一名32岁女性因腰痛、发热、咳嗽及低氧血症入院，伴大量蛋白尿。影像检查提示肺部磨玻璃改变和轻度胸腔积液，实验室检查则显示低白蛋白血症，最初被怀疑为肺-肾综合征。然而，由于患者的症状与典型肺-肾综合征不符，医生不得不考虑其他诊断。

麻省总医院医生根据患者大量蛋白尿和广泛血栓形成这两项主要特征展开鉴别诊断，最终明确了病因。

病例陈述

一名32岁女性因腰痛、发热及低氧血症入住麻省总医院（MGH）。

患者两周前出现左侧腰部间歇性锐痛，症状于两天前加剧，转为持续性，并伴有恶心。就诊前一日，患者多次呕吐。入院当日清晨，她出现干咳并自觉发热，未测量体温，患者前往主治医师所在诊所的急诊科就诊。

在急诊科，患者诉持续左侧腰痛和干咳，无尿频、尿痛、血尿或呼吸困难。体温38.1°C，血压107/75 mmHg，脉搏113次/分钟，呼吸频率20次/分钟。查体发现左下腹部压痛，肋脊角无叩击痛。实验室检查示白细胞计数升高（19,000/μL），中性粒细胞比例增高。血清白蛋白为2.8 g/dL，二氧化碳浓度为23 mmol/L，阴离子间隙为18 mmol/L（参考范围：10~20）。尿常规显示血尿3+及蛋白尿3+，其余参数正常。尿妊娠试验阴性。其他实验室结果见表1。

表1. 实验室检查结果

在急诊期间，患者血氧饱和度降至89%，经鼻导管吸氧（3 L/min）后升至94%。随后转至MGH急诊科。

在MGH急诊科，患者继续诉左侧腰痛、反复恶心，并出现咳嗽咳痰及新发呼吸困难。否认关节疼痛、肿胀、口腔溃疡或皮疹病史。既往无明确异常病史，未孕。既往曾接受阑尾切除术。无长期用药史或药物过敏史。患者是一名园艺工，与姐姐共同居住于马萨诸塞州；无烟草、电子烟或非法药物使用史，偶尔饮酒。父母患有糖尿病和高血压；一位姐姐在17岁时因肾病开始接受透析，18岁去世；无家族血栓或肿瘤病史。

体格检查显示，额温为39.6°C，血压102/58 mmHg，脉搏122次/分钟，呼吸频率28次/分钟。鼻导管（3 L/min）吸氧时，血氧饱和度为96%。体质指数（BMI）为30.1。患者呈急性病容，未见口腔溃疡、脱发或皮疹。关节检查未发现异常。肺部听诊双侧可闻及吸气和呼气相湿啰音。心脏听诊发现心动过速，其他未见明显异常。左下腹部压痛，未见水肿。

实验室检查结果详见表1。尿液分析显示血尿3+、蛋白尿3+，每高倍视野红细胞>100个（参考范围0~2），白细胞10~20个（参考值<10）。尿蛋白/肌酐比值为3.5（参考值<0.15），提示24小时蛋白尿量约为3.5克。糖化血红蛋白为6.2%。SARS-CoV-2 RNA检测结果为阴性。医生采集血液进行培养，并安排影像学检查。

胸部X线片示双肺容量减低，左肺底及心后区可见斑片状阴影，部分遮挡左侧膈肌边界，并伴有少量胸腔积液。根据肺栓塞筛查流程进行的胸部CT因造影剂相位问题，肺动脉栓塞影像不满意，但可见右下肺叶肺动脉部分充盈缺损，以及右下肺叶一分支动脉可能存在充盈缺损（图1A）。影像还显示支气管壁增厚，多发支气管周围及重力依赖性实变影，伴周围磨玻璃影（图1B）；另见双侧少量胸腔积液及与磨玻璃影相关的少量小叶间隔增厚。

