解立新教授:Surviving sepsis指南的进展与问题?多项表型和亚型相关大样本研究结果“互相矛盾”表明了什么?
来源: 重症肺言 06-09


自2002年提出了巴塞罗那宣言降低全球sepsis病死率,迄今已有20余年。有关sepsis的定义标准目前也已经更新了四版,2021年修订的诊断标准是最新版。Surviving sepsis指南对sepsis诊断和有效治疗起到了推动作用,但其本身也存在一些令我们疑惑的问题:既然有了感染(infection)的概念,为什么还要有感染中毒症(sepsis)?是不是多此一举?


呼吸科所谓的“感染”指的是机体感染病原体而导致的呼吸系统疾病,因此更多关注病原体相关问题,对机体反应的关注相对少一些。目前国内外颁布的社区获得性肺炎(CAP)和医院获得性肺炎(HAP)相关感染诊治指南与sepsis究竟有何不同?而sepsis更关注的是机体对致病原感染反应而导致的机体功能失调继发的相关临床现象,更关注病情发展快、病死率高的感染人群。针对发病急、进展快、预后差的感染患者制定具有可操作性的快筛、快诊、快治的标准;感染中毒症在众多感染中关注合并脏器功能不全的危重症患者,从众多异质性中关注共性问题,因此会导致敏感性高特异性低,或者敏感性低特异性高,很难达到平衡。因此,sepsis指南的目的就是“快诊断、早治疗、易推广、成体系”。


一、Sepsis诊断标准的演变


“Sepsis”一词来源于古希腊(a range of processes characterized by putrefaction and a foul smell),是指导以腐败和恶臭为特征的一系列过程。20世纪70年代Stedman's医学词典中的解释是the presence of pus-forming organisms in the bloodstream(血液中出现化脓性微生物)。后来人们发现sepsis是人体宿主对感染产生的不良反应,而不是微生物及其产物产生的内源性毒性。


Sepsis 1.0/2.0是基于传统全身炎症反应综合征(SIRS)标准的理想状态,但遗漏了没有SIRS却已经出现了感染性休克甚至脏器功能不全的这部分患者。新西兰和澳大利亚学者的研究发现“沉默性Severe Sepsis”占比达到21%左右。由此也引发我们的思考:sepsis 1.0/2.0诊断标准究竟是过严还是过松?是否是基于SIRS为诊断基础有问题?是否需要进行修正?但以当前的能力尚无法达到快筛、快诊的目的,因此就将关注点集中于病情最严重的这部分患者。2016年Sepsis 3.0标准是以感染为主要标准,重点关注感染引起的脏器功能不全。在过去的20余年,对感染的诊断和理解有了很大的进步,但目前的临床诊断能力仍然不足。床旁病原学的快速诊断将是未来的发展方向,它也能弥补目前sepsis诊断中的很多问题。


2021年sepsis管理指南提出了快速序贯器官衰竭评分(qSOFA):呼吸频率>22次/min,格拉斯哥昏迷评分(GCS)≤13分,收缩压<100 mmHg,符合这3项,就可以筛选出病情较重的患者,便于临床医生尽快将有限的医疗精力投入到患者救治中,提高救治成功率。然而,以目前床旁快速诊断的能力,可能会纳入一些非感染患者,或未能准确评估感染严重程度的患者。研究发现,在qSOFA、SIRS标准和英国早期预警评分系统(NEWS)中,qSOFA的总体预后准确性高于SIRS和NEWS。然而,在预测疑似败血症患者病死率的准确性方面,没有一种评分系统同时具有高敏感性和高特异性,qSOFA可能性诊断的效率尚不足40%。


二、Sepsis早期诊断


目前我们面临的最根本的问题是:缺乏快速精准诊断感染的手段,尚没有阐明感染对机体宿主反应的具体机制,仅从疾病表象去总结,目前大量的sepsis研究都是临床的归纳性总结,在疾病的核心机制方面没有突破,在此基础上寻找早期诊断和精准预警的手段,难免顾此失彼。


在2021年sepsis指南中,对于可能出现感染性休克患者,建议最好在确诊后1 h内采取经验性抗细菌治疗。问题是:感染性休克都是细菌感染导致的吗?病毒性肺炎或非典型病原体感染就不会出现休克吗?此类情况如何处置?


