摘要

本文报道1例骨髓增生异常综合征（MDS）男性患者，为33岁电焊工，临床以反复发热起病，实验室检查提示贫血、血小板计数减低、炎症指标升高，并有血培养阳性，胸部影像学有双肺弥漫性粟粒样结节、纵隔肿大淋巴结及反复新发斑片影。抗细菌治疗不佳。后行经肺活检病理诊断为肺铁尘沉积、胆固醇肺炎、肺泡蛋白沉积症（PAP），继发曲霉感染，患者经抗真菌、短期抗细菌治疗后体温恢复正常。综合考虑患者病情可能为MDS继发PAP、胆固醇肺炎，MDS致白细胞功能降低引发后续的肺曲霉及血源性感染。本病例强调了在有复杂肺部表现的患者中，考虑潜在血液系统疾病的重要性。同时，本病例也为MDS与PAP之间关系的有限真实世界数据提供了补充，尤其是针对存在职业暴露和并发感染的患者。

患者男，33岁，因“间断发热1年”于2018年3月26日入院。患者2017年3月起发热，体温最高39 ℃，外院考虑“大叶性肺炎”，抗感染治疗40 d后体温正常。2017年6月再次发热，血常规示白细胞8.72×10^9/L，中性粒细胞 7.42×10^9/L，单核细胞0.02×10^9/L，血红蛋白111 g/L，血小板154×10^9/L ESR为83 mm/1 h，超敏C反应蛋白（hsCRP）176.26 mg/L，胸部CT示双肺弥漫性粟粒样结节影，双肺门多发肿大淋巴结（图1）。

图1 患者2017年6月反复发热时肺CT

右下肺经支气管镜肺活检术（TBLB）病理：肺泡间质增宽，纤维组织增生，肺泡上皮增生，肺泡腔见脱落细胞及吞噬细胞。送检痰培养、血培养、血巨细胞病毒及EB病毒DNA、结核感染T细胞斑点试验（T.SPOT.TB）、G试验［（1，3）-β-D葡聚糖试验］、GM试验（半乳甘露聚糖试验）、抗核抗体均阴性。正电子发射计算机断层显像（PET-CT）：双肺弥漫分布大量微结节，多分布于支气管血管束及小叶间隔，SUV为1.5~4.3；双肺门、右锁骨上下多发代谢异常增高淋巴结，考虑炎性病变可能。支气管镜检查：镜下正常，送检肺泡灌洗液、支气管镜淋巴结活检病原及病理均阴性。TBLB送检职业病门诊会诊：符合电焊工尘肺，铁粉尘为主的沉着有自然缓解倾向，无需治疗。因临床考虑不能除外结核，2017年7月起给予诊断性四联抗结核［利福平0.45 g/d、异烟肼0.3 mg/d、乙胺丁醇0.75 g/d、吡嗪酰胺（0.5 g/次，3次/d）及口服泼尼松40 mg/d，监测体温正常，泼尼松按每周减5 mg逐渐减量。2017年10月复查胸部CT：双肺弥漫性粟粒样结节影，部分新发；双肺多发斑片影，双肺下叶较前加重。停用抗结核药及泼尼松后再次发热。2017年12月胸部CT可见新发大片斑片影（图2）。

图2 2017年12月大叶性肺炎

患者起病以来精神、饮食、睡眠可，体重减轻3 kg。既往史：诊断骨髓增生异常综合征（MDS）半年，给予重组人促红素注射液、达那唑、叶酸治疗。个人史：病前从事电焊工作3年，家中养羊，患病期间间断从事钢窗安装工作。吸烟10余年，20支/d，不规律饮酒史，戒烟10年，戒酒1年。婚育史：女儿患“肺含铁血黄素沉积症”。家族史：父亲患“慢性阻塞性肺疾病，肺心病”。

体格检查：体温36.6 ℃，脉率100次/min，呼吸频率20次/min，血压110/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），未吸氧状态脉氧饱和度98%，全身皮肤黏膜可见散在陈旧性皮疹。双侧颌下可触及0.5 cm×0.5 cm淋巴结，质韧、活动可、无压痛。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心腹未见异常，双下肢不肿。