图1. 胸腹部CT影像。

腹部及盆腔CT（静脉造影）示左肾静脉近乎闭塞性血栓形成，右肾静脉可见非闭塞性血栓（图1C），髂静脉未见血栓或受压迹象。肾实质在造影早期强化不均，并伴有中度肾周间质水肿。胸、腹、盆腔影像均未见肿瘤征象。

患者静脉输注2 L乳酸林格液补液，并使用万古霉素和头孢噻肟经验性抗感染治疗。

鉴别诊断

这位原本健康的年轻女性因剧烈腰痛、发热和低氧血症入院。实验室检查提示白细胞计数升高，伴明显血尿和蛋白尿，血清白蛋白水平降低。在急诊科检查时，血肌酐水平仍在正常范围，但由于缺乏基线数据，不能排除急性肾损伤可能，这一诊断在年轻患者中常被忽视。因此，动态监测血肌酐变化对于判断入院时是否已存在急性肾损伤至关重要。

影像学检查发现多个部位存在静脉血栓栓塞，包括疑似肺栓塞及双侧肾静脉血栓形成。此外，肺小叶间隔增厚伴磨玻璃样密度改变的表现，提示可能存在弥漫性肺泡出血。考虑到这些影像学所见以及患者的血尿和蛋白尿，首先要考虑可能导致肺-肾综合征的病因。

肺-肾综合征

肺-肾综合征是指弥漫性肺泡出血合并肾小球肾炎的临床综合征。除了影像学征象外，该患者的咳嗽、呼吸困难及发热也符合弥漫性肺泡出血的临床特征。这是一种危及生命和重要器官功能的病理状态，其病因多样，其中最常见的是抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎。其他可能的病因包括抗肾小球基底膜病、系统性红斑狼疮（SLE）、抗磷脂综合征以及冷球蛋白血症相关性血管炎。

尽管肺-肾综合征是当前的重点考虑，但该患者的一些临床特征并不典型。约30%的肺-肾综合征患者可无咯血表现，而本例亦无此症状，因此需警惕其他诊断的可能性。此外，静脉血栓栓塞虽可见于肺-肾综合征，但并不常见，这一发现提示可能存在其他机制。

该患者的肺部症状和影像学异常是否存在其他解释？肺栓塞可引起发热和低氧血症，但难以解释双侧实变阴影或磨玻璃样改变。考虑到患者肺部症状出现前有频繁呕吐，吸入性肺炎或其他肺炎性疾病也可能是发热、咳嗽和肺部改变的原因。

下一步，该患者需检测抗髓过氧化物酶抗体（MPO）和抗蛋白酶3抗体（PR3），以评估是否存在ANCA相关血管炎，并针对其他可能引发肺-肾综合征的疾病进行特异性抗体检测。当前的临床重点是寻找同时导致大量蛋白尿和血栓形成的系统性疾病。

肾病综合征

肾病综合征的诊断标准包括大量蛋白尿（尿蛋白排泄量>3.5 克/天）、低白蛋白血症以及外周水肿。尽管本例患者未表现出明显的外周水肿，但反复呕吐和恶心可能引起相对容量不足，掩盖了水肿的临床表现。该患者尿液镜检发现每高倍视野红细胞超过100个，虽然此类镜下血尿并非典型肾病综合征的常见表现，但可由双侧肾静脉血栓形成引起的静脉回流障碍所致。

高凝状态

静脉和动脉血栓栓塞是肾病综合征公认的并发症。研究数据显示，肾病综合征患者中深静脉血栓形成的发生率约为15%，肺栓塞发生率为10%~30%，而肾静脉血栓形成的发生率可达25%~37%。总体而言，成人患者的血栓栓塞风险（25%）显著高于儿童（3%）。在成人中，大多数血栓事件发生于肾病综合征确诊后的前6个月。

血清白蛋白水平降低是肾病综合征患者发生静脉血栓栓塞的重要独立预测因子。血清白蛋白浓度低于2.5 g/dL的静脉血栓风险接近白蛋白浓度高于4 g/dL者3倍。此外，不同病理类型的肾病综合征血栓风险也存在差异，其中以膜性肾病的风险最高。

