结核病从传统的经验诊断，到如今的精准诊断，诊断模式的转型非常重要。何谓精准诊断？即精准（可视）取到组织，特别是大组织，并快速诊断、分子诊断。其中，介入取样是重要抓手。它帮助我们实现了“以前到不了的，现在能到；以前看不到的，现在能看到。”因此，要充分地利用呼吸介入技术，实现早期、快速、精准诊断。

如何基于介入技术推动结核病精准诊断？有三大关键环节：一、介入取样前精准路径规划；二、构建精准介入取样技术；三、样本术前规划、术中评估与术后精准送检。

介入取样精准路径规划

现在很多人看到一个肺外周病灶，就会直接做气管镜，但这样做很有可能最终获得的是阴性结果，因为病灶可能与支气管不相通。因此，介入取样之前的精准路径规划非常重要。

如何做好精准取样规划？预判活检途径及活检工具很关键。我们团队在遇到肺外周病灶时，首先通过阅读HRCT查看有无支气管通向。有时候HRCT仍然无法读出，我会让临床大夫对病灶做导航，因为导航更快、更简单和准确。观察与支气管是否相通，若相通，就会建立基于气管镜的技术；若不相通，则考虑基于经皮肺穿技术或支气管镜开窗技术，这样做是因为气管镜技术发生气胸/血气胸的概率低。但是，即使有支气管相通，我们也要清楚该病灶属于中心型、偏心型还是邻近型肺外周结节。针对不同型，采用的活检工具也不同。而活检工具不同，临床获取标本的诊断阳性率也不尽相同。

Lesion characteristics affecting yield of electromagnetic navigational bronchoscopy

如果要经支气管镜取活检，需要提前明确病灶与支气管的关系，明确活检方式，到底是活检钳？冷冻？还是BTPNA？同时还能预测阳性率。比如遇到一个外周结节病灶，既可以是结核也可以是肿瘤，在影像学上就会看到，外周病灶与支气管关系有三种分型，Tsuboi Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。TsuboiⅠ型支气管与病灶相通并被病灶截断，活检钳位于病灶中（within），容易取得组织，阳性率较高。Tsuboi Ⅱ型支气管与病灶相通但为邻近型（adjacent to），活检钳位于病灶旁，可能取到也可能取不到病灶组织，阳性率下降，这种情况下冷冻活检阳性率更高，因为冷冻是环形冻住组织，取得病灶的概率明显高于活检钳夹。Tsuboi Ⅲ型病灶位于支气管外，与支气管不相通，如果要通过气道活检，需要“打隧道“进入病灶，或者直接经皮肺穿刺活检。术前通过HRCT分析或导航指引，对于通过何种路径活检、用何种工具活检精准取到组织有重要指导意义。

EBUS “within” vs “adja
cent to
”

rEBUS-TBNA也有难点，如果病灶是“adjacent to”，是旁路型（邻近型结节），可以看到气管与它临近，包括活检工具也与它临近，这时如果直接用钳夹，就有可能夹到正常一侧的组织，导致出现阴性结果。遇到这样的病例该怎么办？要考虑冷冻活检。因为冷冻活检是环形的冷冻，不只正常组织会被冷冻住，异常组织也会被冷冻住，因此想要实现精准诊断，一定都要先做预判，而不是病人一来就做气管镜或是做经皮肺穿，盲目地做支气管镜活检。

术前虚拟导航分析是否有支气管相通及类型

病例1：这位患者前来就诊后，HRCT非常清晰。假如HRCT不清楚，我会让团队的医生做导航观察。患者的病灶与支气管没有相通，因此不考虑优先从气道进，而是选择经皮经胸进入。

该病例的目标点在右肺上叶，规划了一条导航通路，到达目标点后直接进入，这时我们就可以优先从气管镜进入取组织，减少经皮肺穿刺活检发生气胸、血胸的风险。精准活检还有一个目的就是尽量不要让病人再做第二次有创活检，这一点同样非常重要。

除了气道讲究路径规划，实际上纵隔、肺门淋巴结活检也涉及到路径规划。如果是纵隔、肺门的病灶，要想取活检，从气道进入还是从食道取？如果发现病灶临近食道就可以优先考虑食道取，这样做最大的好处是对呼吸循环干扰少，引起咳嗽反应小，可能给予一支利多卡因凝胶就可顺利完成。目的同样是让病人诊断最好、效率最高、痛苦最少、副作用最小。

构建精准介入取样技术助力结核诊断——肺外周病变

当然，无论路径规划如何做，都要用到精准的取样技术。肺外周有哪些技术能帮助临床精准地取到组织？

首先是大家都十分熟悉的支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage, BAL）。可以通过BALF作病原学和NGS等检测。