2021年,曹彬教授团队发表文章提出了“病毒性感染中毒症(viral sepsis)”概念,并将其定义为宿主对病毒感染反应失调导致的危及生命的器官功能障碍,临床诊断可以根据SOFA评分结合病毒感染的病原学证据来做出。病毒性感染中毒症长期以来一直被低估,主要原因在于诊断不足。研究发现近42%的符合Sepsis 3.0诊断标准的患者细菌培养阴性,而40%~61%的病毒导致的成人CAP患者符合Sepsis 3.0诊断标准。而在使用了多重PCR的情况下,冬季符合Sepsis 3.0诊断标准的患者有70%可检出病毒。病毒性感染中毒症如何经验性应用抗菌药物?病毒性感染中毒症休克难道都是继发细菌感染所致吗?那么非典型病原体等病原体感染呢,是否适合感染中毒症集束化治疗策略(sepsis bundle)?


三、Sepsis整体演变


2004年提出感染中毒症6 h集束化治疗策略(6h-bundle):首次强调早期目标导向治疗(early goal-directed therapy,EGDT)对于改善预后的重要性,给出了临床初始复苏需要达到的四大目标:中心静脉压(CVP)8~12 mmHg,平均动脉压(MAP)≥65 mmHg,尿量≥0.5 ml/(kg·h)及中心静脉血氧饱和度(ScvO2)或混合静脉血氧饱和度(SvO2)≥70%。


2012年进一步的精细复苏步骤提出了经典的3 h集束化治疗策略(3 h-bundle)【测量乳酸水平、在使用抗生素前留取血液培养、经验性使用广谱抗生素、使用30 ml/kg晶体液复苏低血压或乳酸≥4 mmol/L的患者】和6 h-bundle【如果充足液体复苏后仍有低血压或乳酸≥4 mmol/L使用血管活性药物维持MAP≥65 mmHg、建议监测CVP和ScvO2(70%)/SvO2(65%)、推荐如果初始乳酸≥4 mmol/L,需重复测量】。


2016年,则不再强调CVP和ScvO2,推荐3 h内予30 ml/kg的晶体液进行复苏(如果存在低血压),如果患者存在Septic shock,应在1 h内给予抗生素治疗;同时结合Sepsis 3.0标准提到了qSOFA评分用于院外或急诊患者的评估,强调了早期识别的重要性。


2018年,将3 h-bundle和6 h-bundle融合成为1 h-bundle(如果乳酸≥2 mmol/L,2~4 h复测一次,使用抗生素前留取血培养,广谱抗生素,如果乳酸≥4 mmol/L需开始30 ml/kg的液体复苏,液体复苏中或后加用血管活性药物维持MAP≥65 mmHg)。


2021年,强烈建议医疗系统对sepsis建立早期筛查及识别体系,从而避免因为治疗延误导致的严重后果,新增了毛细血管再充盈时间(CRT)协同判断组织灌注情况,并建议利用动态指标指导液体复苏。


四、目标液体复苏


2021年sepsis指南提出,在复苏后的最初3 h内,至少应给予30 ml/kg晶体液复苏。但这是否适用于所有感染性休克人群?感染性休克患者处于高排低阻状态,心脏射血能力增强。由于血管通透性增高,大量液体进入第三间隙,心脏有效循环血量不足导致休克。所以在液体复苏时,首先要补充有效的血容量。但第三间隙同时也在渗出,建议联合使用血管活性药物,才能纠正感染性休克。


近年研究提出以血乳酸水平作为指导液体复苏的标准,但后续研究发现血乳酸水平不能有效评估末梢循环恢复情况。2019年发表的ANDROMEDA-SHOCK研究提出通过CRT来指导液体复苏,即用力按压右手食指远端指骨10 s。用计时器记录腹面恢复正常颜色的时间,以3 s为正常上限。如果在3 s时可以恢复正常,说明感染性休克得以纠正。该研究结果显示:在感染性休克患者中,与以血乳酸水平为目标的策略相比,以CRT正常化为目标的复苏策略有降低28 d全因病死率的趋势,但最终结果没有统计学差异。2020年,针对上述研究的贝叶斯再分析发现,与血乳酸靶向复苏策略相比,CRT靶向复苏可以降低感染性休克患者的病死率并加快器官功能障碍的消退。同年另一项针对ANDROMEDA-SHOCK研究的事后分析发现,使用CRT评估外周血流灌注以指导复苏,显著减少了输液量,降低了28 d病死率。