肾病综合征相关高凝状态的形成机制复杂，多因素共同参与。潜在机制包括遗传易感性、肾脏局部凝血系统激活、血小板数量增加及其活化与聚集能力增强。这一高凝状态主要由抗凝和纤溶蛋白（如抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S）经尿丢失，以及肝脏代偿性合成促凝物质（如纤维蛋白原、第Ⅴ因子和第Ⅷ因子）增加共同驱动。

肾病综合征的病因

多种疾病可引起肾病综合征。本例患者无糖尿病病史（为肾病综合征的常见原因），亦无慢性炎症性疾病（如慢性骨髓炎或炎症性肠病）病史，后者可能导致继发性淀粉样变性并进而引发肾病综合征。SLE引起的Ⅴ型狼疮性肾炎是年轻女性患者需要重点考虑的原因之一，相关的抗磷脂抗体综合征亦可显著增加静脉血栓栓塞风险。然而，该患者无关节疼痛、蝶形红斑、口腔溃疡或血细胞减少病史，亦无既往流产或动静脉血栓事件。鉴于缺乏这些临床表现，SLE作为本例肾病综合征的病因可能性较低。因此，鉴别重点转向肾病综合征最常见的原发性肾小球疾病：微小病变型肾病、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）和膜性肾病。

微小病变型肾病

与局灶节段性肾小球硬化

微小病变型肾病与FSGS均为典型的足细胞病变，病理特征为电子显微镜下足突广泛融合，常引发肾病综合征。两者均可表现为大量蛋白尿和低白蛋白血症。

值得注意的是，该患者的姐姐在年少时罹患终末期肾病并于18岁去世，这一家族史提示可能存在FSGS的潜在遗传病因。尽管其姐姐的具体诊断尚不明确，但患者自述为西班牙裔背景，应考虑APOL1基因变异的可能。APOL1风险等位基因主要见于非洲裔人群，但亦可在部分西班牙裔或拉丁美洲裔个体中发现，并与慢性肾脏病的发生密切相关。

原发性微小病变型肾病或FSGS患者常表现为急性发作的肾病综合征，临床以明显的外周水肿为特征。静脉血栓栓塞虽在膜性肾病中较为常见，但在微小病变型肾病或FSGS中较为罕见。考虑到本例患者并无典型的急性水肿表现，且已出现静脉血栓栓塞，微小病变型肾病或FSGS可能难以全面解释其临床表现。

膜性肾病

膜性肾病是成人肾病综合征最常见的病因之一，且常与静脉血栓栓塞相关。其病理特征为免疫复合物沿肾小球基底膜沉积，导致足细胞完整性受损，从而引发大量蛋白尿。

膜性肾病在成人中多为原发性疾病。继发性膜性肾病则可由多种因素引起，包括自身免疫性疾病（如膜性狼疮性肾炎）、感染（如乙型肝炎、丙型肝炎和梅毒）、恶性肿瘤（尤其是实体瘤）、干细胞移植相关并发症（如移植物抗宿主病）、药物（如非甾体抗炎药和青霉胺）以及某些膳食补充剂（如α-硫辛酸）。约70%至80%的原发性膜性肾病患者体内可检测到针对足细胞表面M型磷脂酶A2受体（PLA2R）的自身抗体。近年来，其他靶抗原，如血小板反应蛋白1型结构域含7A蛋白（THSD7A）和神经表皮生长因子样蛋白1（NELL1）亦被发现，但这类抗原作为膜性肾病致病因素相对少见。

尽管肾活检仍为膜性肾病的诊断金标准，但血清抗PLA2R抗体检测因其高敏感性和特异性，已成为在肾功能尚正常、无糖尿病或肿瘤等其他病因时的无创诊断手段。

综合该患者的临床病史和初步实验室检查结果，未发现继发性膜性肾病的明确病因。因此，最可能的诊断是原发性膜性肾病，伴肾病综合征和相关并发症（如静脉血栓栓塞）。为进一步明确诊断，医生采集血清样本用于抗PLA2R抗体检测。