有一项技术非常重要，它就是超声支气管镜导管鞘引导活检技术EBUS-GS-TBLB。这项技术可使病灶清晰可见。比如有一个外周病灶，气管镜进入后，通过导管鞘内的径向超声探测到病灶组织后，将超声探头置换为取样工具，这时无论钳取、刷取亦或是抽吸管、冷冻活检，都是同一部位，保持在病灶里。该技术可帮助我们精准地取到组织，进行精准诊断。

肾移植术后-ROSE考虑结核

病例2：这是一位肾移植患者。通过径向超声操作发现病灶，获取标本，很快就诊断出是结核。这里有一项非常重要的术中评估技术——ROSE（Rapid On Site Evaluation）。我们科建立了西部地区第一家ROSE平台。因为要想精准诊断，我们的做法通常会在取样以后立即在一旁做一个极快速的染色，在1-2分钟内即可得到结果。假如病人是肺癌，通过染色立即就可以告诉我们是否取到组织，用不用再取。只要取到有效组织，手术就可立即中断，时间的节约也决定了并发症的减少。包括结核、真菌在内，都可通过极快速染色被快速发现。

若取出的组织不能立即明确判断，起码要判断出它是以炎症为主还是异常细胞为主，也可以进行不同的分送。因为我们所取到的组织是有限的，如果以炎症为主，我们就会送病原学检查（如结核），而如果是以异型细胞为主，则会考虑免疫组化等其他的细胞学检查为主。这样的判断需要常态化进行。

病例3：这个病灶同样是肺外周病灶，同样通过径向超声扫描到，可以看到它属于旁路型（邻近型结节）。这时要采用冷冻活检进入，检测结果非常明确地告诉我们是隐球菌感染。有人问是不是也可以做肺穿？肺穿引起的气胸/血胸概率会比较大，而且还要特别注意磨玻璃样病灶，穿刺前一定要给病人和病人家属交代可能会发生空气栓塞，包括心脏、脑血管的栓塞，都需要交代清楚。因此，气管镜能解决的问题，建议尽量优先安排气管镜。

病例4：这是一个实性结节，EBUS-GS-TBLB+ROSE实现快速精准诊断，2分钟内诊断为肺腺癌，右上叶尖段（B1a ii）。

想要精准诊断需要创新，创新同样需要勇气，需要积累和相关技术支撑。2015年12月，我们团队完成了全国（含港澳台）首例经支气管冷冻肺活检（TBCB）获取肺组织大样本技术。这项技术后来取代了80%的外科肺活检，在全国数百家医院推广，大幅度提高了肺病病因诊断率。[1-2]

病例5：这是2015年12月29日我们的第一例TBCB病例的动态影像学，患者女性，58岁，因“咳嗽2月，加重伴咳痰、间断发热1月”入院。既往干燥综合征病史，长期用激素及免疫抑制剂。干燥征肺部表现？结核？真菌？常规支气管镜（-）。胸部CT示：双肺各叶弥漫性树芽样结节影，以右肺明显，右肺中叶实变，考虑为感染性病变。

多项有创检查中，患者只同意进行冷冻肺活检。检查中共取得肺组织8块，组织块大小直径3-5mm。病理科主任很快打来电话告诉我们，这是典型的肉芽肿性炎，考虑结核。给予抗结核治疗一个多月后，病灶明显吸收。

针对外周局限性病灶，可采用单纯径向超声精准定位TBCB（无射线）。

病例6：该病例为老年女性，有类风湿性关节炎，在外院做过常规支气管镜，但未明确诊断。患者同样不愿意做肺穿，最终选择冷冻活检。我们自己的报告与送上海检测的报告都考虑为结核。给予抗结核治疗，病灶很快吸收。

对于外周局限性病灶，可用径向超声+C形臂精准（可视）定位TBCB。

关于冷冻肺活检，我们牵头或作为通讯者写了三部专家共识（包括英文的一部），具体操作规程都有详细介绍。

这是ENB+EBUS-GS-TBLB联合技术。导航的作用在这里得到凸显，因为有时候很小的一个病灶，要想通过径向超声四处寻找很耽误时间，这时可先做导航，跟着导航路线进入，很快就可找到组织，效率高。

VBN-rEBUS-CBCT-TBLB/TBCB：“tool-in-lesion”

当然，还有很重要的一个技术，想要更加精准地取到组织，要考虑用CBCT（锥形束CT）。在术中可以打冠状、矢状、横断三个面，以确保有些微小的病灶，探头和活检工具都能够在病灶组织中央，十分精准。

CBCT实时三维融合导航+TBCB，精准保证：“tool-in-lesion”

为什么要强调CBCT的作用？因为有时候用径向超声探测到病灶，但当把径向超声取出后再放活检工具进入，有可能被弹开，这时取到的就不是原定位的组织，有CBCT进行确认很重要。

气管镜机器人：机械臂精准锁定“tool-in-lesion”