患者自2018年3月起住院期间仍反复发热。实验室检查（2018年3月26日至5月22日）：血常规示白细胞（1.21~7.25）×10^9/L，中性粒细胞（0.62~5.80）×10^9/L，淋巴细胞（0.37~1.01）×10^9/L，血红蛋白52~71 g/L，血小板（17~65）×10^9/L；动脉血气：pH值7.415，氧分压70.1 mmHg↓，二氧化碳分压35.5 mmHg，碳酸氢根 22.3 mmol/L；血细胞角蛋白19片段（Cyfra211）17.36 μg/L↑，神经元特异性烯醇化酶（NSE）25.5 μg/L↑；肺功能：一秒量（FEV1）2.44 L↓（占预计值%为64.5%），一秒率（FEV1/FVC）84.23%，肺总量 6.34 L↓（占预计值%为63.1%），弥散量3.3 mmol·min-1·kPa-1↓（占预计值%为31.6%），考虑为限制性通气功能障碍伴弥散功能减低。复查PET/CT：与前片比较，原双肺代谢增高粟粒样结节大致同前，新出现多发大小不等结节及斑片影，代谢增高，双肺门及右侧锁骨上下、腋下、腹股沟多发代谢增高淋巴结，较前增多、增大。后行电视辅助胸腔镜手术（VATS），病理（右上肺；右肺中叶）：肺组织显慢性炎，肺膜增厚，肺膜及部分肺间质纤维组织增生，可见大量胆固醇结晶，肺泡腔见粉染蛋白样物质，少许呈颗粒状（D-PAS阳性），吞噬细胞胞质见棕黑色颗粒，普鲁士蓝染色提示铁尘；灶状中性粒细胞聚集，其内见真菌菌丝，有锐角分支及分节，考虑继发曲霉感染。综上，考虑肺铁尘沉积、胆固醇肺炎、肺泡蛋白沉积症，继发曲霉感染；特殊染色结果：PAS染色（部分+），D-PAS（局灶+），抗酸染色（-），六胺银（+）（图3~6）。

图3~6 肺组织病理检测，肺泡腔可见粉染蛋白样物质 HE 高倍放大（图3）；吞噬细胞胞质见棕黑色颗粒，提示铁尘 普鲁士蓝染色 低倍放大（图4）；肺内可见大量胆固醇结晶 HE 低倍放大（图5）；肺内可见大量真菌菌丝 HE 高倍放大（图6）

给予口服伏立康唑（200 mg/次，2次/d），仍反复发热；2018年5月复查肺CT可见新发斑片影（图7）。

图7 2018年5月新发散在斑片影

住院期间曾查血培养22及27 h回报人葡萄球菌培养阳性，先后给予静脉头孢美唑（2 g/次，1次/12 h），2 d后调整为万古霉素（1 g/次，1次/12 h）+头孢他啶（1 g/次，1次/8 h）后体温可降至正常。因胆固醇肺炎尝试给予布地奈德（1 mg/次，1次/6 h）雾化吸入（患者起病以来体温及治疗概览见图8）。

图8 患者起病以来体温及治疗概览图

MDS方面：给予重组人促红素注射液60 000单位/周，以及达那唑、沙利度胺治疗。间断给予输血、促血小板生成素（TPO）支持，复查铁蛋白2 210 μg/L，ESR为27 mm/1 h↑，hsCRP为47.38 mg/L↑，肿瘤坏死因子α为12.9 ng/L↑，IL-6水平正常。血液科会诊建议控制感染后给予去甲基化治疗。

综上考虑患者诊断肺曲霉感染，骨髓增生异常综合征（MDS-RCMD，IPSS-R 6.5分极高危，WPSS-R 3分高危），继发性肺泡蛋白沉积症，脂质性肺炎，肺铁尘沉积明确，血源性感染不除外。

讨论

汪劭婷（呼吸与危重症医学科）：本例特点：（1）青年男性，慢性病程；（2）反复中高热，伴咳嗽、咳痰，抗细菌治疗效果不佳，激素可控制体温；（3）胸部影像学提示双肺弥漫性高代谢的结节影进行性增多、增大，伴肺门淋巴结增大；（4）既往MDS病史；有铁、焊条粉尘接触史。吸烟指数10包年；（5）VATS‬肺楔形切除病理：肺组织显慢性炎，可见大量胆固醇结晶，肺泡腔见粉染蛋白样物质，少许呈颗粒状（D-PAS阳性），吞噬细胞胞质见棕黑色颗粒，普鲁士蓝染色提示铁尘；灶状中性粒细胞聚集，其内见真菌菌丝，有锐角分支及分节，考虑继发曲霉感染；（6）病程中合并人葡萄球菌菌血症、肺侵袭性曲霉感染、多次大叶性肺炎。