由此可见,感染性休克的本质是微循环休克,以微循环为导向的复苏似乎更合理,寻找有效的无创微循环评估手段将是未来的研究方向。


五、血管活性药物的使用


目前的研究和指南均推荐使用去甲肾上腺素作为一线升压药物。2020年发表在Crit Care 杂志的一项研究发现,在液体复苏时,1 h内联合使用去甲肾上腺素与超过1 h再使用去甲肾上腺素相比,复苏的液体量明显减少,而且病死率也降低。另一项研究发现,如果不进行液体复苏,单独使用血管活性药物,感染性休克患者病死率可以达到50%;如果液体复苏联合血管活性药物,患者病死率会明显降低。


我们希望用少量的血管活性药物增加有效血容量,但如果药物使用不当,可能导致外周血管阻力增加,末梢循环反而更差,进一步恶化组织灌注,需要寻找有效的血管活性药物应用评价指标。研究发现,低的舒张压和血管弹性阻力能够指导应用血管活性药物可能时机。这也提示我们在ICU使用PiCCO监测的重要性。


六、抗生素的使用


2021年指南推荐,如果确诊感染性休克,要立即使用抗生素。这一推荐是否适用于所有感染性休克患者?一项发表在Chest 杂志的大样本临床研究纳入2013—2017年4家医院急诊室符合Sepsis 3.0诊断标准的10811例患者,结果表明急诊科抗生素起效时间的延迟与长期风险调整后脓毒症病死率的增加有关。另外一项发表在N Engl J Med 杂志的研究也发现,抗生素应用时机与住院病死率相关,每延迟1 h使用抗生素,住院死亡风险增加1.04倍。


针对医院内感染,尤其是HAP和呼吸机相关性肺炎(VAP)继发sepsis/septic shock,在没有明确致病原前提下经验性使用抗生素,必然会导致医疗单元耐药菌风险增加,其临床疗效可能也很有限。而且由于下呼吸道标本非常容易被污染,如何获取合格的标本、如何第一时间留取血标本、提高无菌标本的检出率等问题都需要认真思考。如何判断定植、污染还是感染,以及抗生素滥用带来的一系列问题,在出现感染性休克短时间内如何确诊,以及致病原确诊时间,很多问题都需要我们反思,不能盲目跟从指南。


七、Sepsis亚型与个体化


很多关于sepsis表型和亚型的大样本研究是未来sepsis临床分型的重要依据。有研究显示:体温过高、心动过速、呼吸急促、低血压和体温低、心率低、呼吸频率低、低血压两组患者的病死率都增加。2023年发表的一项队列研究分析了截至2020年7月5年期间在两个单中心、前瞻性、观察性队列中入住外科ICU的522例患者的转录组学数据,分为免疫基本稳定组、凝血紊乱组和炎症高反应状态组,结果发现:免疫稳定组病死率最低,而凝血紊乱组和高炎症高反应状态组的病死率较高。这提示我们从基因水平对Sepsis做亚型分析是可行的。但2023年发表在Intensive Care Med杂志的一项比较分析却发现,在sepsis危重患者中,使用临床、生物标志物和转录组学数据的亚型策略无法识别可比较的患者群体,并且可能反映不同的临床特征和基础生物学。


这些自相矛盾的结果表明:sepsis是将多种病原体感染的共性结合起来,但它们致病因素不同、病理生理不同、临床表现不同、病理表现不同、预后不同。核心机制未能阐明,精准与个体化还有很长的路要走。


八、小结


在ICU中非常适合建立大数据是大势所趋。我们团队在大数据方面已经开展了10余年的工作,研究成果也陆续发布。我们将临床数据全部整合,并且做二次分析进行预警。未来我们希望开展基于人工智能的多维度大数据分析,建立从分子水平到机体整体多维度大数据平台,对不同表型sepsis精准评估和预警,制定个体化救治方案。



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作者介绍

解立新

解放军总医院呼吸与危重症医学部主任,主任医师,教授,博士研究生导师,军委科技领军人才;中华医学会呼吸病学分会全国委员兼呼吸治疗学组组长、危重症学组顾问,中华医学会细菌感染与耐药防治分会全国委员,中国医师协会呼吸医师分会危重症专业委员会副主委,中国医师协会急救复苏和灾难医学专业委员会副主委;牵头获得国家科技部重大/重点、国自然重点、军队重大/重点、北京市重点等课题资助,发表论文500余篇,其中SCI累计影响因子1000余分,获得国家科技进步二等奖(第三完成人)、军队科技进步一等奖(第一完成人);《中华医学杂志》中/英文版、《中华结核和呼吸杂志》《中华内科杂志》编委,《国际呼吸杂志》、Chronic Diseases and Translational Medicine 杂志副主编。专业方向:呼吸危重症,感染,呼吸康复。


本文转载自订阅号「重症肺言」(ID:RCCRC_0067)

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