临床印象

磷脂酶A2受体相关膜性肾病。

诊断性检查

本病例的诊断评估包括血清酶联免疫吸附试验（ELISA）和间接免疫荧光试验（IIFT），用于检测循环抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体。间接免疫荧光试验通过使用表达重组PLA2R的培养细胞，并利用荧光标记的二抗，在荧光显微镜下观察抗体结合情况，以判断是否存在循环抗PLA2R自身抗体。本例患者的间接免疫荧光结果为抗PLA2R抗体阳性；ELISA检测结果亦为阳性，抗体滴度为400.3 RU/mL（参考范围：<14 RU/mL）。

血清抗PLA2R抗体阳性具有极高的特异性，对PLA2R相关膜性肾病的诊断价值明确，相关研究报告其特异性高达99%。极少数情况下，ELISA检测可能出现假阳性，表现为抗体滴度升高，但此时通常IIFT为阴性。血清学检测的敏感性约为67%，在疾病早期偶见假阴性。此外，若患者已达到免疫学缓解，尽管肾小球仍可检测到PLA2R抗原染色，但循环抗体可转为阴性。

本例患者的ELISA和IIFT结果均为阳性，结合其近期出现的肾病综合征表现，可明确诊断为PLA2R相关膜性肾病。

病理诊断

磷脂酶A2受体相关膜性肾病。

治疗策略讨论

本例患者体内检出抗PLA2R抗体对于后续疾病管理具有重要意义，强烈提示为原发性自身免疫性膜性肾病，从而减少了对潜在隐匿性恶性肿瘤或其他继发性膜性肾病的过度筛查。尽管抗PLA2R抗体的ELISA检测在美国仅获得食品药品管理局（FDA）批准用于诊断目的，但在临床实践中，该检测亦常被用于评估疾病进展及治疗应答。

肾病综合征患者应接受综合性支持治疗，包括使用降蛋白尿药物（如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂），联合利尿剂和限钠饮食，并根据需要添加降压药和降脂药。对于已确诊静脉血栓栓塞（如本例所示）或因严重低白蛋白血症而静脉血栓风险显著升高的患者，建议首选使用肝素类或华法林抗凝治疗。

膜性肾病患者是否开始免疫抑制治疗的决策，传统上基于在接受支持治疗6个月后的尿蛋白水平。若尿蛋白持续高于8 g/d，提示进展至终末期肾病风险较高，建议启动免疫抑制治疗；而尿蛋白介于4至8 g/d之间则属于中等风险人群，可视情况考虑治疗。若出现肾病综合征危及生命的并发症（如本例的血栓栓塞事件）或肾功能不明原因恶化，则无需等待6个月，可立即开始免疫治疗。风险分层标准已于近期更新，纳入了严重低白蛋白血症（<2.5 g/dL）及（如可检测）抗PLA2R抗体水平。抗体水平的动态变化亦可为治疗决策提供依据；若抗体水平自发下降，可考虑延迟或避免免疫抑制治疗。

在治疗方案方面，传统上以为期6个月的免疫抑制方案（如修改版Ponticelli方案中交替使用糖皮质激素与环磷酰胺）为代表的联合治疗被证实可有效清除抗PLA2R抗体并在10年内保持肾功能。尽管该方案仍适用于高危和重症患者，但其潜在毒性（如对本例年轻女性可能造成的性腺抑制）促使研究者开发毒性更低的新型治疗方案。

钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素和他克莫司）可单药使用，或与低剂量糖皮质激素联合使用，但停药后存在显著的临床复发风险。抗CD20单克隆抗体（如利妥昔单抗）是目前最新且广泛采用的一线治疗方案。一项关键研究表明，利妥昔单抗在维持膜性肾病患者24个月蛋白尿缓解方面优于环孢素。尽管两组在12个月时的缓解率相近（分别为60%和52%），但环孢素组因复发使24个月时的缓解率下降至仅20%（且无完全缓解），而利妥昔单抗组中60%达到缓解，其中35%为完全缓解。