宋兰（放射科）：患者病程中多次进行胸部高分辨率CT检查，可见双肺弥漫多发粟粒样结节，密度与大小略欠均匀，主要沿支气管血管束分布，部分位于叶间胸膜区及肋胸膜下，该分布符合间质分布特点，伴多发小叶间隔增厚及双侧叶间胸膜不规则增厚，提示存在肺间质病变，但无典型PAP的“地图样”分布的“铺路石征”；因患者双肺间质病变同时伴有双肺门多发增大淋巴结，影像上尚需要与结节病进行鉴别。病程中曾间断出现过右肺下叶大叶性肺炎，双肺多发实性结节伴晕征及斑片实变影，实变影内见支气管充气征，结合发热、炎症指标增高，MDS原发病及激素、免疫抑制剂治疗病史，考虑出现上述急性渗出影像异常征象时，合并感染尤其是机会性感染可能大，因实性结节周围多见晕征，需警惕真菌感染的可能。

陈苗（血液内科）：该患者诊断符合MDS，属于高危，同时存在PAP。文献中报道的部分低危的MDS患者，可以先诊断为MDS，后出现PAP，推测与GATA2单倍剂量不足机制相关 ［1, 2］。该患者目前肺部存在感染，血三系下降，MDS化疗及骨髓移植预计难以耐受，可先考虑药物治疗：环孢素及司坦唑醇治疗MDS，根据患者体重，给予环孢素（100 mg/次，1次/12 h），司坦唑醇（2 mg/次，1次/8 h），注意监测肝肾功能、环孢素浓度。并积极抗感染，待感染控制后再评估有无化疗或骨髓移植可能。

冯瑞娥（病理科）：PAP病理组织学上表现为肺泡腔内填充嗜伊红脂蛋白物质，PAS及D-PAS染色阳性。本例患者部分肺泡腔内见PAS及D-PAS阳性脂蛋白，符合PAP，但部分区域尚可见间质纤维组织增生，大量胆固醇结晶及脂质物质（脂质性肺炎）、肺泡腔内见吞噬铁尘的巨噬细胞，提示继发性PAP，需结合临床查找继发性病因 ［3］。另外，部分肺组织见真菌菌丝，呈锐角分支及分节，考虑合并侵袭性肺曲霉感染。

杨燕丽（呼吸与危重症医学科）：PAP病因分为自身免疫性（aPAP）、继发性（sPAP）和遗传性。该患者胸部CT与典型aPAP（铺路石样改变）不符合，根据病史推断，更符合sPAP。sPAP预后较aPAP差，主要致死原因多为其基础病因及继发感染导致。文献中报道的sPAP占所有PAP的约5%，主要继发于血液系统疾病（约69%）：34.1%继发于MDS，15.2%继发于慢性粒细胞白血病；感染性疾病占8%。其影像可不典型，仅1/3可见典型的小叶间隔增厚。我院报告的9例sPAP中有4例继发于MDS，预后均差，确诊后存活均小于2年；4例继发于结核感染，预后相对较好；1例继发于慢性粒细胞白血病。继发于血液疾病的sPAP患者预后明显差于其他病因者，从确诊到死亡中位时间 14.95个月，5年存活率仅28.7%，而继发于其他疾病的sPAP的5年存活率可达65% ［4］。另一项日本的回顾性研究中，31例MDS继发PAP，按MDS病情分为Mild组和Severe组，其中两组预后均较差，累积生存率组间差异无统计学意义（中位生存时间Mild组13个月，Severe组15个月），患者75%死于感染，62.5%死于PAP进展。其中继发PAP是MDS预后差的危险因素 ［5, 6］。

本例患者存在MDS的骨髓病态造血，推测其血细胞免疫功能可能存在异常，sPAP也使得肺泡巨噬细胞功能减弱，可解释其后续反复肺部感染，其中肺内关键致病菌为侵袭性曲霉感染，该诊断为大病理诊断，可达到确诊级别，需坚持标准的抗真菌治疗至少3个月，可选用三唑类抗生素。同时，患者存在长期吸烟及铁物质吸入病史，有肺铁尘沉积，可能引发气道纤毛运动异常，一定程度上导致肺部感染的形成。此外，患者伴发胆固醇肺炎，病因可能为MDS导致的巨噬细胞功能障碍，可尝试雾化激素改善，但如MDS无法得到有效治疗，肺部继发的病变可能最终难以纠正，导致预后不佳。

田欣伦（呼吸与危重症医学科）：本例患者并不符合典型PAP的影像学特征，需要警惕继发性PAP的可能。该患者诊断MDS明确，此类患者往往存在染色体异常或基因变异等遗传学背景。对MDS患者而言，粒细胞减少、免疫功能受损、继发感染常见，同时，PAP患者的肺泡巨噬细胞功能异常，也会导致患者多种肺部感染。本例患者合并曲霉感染，病理见到脂质性肺炎的改变，由于脂质性肺炎和PAP同样具有肺泡腔胆固醇等脂质的沉积，也有学者猜测脂质性肺炎是PAP的一种早期表现 ［7］。但是文献报道的PAP合并脂质性肺炎多见于儿童，且以往报道并未进行基因检查 ［8］。因此PAP合并脂质性肺炎是否存在基因异常的基础，还有待更多研究证实。MDS继发的PAP预后不良，特别是合并真菌等感染时，造成后期骨髓移植等根治MDS的治疗实施困难，往往是这类患者的治疗困境。

施举红（呼吸与危重症医学科）：文献中报道的MDS常见肺受累包括肺动脉高压、胸腔积液、肺间质改变、继发肺部感染等，其中肺间质改变的病理类型以非特异性间质性肺炎（NSIP）居多，罕有PAP报道 ［9, 10］。本例患者有肺铁尘沉积的基础，合并MDS，考虑为MDS继发PAP、胆固醇肺炎，MDS致白细胞功能降低引发后续的肺曲霉及血源性感染，其机制推测为原发病及治疗所致的免疫功能受损、PAP导致肺内局部免疫受损。sPAP治疗应以治疗原发病MDS为主，既往个案报告提示sPAP可随原发病如免疫重建、肺泡巨噬细胞功能恢复而缓解。故该患者目前首要治疗应以治疗MDS及标准抗真菌感染为主。

而对于脂质性肺炎，又称胆固醇肺炎，分为内源性和外源性，外源性与吸入各种脂类物质有关，内源性病因可为肿瘤、肺结核感染、肺心病等 ［11］。影像学表现多样 ［12］，确诊依靠呼吸道样本中有含脂质的巨噬细胞（即泡沫细胞）存在。病生理考虑为由于慢性肺部炎症的存在，刺激了肺泡Ⅱ型上皮细胞形成胆固醇过多所致，而PAP患者由于GM-CSF信号通路中断致使巨噬细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ基因表达减少，可能引发胆固醇清除率减低导致巨噬细胞出现泡沫，致使表面活性物质清除减低 ［13］。有报道可尝试去除脂质吸入源头，糖皮质激素、免疫抑制剂、全肺或部分肺灌洗、手术治疗。其中外源性脂质性肺炎的系统性病例回顾提示肺泡灌洗后96.7%的患者有临床改善，而56.9%的患者有影像学改善 ［14］。根据该患者既往肺部结节性病变口服激素可改善，参考文献可尝试雾化吸入激素改善症状。

通过本次临床病例多学科讨论，我们认识到在血液系统疾病基础上，可继发PAP，sPAP因影像学不典型极易漏诊，诊断往往需要有创检查获得病理，诊断后应注意对机会性感染进行积极筛查。

患者经过积极的血液系统原发病及抗感染治疗，效果仍欠佳，于2020年8月24日去世，与文献中报道的sPAP中位生存期一致。

参考文献（略）

作者：汪劭婷 冯瑞娥 陈苗 田欣伦 施举红 宋兰 杨燕丽；第一作者单位：中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科；通信作者：杨燕丽，中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 汪劭婷, 冯瑞娥, 陈苗, 等. 电焊工肺反复发热伴肺多发结节[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(4): 373-377. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240830-00518.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」

原链接戳：【临床病例（理）讨论】电焊工肺反复发热伴肺多发结节

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本文完

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