还可以用气管镜机器人的机械臂。因为同样是刚才提到的情况，为了避免病灶位置错误，机械臂能够锁定工具位置，避免因人手移动导致的活检或治疗工具发生位置改变，对于形状感知机器人，它可以通过锁定工具的形状，如果形状一旦发生变化，它也立即可以调整确保工具在病灶原位。因此，前述提到的几种技术都可以保证精准取样和诊断，也可被称作“tool-in-lesion”技术，即强调一定要保证在病灶中而不被弹开。尤其是治疗，比如做肺癌外周结节的精准消融治疗，如果被弹开，治疗也会无效，特别是需要长时间的持镜消融治疗。以上都是针对肺外周病灶精准活检十分重要的技术和方法。

肺门及纵隔病变、支气管内病变和胸膜病变……构建精准介入取样技术助力结核诊断

临床工作中时常面临肺门及纵隔病灶的鉴别诊断难题，尤其是肿大的淋巴结性质判断——究竟是结核杆菌作祟，还是肿瘤细胞侵袭？抑或是结节病的肉芽肿形成，或是真菌感染的侵袭性病变？其中结核病与结节病的鉴别尤具挑战性，回顾既往诊疗史，误诊误治屡见不鲜：抗结核药物与糖皮质激素双管齐下的治疗现象频现。试想，结核病患者被施以长达一年多的激素治疗，或结节病却承受跨年累月的抗结核治疗，这不叫精准诊疗。

“难解难分姐妹花”一例结节病误诊误治为结核病1+年（包括EBUS-TBNA后）

病例7：这是过去的一个疑难病例，患者的结节病在外省被当作结核治疗一年余。纵隔病变的病因学诊断是个重大挑战，到底是良性病变的结核病？结节病？慢性淋巴结炎？卡斯尔曼病？还是恶性病变的转移性肿瘤？淋巴瘤？

这时EBUS-TBNA派上了用场。EBUS-TBNA(Transbronchial Needle Aspiration)是鉴别纵隔及肺门病灶（结核，肿瘤，结节病，真菌等）的技术，适用于靠近气管、支气管旁的肺门病灶或纵隔淋巴结肿大，使支气管镜操作范围扩展到管腔外。

EBUS-TBMB（超声支气管镜引导下经支气管纵隔病灶活检）技术可突破针吸活检限制，获取更大样本。该案例采用的就是取大样本技术，一开始做的常规EBUS-TBNA，诊断为慢性肉芽肿性炎，抗酸阴性，TB-DNA阴性。在超声引导下，在气管壁上开一个孔，活检钳经孔进入纵隔病灶内钳夹取到更大组织，再做TB-DNA就检测出阳性。因此，当遇到EBUS-TBNA后阴性结果的情况，常有可能与取得的组织不够有关，这时就需要开孔再取更大组织。

国外一些操作可能不会开孔，而是直接用18G针穿刺取更多组织，当然还可以选择冷冻探头，开孔后用冷冻探头进入病灶取更大组织。这些办法对于结节病与结核的鉴别诊断能起到很大作用。

病例8：另一个病例，患者在体检时发现纵膈有淋巴结肿大，至我科就诊。一开始我们就怀疑为结节病，常规EBUS-TBNA看到慢性肉芽肿性炎，以及纤维化灶，这时仍怀疑结节病。开孔后放入冷冻探头取出组织，EBUS-TBNA+TBMB+TBMC：确诊纵隔结核。

纵隔病变–改良的超声支气管镜经食道活检技术（TENA，2016.6.20）

如果是纵隔里与食道邻近的病灶，除了选择从气道进，也可选择从食道进，会更简便。

对于支气管内病变，如何构建精准介入取样技术助力结核诊断？如果是支气管内可见病灶的活检，有以上许多方式。但现在问题恰恰在于，很多结核病人诊断为肺结核以后都没有做气管镜就开始治疗肺结核，气管/支气管结核没有及时发现。之后，从炎症变为溃疡，再到肉芽的增生，最后形成疤痕化。很多病一旦形成疤痕化就无可挽回，即便是频繁电切也都没有作用。所以一定要强调及时支气管镜检查，避免误漏诊。

病例9：这位年轻的重庆女患者只有30岁，在广东某地打工。3年前在某医院诊断为“哮喘”，后支气管镜检查确诊为结核所致支气管狭窄。抗结核治疗两年，近3月渐左主支气管完全闭塞，左肺不张，又回到重庆治疗。因此也提醒大家，气管支气管结核（TBTB）因发病隐匿，常被误诊为哮喘、慢性咳嗽等，一旦因症就诊多已进入晚期，治疗困难，预后差。而有部分患者因支气管狭窄或闭塞致肺部病灶难愈，被误诊为耐药，长达数年抗结核治疗。