在任何免疫抑制治疗方案中，定期评估疗效与毒性反应至关重要。膜性肾病的一个显著而棘手的临床特点是蛋白尿缓解通常较迟，这是由于上皮下免疫复合物形成的终止、补体激活的减弱、足细胞修复以及肾小球滤过屏障功能恢复所需时间较长所致。尽管24个月时完全缓解率仅为30%至60%，但该指标被广泛接受为长期临床获益的替代终点，也是治疗的重要目标。除监测蛋白尿和血清白蛋白外，部分研究者建议同时监测抗PLA2R抗体水平，作为评估治疗应答的早期指标。

MGH采用的一种联合治疗方案（环磷酰胺、糖皮质激素和利妥昔单抗）在膜性肾病的观察性队列研究中表现出显著疗效，24个月时完全缓解率高达83%。尽管并非所有膜性肾病患者均需如此积极治疗，但鉴于本例患者存在高危特征及既往肺栓塞病史，该方案在本例中具有合理性。

鉴于患者出现多次静脉血栓栓塞事件及尿蛋白排泄量超过4 g/d，符合疾病进展的高风险标准。因此，患者首先接受低分子量肝素治疗，后转为华法林抗凝。针对PLA2R相关膜性肾病，她接受了利妥昔单抗、低剂量口服环磷酰胺及泼尼松联合免疫治疗，并联合预防用药，包括复方新诺明（磺胺甲噻唑-甲氧苄啶）、奥美拉唑以及钙剂和维生素D补充剂。此外，患者还使用洛沙坦和低剂量口服呋塞米，并被建议遵循低钠饮食。目前无需使用降脂治疗。

患者的发热和腰痛在就诊后一周内缓解。因考虑吸入性肺炎，初始给予静脉万古霉素和头孢噻肟治疗，随后调整为头孢曲松联合阿奇霉素。通过激励性肺量计训练和利尿剂治疗，患者逐步脱离对氧气的依赖。住院期间血清肌酐水平降至0.5 mg/dL。患者于住院第14天顺利出院。

治疗开始两个月后，血清抗PLA2R抗体转为阴性，提示免疫学缓解。在接受免疫抑制治疗和支持治疗三个月内，尿蛋白水平降至1.79 g/d，达到部分缓解标准。由于静脉血栓栓塞事件被视为膜性肾病相关的诱发因素，当患者连续三次测得血清白蛋白水平恢复正常（>3.5 g/dL）后，停止了华法林治疗。利妥昔单抗治疗继续进行，计划疗程为两年。治疗结束后，将每3至4个月监测血清抗PLA2R抗体及尿蛋白水平，以评估复发风险。

关于PLA2R相关膜性肾病（PLA2R-MGN）是否可使用补体抑制剂治疗，目前的主要治疗策略仍以降低循环中自身抗体（如抗PLA2R抗体）水平为目标。然而，由于补体激活在疾病发病机制中发挥重要作用，近年来已开始探索补体抑制作为潜在治疗手段。补体抑制剂可阻断C3a、C5a及C5b-9膜攻击复合物的生成，从而防止其对足细胞造成进一步损伤。虽然此类药物尚处于临床研发阶段，但其有望作为免疫抑制治疗的辅助选项，在清除自身抗体的同时，帮助更迅速地减少蛋白尿。

最终诊断

磷脂酶A2受体相关膜性肾病。

参考文献

Jeyabalan A, Czawlytko CL, Beck LH Jr, Trivin-Avillach C. Case 10-2025: A 32-year-old woman with flank pain, fever, and hypoxemia. N Engl J Med 2025;392:1428-37. 

本文内容转载自订阅号“NEJM医学前沿”，原链接：反复发烧、咳嗽、低氧，却不是肺炎 | 麻省总医院病例

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本文完

责编：Jerry