摘要

随着特发性肺纤维化（IPF）规范化诊疗策略的推广、医患双方对于IPF的深入认识以及抗纤维化药物吡非尼酮、尼达尼布广泛应用以来，IPF患者的预后较前改善。肺癌、肺动脉高压等难治性的IPF合并症/伴发症就日益被大家关注。为提高对于IPF并肺癌（IPF-LC）的临床认知和诊疗水平，本文将系统性介绍IPF-LC患者的临床-影像-病理特征、临床诊疗策略。

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种好发于老年男性、病变主要局限于肺部的慢性进行性纤维化性间质性肺疾病，迄今，病因和发病机制尚不明确。IPF患者主要表现为进行性加重的气短、干咳，常可伴有杵状指；其肺组织学病理和（或）胸部高分辨率CT特征性地表现为寻常型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）型［1］。随着临床医师和患方对于IPF的进一步认识、规范化诊疗策略的实施，再加上抗纤维化药物吡非尼酮、尼达尼布的广泛应用，IPF患者的预后已较前改善［2］。胃食管反流、呼吸睡眠障碍、肺癌、肺动脉高压、肺部感染等常见的并发症/伴发症对于IPF患者生存和生活质量的影响则日益凸显，尤其是其中的肺癌、肺动脉高压还是严重影响IPF预后的危险因素，引起了临床医生的高度关注。

虽然靶向治疗药物、抗肿瘤免疫治疗药物可明显改善晚期肺癌患者的生存期，但鉴于上述抗肿瘤药物可能导致免疫性肺炎等药物性间质性肺疾病和（或）诱发IPF急性加重（acute exacerbation of IPF，AE-IPF）［3, 4, 5］，治疗量的肺癌放疗、外科手术切除等也可能引起放射性肺炎、AE-IPF［6, 7, 8, 9］，IPF合并肺癌（IPF-LC）患者常常仅接受传统的化疗，这将严重影响这类患者的生存。为改善IPF-LC患者的预后，在早期诊断肺癌的基础上，还亟需探索合适的新型治疗措施。本文综述了IPF-LC的临床-影像-病理特征、临床诊疗策略，以提高对这一难治性的、致死性疾病的临床认知水平。

一、流行病学特点

IPF患者中肺癌的发生率为3%~22%，是普通人群的5倍［10］；肺癌的发生率随着IPF的病程延长而增加：韩国的IPF随诊队列中，诊断IPF 1年后、3年后、5年后及10年后肺癌发生率分别为1.1%、8.7%、15.9%和31.1%［11］；欧洲病程长达10年的IPF患者肺癌的发生率为26.6%［12］。合并肺气肿的IPF患者更易合并肺癌（OR值为2.69，95%CI：1.78~4.05）［13］，2019年的荟萃分析则发现IPF患者中，肺癌的发病率在0.81~4.71/100人年，且亚洲人群高于欧洲人群（2.39/100人年vs. 1.49/100人年）；肺癌的患病率为6.77%~31.31%，亚洲人群也高于欧洲人群（15.25% vs. 11.63%）［14］。推测这可能与IPF和肺癌有相似的易患因素（吸烟、老年男性）以及在发病机制上有很多的相似性有关（易感基因、表观遗传学、发病机制相关的信号通路、衰老过程、上皮细胞-间充质细胞转化过程等）［15, 16］。可喜的是，近期的研究结果发现尼达尼布、吡非尼酮等抗纤维药物治疗IPF可能降低其肺癌的发生率［17］。

二、临床-影像-病理学特征

IPF-LC患者的临床表现并无特异性，这些患者在肺癌分期较早期主要以IPF的临床表现为主；到了中晚期，咯血、癌痛、阻塞性肺炎、远处转移灶的相关表现、乏力、体重下降、虚弱等肺癌相关的临床就凸显出来。对于IPF患者，若患者出现咯血以及难以用IPF或IPF药物治疗相关不良反应来解释的体重下降、乏力、虚弱等表现时，要警惕合并肺癌的可能性，尽早完善胸部CT筛查。

发生在IPF患者的肺癌病灶常常分布在肺的周边，尤以近胸膜分布的网格、蜂窝影等纤维化病灶中多见［18, 19, 20］；可能与肺纤维化的微环境促进肿瘤发生有关［14］。IPF患者的胸部CT中若新发肺内结节，尤其是周边分布的实性结节，需要尤其关注、密切随诊。

腺癌是普通人群肺癌的常见病理类型，但在IPF-LC患者中，鳞癌更常见［21, 22］；孟德尔随机分析也认为IPF更易患鳞癌（OR值为1.045，95%CI：1.011~1.080，P=0.008）［23］。不过，不同的研究中，鳞癌、腺癌的占比有所不同，但总体来说，以鳞癌、腺癌这两类非小细胞肺癌的IPF-LC人数为多。不过，我们的前期回顾性分析发现，若以同期收住院的鳞癌、腺癌、小细胞肺癌的总人数为基数，则以小细胞肺癌（small cell cancer，SCLC）的IPF-LC（IPF-SCC）的比例最高；可以进一步开展多中心研究，纳入门诊和住院的肺癌患者来进一步探索。此外，IPF-LC患者虽以鳞癌、腺癌、小细胞肺癌为主，但其他类型的恶性肿瘤也可以发生在IPF患者中。

三、诊断

IPF-LC的诊断需要兼顾IPF、肺癌两方面，对于IPF的诊断评价来说，除了要符合IPF诊断标准外，还需要进行IPF患者的肺功能评价、常见合并症/并发症的筛查；而对于肺癌的诊断评价来说，要符合现行的肺癌的诊断标准，除了病理诊断外，还需要安排分子诊断和评价全身转移灶。为了能更准确、全面地来诊断和评价IPF-LC患者的临床情况，建议间质性肺疾病亚专业和肺癌亚专业的呼吸医师分别就IPF、肺癌进行诊断评价后，经过多学科讨论来做出IPF-LC患者的诊断。

IPF的诊断标准和诊断流程参照2022年的国际指南［1］：经详细的病史询问排除职业环境因素、血清学化验除外自身免疫病等继发因素，对于胸HRCT表现为确定寻常型间质性肺炎型（usual interstitial pneumonia，UIP）、可能UIP型的ILD患者，大部分经多学科讨论后可诊断IPF，少部分需要结合外科肺活检来诊断；但对于不确定UIP型或其他表型的ILD患者，则大部分需要经多学科讨论后开展肺活检来辅助诊断IPF。诊断IPF后，需要常规完善肺功能评价，并在后续的长期随诊中定期复查肺功能、胸部CT等来动态评价病情变化。对于稳定期的IPF患者，若无新发临床表现，一般建议年度复查胸高分辨CT来评价间质性肺疾病的进展情况，以及筛查肺癌等潜在的合并症/并发症。此外，还需要常规进行肺动脉高压、胃食管反流以及睡眠呼吸障碍等常见合并症/并发症的筛查。

IPF患者胸部CT发现肺内结节时需要高度重视、密切监测：在直径<8 mm时，可3个月内复查胸部CT随诊；若直径≥8 mm，建议PET-CT、必要时的穿刺活检、气管镜检查、外科手术切除等［24］。外周病灶经皮穿刺活检的阳性率可高达89%，特异度和敏感度分别为84%、90%；穿刺相关并发症可高达51%，但大部分为轻微并发症，比如一过性气胸、咯血；需要置管引流的气胸、AE-IPF是严重并发症，发生率为38%，尤其是部分患者表现为迟发性AE-IPF，更应引起我们的关注。结节直径<3 cm、病灶距离进针点>1 cm、进针路径上有蜂窝或肺气肿、操作时间>20 min等可能会引起穿刺相关严重并发症；经多因素回归分析后发现，进针路径上有蜂窝影则是发生严重并发症相关因素（OR值为11.2，95%CI：1.4~89.1，P=0.02）［24］。故而在经皮肺穿时需要尤其关注蜂窝影与进针路径的影响。对于非外周病灶，可以考虑气管镜检查，通过经气管镜肿大淋巴结或肿物的穿刺活检、黏膜活检、经气管镜肺活检/冷冻肺活检来明确诊断；但气管镜操作也可能引起AE-IPF等严重并发症，操作过程中动作要轻柔，尽量减少不必要的其他镜下操作、缩短操作时间、严格术前准备等可能减少相关并发症。

获取肺癌组织后建议常规开展基因突变的检测、PD-L1表达率等检测，为后续治疗方案的制定提供理论参考［21］。并常规安排增强头颅核磁、骨扫描等肺癌常见的远处转移病灶的评价。

四、治疗推荐

IPF-LC治疗要兼顾IPF的严重程度、进展速度和肺癌的分期，结合患者的一般情况和治疗意愿，并通过由间质性肺疾病亚专业呼吸医师参与的、肺癌治疗相关的多学科讨论后来制定个体化的治疗方案［21，25］。

鉴于外科手术切除肺癌是改善IPF-LC患者预后的治疗措施，肺癌分期以及IPF的病程程度和患者的全身情况能耐受手术，建议尽量安排胸外科手术。围手术期建议积极加用抗纤维化药物，目前的研究中，在肺癌外科手术的围手术期以吡非尼酮的相关研究更多，可能与尼达尼布有抗血管生成有潜在的致出血事件有关［26, 27, 28］。至于肺癌切除的术式，需要根据肺癌病灶的分布、分期以及患者的肺功能情况等来综合评估后决定［21］。

虽然针对突变位点的小分子靶向药物治疗可能引起药物性间质性肺炎、诱发AE-IPF，但若有敏感突变，还是建议在密切监测下尝试针对性小分子靶向药物治疗。对于没有敏感突变的晚期IPF-LC患者，若患者一般情况以及IPF病情程度许可，建议安排化疗，但化疗药物也可能引起药物性间质性肺炎、诱发AE-IPF、并发重症肺部感染等［3, 4，29］，治疗期间需要密切监测病情变化；尤其是在后新冠病毒感染时代，更应关注化疗期间、上呼吸道感染事件后AE-IPF的可能，建议对于化疗期间（包括休疗期）发生感冒、上呼吸道感染或难以解释的肺部新发磨玻璃影等时，需要常规筛查新冠病毒（咽拭子核酸、必要时的支气管肺泡灌洗液病原学二代测序）。近期的临床研究发现，IPF-LC患者在接受化疗期间同时应用尼达尼布患者耐受性和安全性良好，可改善非鳞非小细胞肺癌的总生存率［30］；尼达尼布联合基于铂类药物的化疗，可以改善小细胞肺癌的IPF-LC患者生存，且安全性良好［31］。回顾性分析发现，吡非尼酮联合化疗或抗肿瘤免疫治疗可以作为IPF-非小细胞肺癌（IPF-NSCLC）的一线治疗尝试［32］。

虽然，IPF是抗肿瘤免疫治疗过程中并发免疫性肺炎和重症免疫性肺炎高危因素，抗肿瘤免疫治疗也是诱发AE-IPF的危险因素，不建议对于IPF-LC患者常规处方抗肿瘤免疫治疗药物；但对于对于PD-L1高表达的IPF-LC患者，或其他治疗措施无效时，在密切监测下、征得患方同意后可以考虑抗肿瘤免疫治疗［33，21］。

其他治疗：对于肺功能差、肺癌处于早期且病变部位呈周边分布的IPF-LC患者，可以尝试肿瘤消融治疗［34, 35］。IPF-LC患者接受治疗量的肺部病变放疗联合化疗时，发生重症放射性肺炎的比例高，建议避免［9］。几个小宗病例报道发现，根治性立体定向放射治疗也会导致IPF-LC患者发生重症放射性、诱发AE-IPF等严重不良反应［16］；质子治疗相对于传统的放疗可能减少IPF-LC患者放疗相关的严重并发症［36, 37］。

五、预后

肺癌进展是影响IPF-LC预后的主要因素，其次是IPF加重或并发AE-IPF［20］。合并肺癌后，CPFE患者较IPF更易发生AE，但两者的全因病死率上并无明显差异［38］。IPF-LC欧洲队列中患者的全因病死率明显高于IPF未合并LC的患者（HR：1.51，95%CI：1.22~1.86，P<0.000 1）［12］；美国IPF-LC患者的病死率明显高于非-IPF-ILD-LC患者（HR：6.2，P=0.001）［22］。韩国IPF-LC研究发现：高血清KL-6和更高级别的肺癌分期是预后不良的相关因素；而外科手术患者则预后较好［39］。欧洲的IPF-LC队列分析也提示接受外科手术的IPF-LC患者的预后更好（HR：0.30，95%CI：0.11~0.86，P=0.02）［12］。我国的研究则发现，抗血管生成药物可以改善ILD-LC患者的预后［40］。

六、展望

从肺纤维化、肺癌的相似发病机制、病理生理理论上进一步深入探索有助于开发同时针对IPF和肺癌的新药，比如促进肿瘤发生、发展的致纤维化微环境、肿瘤相关成纤维化细胞，均可能参与IPF和肺癌发病中［41］；抗PD-1/PD-L1可能也可用于抗肺纤维化治疗中［42, 43, 44］，但目前尚未明确适用人群的临床表型等关键信息。此外，为最大限度地使IPF-LC能耐受针对肺癌的治疗措施，联合吡非尼酮、尼达尼布等抗纤维化药物的治疗措施也在积极探索中。国内外的临床医师们对于IPF-LC患者认识和治疗策略的异质性很大，亟需有可供参考的诊疗共识［45, 46］。

参考文献（略）

问答题（单选题）

1.特发性肺纤维的典型胸部高分辨CT的表现符合：

A.寻常型间质性肺炎型（UIP）

B.双上肺沿血管束分布为著的肺纤维化

C.双肺弥漫性网格影、散在蜂窝影伴有明显的气体陷闭

2.下列哪项不是常用的抗纤维化药物：

A.吡非尼酮

B.尼达尼布

C.泼尼松

3.特发性肺纤维化的常见合并症/并发症中不包括：

A.肺癌

B.肺动脉高压

C.肺脓肿

4.特发性肺纤维化并肺癌患者的肺癌病灶常见于：

A.肺门附近

B.临近或位于下肺近胸膜的蜂窝影

C.右上叶尖段

5.现阶段，特发性肺纤维化并晚期肺腺癌患者的首选治疗方案：

A.抗肿瘤免疫治疗

B.放疗

C.化疗

作者：留永健 陈茹萱 石钰洁 邵池 黄慧；第一作者单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸与危重医学科；通信作者：黄慧，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸与危重医学科

引用本文: 留永健, 陈茹萱, 石钰洁, 等. 特发性肺纤维化合并肺癌的诊断与治疗 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(7) : 692-696. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240506-00234.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」

原链接戳：【继续医学教育】特发性肺纤维化合并肺癌的诊断与治疗

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本文完

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