我们牵头的国家十三五科技重大专项课题：“气管支气管结核精准诊治新方法新策略研究”（批号：2018ZX1030j2302003 ）发现，主动、动态行气管镜检查可显著提升TBTB的早期诊断率，同时减少TBTB的漏诊。

因此，我们团队的建议是，当确诊一位肺结核病人，一定要及时做支气管镜，看看有没有气管/支气管的结核，早发现早治疗，效果都比较好，一旦到出现肉芽肿、疤痕化形成，病人的预后就很差。

病例10：这位男性患者32岁，“咳嗽咳痰4月，间断咯血10天”入院。他只是左上肺有一个小的空洞，外院给予抗结核“四联”治疗，治疗一月余病灶扩大，进一步发展为弥散型的空洞，且出现咳血。至我科就诊后，我们首先感到最可疑之处就是如此小的病灶，用“四联”抗结核为什么效果这么差？我们立即给患者做了气道的三维重建。可以看到气道有狭窄，于是再做气管镜。

气管镜进入后，发现气管内有大量肉芽和坏死病灶。

支气管镜抽吸物、钳取组织送培养，最终病理回示，这些病灶是气管里长满了马尔尼菲篮状菌，是真菌感染。这个病例很遗憾，即使诊断出了病因，还没来得及治疗， 患者突发大咯血离世了。所以结核诊断一定要精准拿到确切证据，并尽早支气管镜检查。

注：图像颜色黑白为后期调整

对于胸膜病变，内科胸腔镜应作为常规技术开展。该病例是一位青年女性，胸腔积液，HRE抗结核效果不佳。内科胸腔镜检查发现大量胸膜结节，活检后确诊结核，调整方案治愈。

海博刀技术可帮助我们安全获取更大胸膜组织标本。

胸膜冷冻活检技术（Pleural Cryobiopsy，PCB）也可以帮助我们获取更大组织。PCB技术可对胸膜腔内可见病灶进行冷冻冻切，获取组织，特别适用于非肿瘤疾病、肿瘤的分子分型、病理疑难需要大量免疫组化时的活检，与海博刀等技术结合更有优势。

特别强调样本的规划、评估和精准送检。第一是珍惜组织标本。其中包括ROSE：Rapid On-Site Evaluation，非常重要；常规病理；TB-DNA；病原学检测：常规抗酸涂片和培养、genexpert分枝杆菌菌群鉴定、mNGS、tNGS、耐药基因检测等；免疫组化、流式细胞（特别是淋巴瘤等可能时）；特殊染色（抗酸染色、PAS、银染）与特殊培养：特别是真菌（诺卡氏菌，马尔尼菲青霉篮状菌-误诊为结核等）与结核菌感染可能时；组织库。

病例11：这个病例是38岁男性患者，右肺结节影，经皮肺穿刺活检结果为慢性肉芽肿伴坏死，病理抗酸染色（+），通常情况下会被诊断为结核而给予长时间的抗结核治疗，但奇怪的是TB-DNA（-）。最终，靠标本送检mNGS明确诊断为诺卡菌感染。

总而言之，基于介入技术的结核病精准诊断，把握住三点，就是术前介入取样路径规划，构建精准介入取样技术，做好所取样本的规划、评估与精准送检。可大幅提升结核病精准诊断率，改变患者的预后。

参考文献

1. 李一诗, 郭述良, 曹友德. 经支气管冷冻肺活检二例 [J]. 中华结核和呼吸杂志,2016,39( 11 ): 905-907.

2. 李一诗, 郭述良, 贾晋伟,等. 软性支气管镜下经支气管冷冻肺活检六例[J]. 中华医学杂志, 2017, 97(10):782-784.

专家介绍

郭述良

主任医师，二级教授，博士生/博士后导师；重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科（首批国家临床重点专科）主任；国家卫生健康突出贡献中青年专家，国家卫生健康委医疗应急工作专家组成员；中国医师协会呼吸医师分会 常务委员，中华医学会结核病学分会 副主任委员，中国研究型医院学会出血专业委员会副主任委员，咯血专家委员会主任；意大利佛罗伦萨大学 客座教授。主持国家科技重大专项、国家自然科学基金项目4项；在Lancet Infect Dis,Eur Respir J,Chem Engi J ,Chest等期刊发表论文247篇，其中SCI收录 99篇；国家级一流课程《呼吸系统疾病》负责人；主编、副主编全国高等医药院校教材5部；全国抗疫先进个人、国务院政府特殊津贴、教育部霍英东教育教学奖、全国五一劳动奖章、2022北京冬奥会火炬手、中国医师奖、中国优秀呼吸医师奖获得者。擅长呼吸病的经气道、经肺血管、经皮经胸和经消化道4D微创介入诊治及疑难复杂、危重、少见罕见病诊疗救治。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢郭述良教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry