很高兴与大家一起探讨“从脓毒症角度看大环内酯类药物（macrolides antibiotics，MA）在社区获得性肺炎（CAP）经验性治疗中的作用”的话题。我们知道，CAP是脓毒症最常见的感染源，而大环内酯类药物在脓毒症的治疗中展现出了独特的价值。多项研究提示我们，在制定经验性治疗方案时，应当充分考虑病原学覆盖与免疫调节的双重需求。

一、背景与临床挑战

这是2014年北京协和医院杜斌教授牵头开展的一项关于脓毒症的全国多中心流行病学调查，肺炎占严重脓毒症病因的的86.6%，其次才是腹腔感染、消化道、泌尿系感染。由于有一部分患者是多部位感染，所以这里看到的总和超过100%。2023年一项荟萃分析结果，约50%的住院CAP和约90%重症CAP会进展为脓毒症。

CAP合并脓毒症以后，机体在生理条件下，促炎和抗炎反应之间的维持动态平衡。脓毒症发生后，这种稳态被打破，早期表现为过度炎症反应。病原体感染触发全身性免疫激活，机体释放大量促炎因子，如IL-6、TNF-α，又称为“细胞因子风暴”，我们的免疫系统在清除病原的同时，机体自身各器官也会因为过度炎症反应受到一定损害，正所谓“杀敌一千，自损八百”。

当疾病进展到后期转为免疫抑制状态，或者叫免疫崩溃状态，表现为T细胞耗竭、淋巴细胞凋亡增加、B细胞和NK细胞数量下降。机体呈现免疫抑制状态，机体容易发生多器官功能衰竭，甚至死亡。

当前，CAP的临床治疗面临一些困境。单纯抗菌治疗无法有效调控脓毒症相关免疫紊乱，β-内酰胺类单药对非典型病原体覆盖不足。这张图是2023年北京协和医院发布的2014-2019期间中国成人住院CAP患者的病原学分布，我们看到排在第一位的就是肺炎支原体。耐药性问题也逐年加剧，从统计数据来看，不论是门诊还是住院患者，大环内酯类药物的耐药率持续上升，2018年后门诊与住院患者耐药率均突破80%……这些严峻现状亟待临床工作者从病原诊断、治疗到耐药监测等多维度寻求突破性的解决方案。

二、大环内酯类药物的作用机制

大环内酯类药物在CAP中的作用机制如何？MA是一类具有14、15和16元内酯环的抗菌药物。按化学结构分为14元MA、15元MA、16元MA大环内酯类。根据其发展概况，目前已发展到第三代。

它在CAP中有两方面作用，一是通过抑制细菌蛋白质的合成起到抗菌作用（结合细菌核糖体 50s 亚基，通过阻断肽链延长而抑制细菌蛋白质的合成），对非典型病原体和部分典型病原体（如肺炎支原体/肺炎衣原体/军团菌等）、部分典型CAP病原体（如肺炎链球菌）有效；二是通过抑制炎症介质释放（抑制NF-κB通路，抑制促炎因子，如IL-6、TNF-α的释放，减轻肺部炎症反应）和调节免疫细胞功能（抑制中性粒细胞趋化、巨噬细胞活化及T细胞增殖，减轻过度免疫反应导致的组织损伤）而起到抗炎、免疫调节作用。

三、临床证据解析

从著名的ACCESS研究可以看到大环内酯类药物在CAP治疗中的价值。这是2024年瑞典学者发表在柳叶刀呼吸医学杂志的一项RCT研究，首次通过前瞻性随机对照试验证明了在CAP标准治疗中添加大环内酯类抗生素的优势。

该研究的目的是评估β-内酰胺类抗生素联合大环内酯类药物克拉霉素能否改善住院CAP疗效，研究方法是将符合纳排标注的267例患者分为两组，实验组134例，标准治疗+克拉霉素，对照组133例，标准治疗+安慰剂，主要研究终点是一个复合终点，即患者在72小时后（即治疗第4天）同时满足以下条件：

① 作为早期临床反应的指标，呼吸道症状严重程度评分下降 50% 或以上；

② 作为早期炎症反应的指标，SOFA 评分下降≥ 30% 或降钙素原变化趋势良好（定义为比基线下降 ≥ 80% 或降钙素原 < 0.25 ng/mL），或两者兼有。

次要研究终点：主要复合终点的每个组成部分单独分析。

再来看看研究结果。一、主要研究终点，联用克拉霉素组在第四天达到主要终点的比例显著高于安慰剂组；二、主要终点的组成部分（呼吸症状严重程度评分变化，SOFA评分变化和降钙素原良好变化）作单独分析，克拉霉素组均比例高于安慰剂组；三、次要终点采用Cox回归分析，克拉霉素组中进展为器官功能障碍和新发脓毒症的患者比例明显低于安慰剂组；四、事后分析中，治疗结束时克拉霉素组的死亡率显著低于安慰剂组（11例[8%]vs 22例[17%]）；差异8.3%，p=0.042）。但两组之间在28天、90天死亡率并无显著差异。

通过这项研究，可以得到以下结论，在CAP住院患者的治疗方案中应加入克拉霉素，可显著改善早期临床反应，并减轻炎症负担；β-内酰胺类抗生素联合克拉霉素能降低CAP住院患者进展为器官功能障碍、新发脓毒症及死亡风险。

这项研究发表后不久，研究团队又发表了一篇文章，主要目的是探讨克拉霉素添加到标准治疗对不同亚组CAP住院患者的临床益处。通过亚组分析在不同的合并症中（2型糖尿病、慢性心衰/冠心病、房颤、肥胖、COPD），克拉霉素组达到主要终点的比例显著高于安慰剂组；根据CAP的评分对患者进行病情严重程度分层分析，在病情较重CAP患者（CURB-65评分≥2分、PSI评分≥91），克拉霉素组达到主要终点的比例显著高于安慰剂组；根据炎症指标进行分组，克拉霉素组达到主要终点的比例显著高于安慰剂组。

Grant Waterer（美国IDSA的肺炎指南作者之一）在Lancet Respir Med发表专家述评，大环内酯类药物价格低廉，且已有高质量RCT（ACCESS）支持其疗效，因此应考虑将其作为需要住院治疗的严重CAP患者的标准治疗。

大环内酯类药物除了抗菌作用以外，可能还通过抗炎机制或其他机制发挥作用，这一潜在机制仍需要进一步探索，可能为严重脓毒症的治疗开辟新途径。

既往有些文献对大环内酯类联合治疗的作用开展研究。我们简单回顾一下，这是2004年梅奥诊所牵头的一项国际多中心观察性研究，目的是评估联合使用抗菌药物（两种）和单一抗菌药物治疗对肺炎链球菌败血症的成人CAP患者死亡率的影响。结果为：1、两组之间的14天死亡率无显著差异；2、在94例重症CAP患者中，通过单变量分析和逻辑回归模型，联合治疗组有更低的14天死亡率。

在94名接受治疗的重症患者中，最常见的单药治疗是β-内酰胺类抗生素，而最常用的联合治疗是β-内酰胺类与大环内酯类抗生素。因此，结论是：1、抗生素联合治疗可提高患有肺炎链球菌败血症的重症CAP患者生存率；2、大环内酯类联合治疗对重症患者有更大的益处。

这是2009年美国的一项国际多中心队列研究，目的是评估联合大环内酯类和单用氟喹诺酮类对气管插管的重症CAP生存率的影响，218例气管插管的重症CAP，100例经验性抗感染的患者中，有46例联合大环内酯类，54例单用氟喹诺酮类，结果表明：在这些插管的重症CAP患者中高达75.7%存在严重脓毒症和脓毒性休克；通过生存分析发现联合大环内酯类药物ICU死亡率更低。

2014年的这篇荟萃分析纳入了28项观察性研究，9850例重症CAP患者，通过分析也得到相似的结论：使用大环内酯类药物有利于降低重症CAP患者的死亡风险。

2019年西班牙发表了一项为期20年的观察性队列研究（1996-2016），研究目的是评估β-内酰胺联合大环内酯类治疗对住院CAP患者死亡率的影响。在6442例住院CAP中筛选有明确病原学结果的患者1715名，按照用药方案分为：

其中单用喹诺酮类药物或喹诺酮类药物联合β-内酰胺类药物治疗组（FQ±BL）783名，β-内酰胺类联合大环内酯类药物治疗组（BL+M）932名。

结果表明：① 总体人群：BL+M组30天死亡率低于 FQ±BL组；② 高炎症反应患者、肺炎链球菌患者、肺炎链球菌合并高炎症反应者，BL+M组30天死亡率低于FQ±BL组。其中，肺炎链球菌合并高炎症反应患者中，死亡率差异最大（BL+M组2% vs FQ±BL组10%）；③ 非典型病原体感染，不管是否合并高炎症反应，两组30天死亡率均无显著差异。结论表明，在肺炎链球菌CAP患者、高炎症反应患者中，β-内酰胺类与大环内酯类联合使用可降低死亡率；推测可能与大环内酯类药物的抑菌作用及免疫调节作用有关。

通过以上临床研究结果，我们可以总结,大环内酯类药物在CAP治疗中的作用包括以下四个方面：1、改善早期临床反应；2、减轻脓毒症炎症负担；3、降低重症CAP死亡率、改善合并脓毒症患者器官功能障碍。

当然，也有部分研究者和临床医生存在一些顾虑，认为广泛使用大环内酯类可能导致细菌耐药性和不良反应发生率增加（与多种不良心血管事件相关，如QT间期延长，尖端扭转型室速）。基于这一问题，巴西研究者2025年发表了一项基于RCT的荟萃分析，检索1280项关于大环内酯类应用于CAP的研究，纳入6项高质量RCT，包括2661名患者，其中1372名（52%）接受β-内酰胺类+大环内酯类联合治疗。目的是评价在CAP治疗中，在β-内酰胺类单药治疗基础上联用大环内酯类是否具有临床益处，以证明其潜在的缺点或副作用是合理的。

主要分析结果表明：一、单用β-内酰胺类和β-内酰胺类联合大环内酯类住院死亡率无显著差异；二、单用β-内酰胺类和β-内酰胺类联合大环内酯类90天死亡率、30天死亡率无显著差异；三、单用β-内酰胺类和β-内酰胺类联合大环内酯类住院时间无显著差异；四、单用β-内酰胺类和β-内酰胺类联合大环内酯类呼吸功能不全无显著差异。因此，结论是：β-内酰胺类联合大环内酯类治疗与β-内酰胺类单药治疗相比，在降低住院CAP的死亡率、缩短住院时间或减少呼吸功能不全方面无显著获益，不应用于所有住院CAP患者。但这一研究的也有局限性，并没有根据病情严重程度进行分层分析。

四、指南与实践策略

2017年首次发布、2019年修订的美国IDSA/ATS成人肺炎诊治指南，对于门诊患者，2007年强推荐大环内酯类，2019年建议基于当地耐药水平的条件性建议；对于重症患者的经验性治疗，2007年b-内酰胺类/大环内酯类和b-内酰胺类/氟喹诺酮类推荐等级相同。

2019年，两种证据均被接受，但更有力的证据支持b-内酰胺/大环内酯类联合用药。按严重程度和耐药风险分层的住院CAP患者的初始治疗策略，非重症住院患者，b-内酰胺联合大环内酯类或单用呼吸喹诺酮，重症CAP，b-内酰胺联合大环内酯类或b-内酰胺联合呼吸喹诺酮。

这是国内指南，中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）、急诊成人社区获得性肺炎临床实践指南（2024年版）。

综合以上，CAP应用大环内酯类药物的临床决策，应注重四个方面：一是综合病情严重程度，二是充分结合当地的耐药情况，三是在药物的类别选择上优先克拉霉素（免疫调节证据更充分），四是疗程需要控制在3-5天短程联合（平衡疗效与耐药风险），并根据患者个体化选择治疗方案。

展望未来研究重点方向，在精准免疫调控领域，需通过单细胞测序技术深入解析免疫微环境异质性，实现个体化治疗的动态监测与精准干预；针对新型药物开发，应着力研发兼具广谱抗菌与靶向抗炎功能的改良型大环内酯类药物，重点突破肺炎链球菌溶血素抑制剂协同治疗方案；耐药监测体系建设方面，建议构建智能化区域耐药监测网络，建立融合基因组学特征的肺炎链球菌-支原体耐药谱系时空动态图谱。我们亟待开展多中心临床研究验证具有高效抗炎特性、低耐药诱导风险的新一代大环内酯类药物，实现精准治疗。

参考文献

1.Du Bin ,et al. PLoS ONE, 2014, 9(9): e107181. DOI:10.1371/journal.pone.0107181.

2.Diego Viasus，et al. A Systematic Review of Gene Expression Studies in Critically Ill Patients with Sepsis and Community-Acquired Pneumonia.2023,Biomedicines

3.Lulu Zhang，et al.Identification of priority pathogens for aetiological diagnosis in adults with community-acquired pneumonia in China: a multicentre prospective study.BMC Infect Dis, 2023.

4.Yue Jiang，et al.Macrolide resistance of Mycoplasma pneumoniae in several regions of China from 2013 to 2019.Epidemiology and Infection,2024.

5.Evangelos J GB, et al.Clarithromycin for early anti-inflammatory responses in community-acquired pneumonia in Greece (ACCESS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.Lancet，2024.

6.Karolina Akinosoglou，et al. Clarithromycin for improved clinical outcomes in community-acquired pneumonia A subgroup analysis of the ACCESS trial.Int J Antimicrob Agents,2025.

7.Grant Waterer.Macrolides in community-acquired pneumonia.Lancet Respir Med, 2024.

8.Larry M. Baddour,et al.Combination Antibiotic Therapy Lowers Mortality among Severely Ill Patients with Pneumococcal Bacteremia.Am J Respir Crit Care Med 2004.

9.I. Martin-Loeches, et al.Combination antibiotic therapy with macrolides improves survival in intubated patients with community-acquired pneumonia. Intensive Care Med ，2009.

10.Wendy I Sligl，et al.Macrolides and mortality in critically ill patients with community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis.Crit Care Med, 2014.

11.Adrian Ceccato, et al. Effect of Combined b-Lactam/Macrolide Therapy on Mortality According to the Microbial Etiology and Inflammatory Status of Patients With Community-Acquired Pneumonia. Chest, 2019

12.Vitória Martins Prizão， et al.Effectiveness of macrolides as add-on therapy to beta-lactams in community-acquired pneumonia: A meta-analysis of randomized controlled trials.Eur J Clin Pharmacol. 2025

13.Joshua P Metlay, et al.Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America.Am J Respir Crit Care Med,2019. 

14.中华医学会呼吸病学分会.中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）.2016,中华结核和呼吸杂志.

15.中国急诊医师协会急诊医师分会.急诊成人社区获得性肺炎临床实践指南（2024年版）.中华急诊医学杂志，2025.

专家介绍

江瑾玥

重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科副主任医师、副教授，医学博士，住培导师，2023年于英国莱斯特大学研修；学术任职：中国健康促进委员会县域呼吸专委会委员、中华医学会结核病学分会呼吸内镜介入专委会秘书、中华全科医学培训工程呼吸专委会委员、中国康复医学会呼吸康复专委会青年学组委员、中国医疗保健国际交流促进会结核病学分会委员、重庆市医学会结核病学分会青委会委员、重庆市医师协会呼吸医师分会青委会委员兼秘书等；发表学术论文20余篇，参编学术专著6部,参编专家共识2部、技术规范1部，参编国家级规划教材3部。获重庆市科技进步二等奖、国家发明专利1项，主持省部级和院校级教改课题4项，作为主研人员参与国家十三五重大科技专项、国家自然科学基金等科研课题5项。获重庆市呼吸医师技能大赛二等奖、重庆市高校教师教学创新大赛奖二等奖、重庆医科大学教师创新大赛一等奖、重庆医科大学教学成果特等奖、重庆医科大学钱惪骨干教师奖、重医附一院优秀教师等荣誉。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢江瑾玥医师的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry