA患者(41.9% vs.19%,P=0.033)。曲霉诊断后30天的生存分析也显示了类似结果(图2)


表1 180例流感A/B或SARS-CoV-2合并肺曲霉病患者特征分析


图2 生存曲线


三、讨论


在以往的报道中,从流感阳性到诊断为IAPA的中位时间为2-4天,而从SARS-CoV-2阳性到诊断为CAPA的时间为8-16天。在这项回顾性研究中也发现了类似的结果。与CAPA患者相比,IAPA患者从观察到IPA诊断的时间窗明显缩短。造成差异的原因可能包括IPA诊断的时间和方法不同。然而,这一结果强调了流感住院患者早期诊断和治疗IPA的重要性。


COVID-19/IPA患者住院死亡率(30%)高于流感/IPA患者(18.6%),但差异无统计学意义,与既往研究结果一致。然而,比较IAPA和CAPA患者的住院死亡率发现,尽管样本量较小,但观察到显著差异。CAPA患者的住院死亡率(41.9%)显著高于IAPA患者(19%)。生存曲线显示了类似的结果。既往研究显示,入住ICU的COVID-19患者年龄明显大于流感患者(72(57-77)vs.58(52-63),P=0.036),本研究结果相似(70(60-77.8)vs.63.5(54.3-72.8),P=0.007)。综上所述,CAPA患者的住院死亡率高于IAPA患者,其原因有待进一步探讨。


除住院死亡率外,对IAPA和CAPA患者的ICU入院率和ICU死亡率也进行了分析,但差异无统计学意义。然而,COVID-19/IPA患者的ICU住院比例显著低于流感/IPA患者(P=0.013)。猜测COVID-19/IPA患者ICU住院率较低但死亡率较高的原因包括:COVID-19的突然暴发给医疗资源带来了巨大的压力,导致部分患者无法成功入住ICU。


四、结论


IPA给COVID-19和流感感染带来高死亡风险。在中国COVID-19集中暴发期间,SARS-CoV-2和曲霉感染患者的住院死亡率和年龄高于流感和曲霉菌感染患者。未来更大规模的前瞻性研究可能有助于设计最适当的策略来预防IPA。


本文第一作者来自中日医院赵建康和卓献霞博士,共同通讯作者为曹彬教授和鲁炳怀教授,该研究于2024年1月发表在European Journal of Clinical Microbiology&Infectious Diseases杂志,虽然只是一项单中心回顾性研究,但对于未来开展流感/新冠病毒与侵袭性肺曲霉病相关研究奠定一定基础。


作者简介


赵建康

中日友好医院呼吸与危重症医学科微生物实验室,国家呼吸医学中心。研究方向:肺部感染革兰阴性菌的耐药及毒力机制,病原微生物检测新方法的开发和应用。主要学术成就:近5年以第一作者(含共一)在Emerg Microbes Infect、Antimicrob Agents Chemother、Int J Antimicrob Agents、Front Microbiol等杂志发表论文9篇。主持国自然青年基金1项,中央高水平医院临床科研专项子课题1项,中日友好医院“菁英计划”青苗人才项目1项。参与国家重点研发计划、中国医学科学院创新工程项目。


卓献霞

首都医科大学2022级博士研究生,导师为曹彬教授,主要研究方向为肺炎克雷伯菌的毒力机制研究。


作者:赵建康、卓献霞(中日友好医院);审校:王一民(中日友好医院)


本文转载自订阅号「京港感染论坛」


原链接戳:【新冠专栏】关注流感与COVID-19相关肺曲霉病——一项单中心回顾性研究


* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考


本文完

责编:Jerry

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