引言

对于肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者而言，疾病的侵蚀从不是单向的，因为它不仅夺走了肢体的力量、说话的清晰，更悄悄渗透进睡眠修复时刻，让深夜成为新的战场。那些看似是睡眠障碍的表象，实则是疾病在睡眠中的多维投射，远非“次要症状”那么简单。但是，假如ALS被误判为呼吸疾病，对患者又会是怎样一种煎熬和结局？本案从睡眠医学科医生思路出发，详细分析之前患者在外院的诊断结果疑点之处，许能为医学同道提供一些参考和启示。

活动后气促1年半余，肺功能示中重度阻塞性肺通气功能障碍……诊断为慢阻肺病、肺结核，诊断可有疑点？

卷宗1：基本资料：男患者陈某某，55岁，汉族，主诉“活动后气促1年半余，眠差半年，加重1月余”于2024年4月7日入院。

讲述者：邱敬满

患者1年来无明显诱因出现活动后气促，伴乏力、纳差、明 显消瘦，常有心悸，反复至多家医院就诊，2023年9月至43医院就诊，肺功能提示“重度限制性通气功能障碍”。

2023年10月，患者感染“新冠病毒”后感活动后气促较前加重，活动耐量轻度下降。2024年1月25日，至我院老年医学科就诊， 肺功能示中重度阻塞性肺通气功能障碍，FEV1/FVC 95.73%，FEV1/pred 51.31%,气管镜示支气管炎症改变，灌洗液NGS示结核分枝杆菌复合群，拷贝数大于1*106，诊断“慢性阻塞性肺病、肺结核、焦虑抑郁状态、频发室上性早搏”，出院后接受“四联”抗结核治疗，后因消化道症状调整为“三联”抗结核治疗，1月后自行停药。

停药后，患者气促进一步加重，轻微活动感气促，走平路50m需休息，间断有双下肢水肿，伴头晕、耳鸣，有明显旋转感，感担忧、担心、情绪低落，开心不起来；伴心悸，无明显咳嗽、咳痰、胸痛，咯血。

2024年3月患者再次就诊于我院呼吸与危重症医学科。

患者既往史：2018年有“脑出血”病史，目前遗留右侧肢体活动不利后遗症。无外伤手术史，无药物、食物过敏史。个人史：20岁开始吸烟，平均20支/天，40岁时戒烟。20岁开始嗜酒，平均50ml/天，50岁时戒酒。入院查体情况及呼吸科的实验室检查请见第二份卷宗：

卷宗2

一般情况欠佳，身高170cm，体重47kg，BMI :16.26kg ∕m²，体型消瘦，口唇紫绀，舌体无肥大，无舌根后缀，无软腭低垂，无下颌后缩，扁桃体无充血肿大，咽腔狭窄，心肺腹未查及异常。

神经系统查体：神志清楚，言语流利，对答切题，查体配合，双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在，眼球运动到位，无眼震，无复视。双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，咽反射存在，四肢肌力4级，肌张力稍高，腱反射对称引出，病理征阴性，感觉共济正常，脑膜刺激征阴性。

血常规：HB：120g/L

肝肾功、电解质、肌酶、心肌损伤标志物未见明显异常

DIC筛选、尿粪常规未见明显异常

甲功：TSH：0.667mIU/L、T3：0.95pmol/L、FT3：2.9pmol/L

术前八项传染病、抗核抗体谱、肿瘤标志物未见明显异常。

血气分析: PH 7.36 P02 45mmHg PCO2 62mmHg SO2 81%

       BE 7.4 HCO3- 34.6

2024年4月2日，患者行颅脑+颈椎MR，示：左侧外囊曲陈旧性脑出血后遗改变。颈椎退行性改变（颈3-7椎体边缘骨质增生，各椎间盘变性，颈3-4椎间盘突出，颈4-5、颈5-6、颈6-7椎间盘膨出）。颈4-5椎间隙平面右侧神经根鞘小囊肿；腹部超声、心脏超声、下肢静脉超声、颈部血管超声等超声检查未见明显异常。

2024年3月26日胸部CT示：慢支炎，肺气肿;双肺上叶、右肺下叶多发结节，左肺上叶前段磨玻璃结节对比前片（2024.1.26）未见明显变化。

因患者无明显低热、盗汗、咳嗽、咳痰。影像学不支持肺结核表现，且2月随访无进展，仅凭消瘦、乏力及灌洗液NGS示结核分枝杆菌复合群，拷贝数大于1*106，诊断肺结核证据不足。

2024年1月29日检查结果：呼吸总阻抗（Z5）正常，气道总阻力（R5）正常，中心气道阻力（R20）正常，周边弹性阻力（X5）正常。

2024年1月29日及2024年3月28日两次肺功能均提示：中重度阻塞性肺通气功能障碍。

2024年1月29日：FEV1 %：51.3% TLC正常 FEV1/FVC 118%  FVC% 43% RV增加，RV /TLC增加。

2024年3月28日支气管扩张试验报告单：FEV1 %：57.3% TLC正常 FEV1/FVC 98.75% FVC% 46.8% ,RV增加，RV /TLC增加。

以上是患者在本院诊治的基本情况。但我们要思考一个问题，为何患者会被确诊为“慢阻肺病+肺结核”呢？从睡眠医学科医生的视角来看，诊断的核心疑点在哪？如果早能发现并非“慢阻肺病+结核”简单叠加，判断是错误的，患者就能早一些得到更有效的治疗。我们想到了，可能是对肺功能错误解读，这会导致后面的“真性病因”被“假性诊断”（慢阻肺病）掩盖。导致误判的这个“贼”到底在哪？

对肺功能结果的错误解读，是本案的“心中贼”……如何捉贼？

讲述者：邱敬满

呼吸科肺功能室的医生认为，当患者 TLC正常、FEV1/FVC正常，但 FEV1绝对值显著降低 时，医生可能结合其他指标和临床特征，判断为阻塞性通气功能障碍。因为第一，FEV1/FVC <70%，这是阻塞性通气功能障碍的核心指标，通常用于明确诊断。若该比值正常（≥70%），但FEV1绝对值显著降低，则说明需要结合其他指标进一步分析；第二，FEV1%反映气流受限的严重程度。即使FEV1/FVC正常，若FEV1%预计值显著降低（如<80%），可能提示早期或不完全可逆的阻塞性病变（如慢性阻塞性肺疾病稳定期或哮喘部分控制）。

而我们分析患者FEV1显著降低的可能原因，通常来讲，一是小气道功能障碍。二是混合型通气功能障碍的早期表现。部分患者可能同时存在 阻塞性+限制性病变（如肺纤维化合并慢阻肺病），但TLC正常时，限制性因素不显著，此时FEV1降低更倾向阻塞性原因；三是FEV1的敏感性与不可逆性。FEV1对气流受限更敏感，可能早于FEV1/FVC出现异常。例如，哮喘患者未完全控制时，FEV1可能已降低，但FEV1/FVC仍接近临界值。若患者曾有长期吸烟史或反复呼吸道感染，FEV1的不可逆下降可能提示 慢性气道重塑。但我们在临床诊断中需要综合判断，在分析时需要结合其他信息，包括1. 症状与病史，有无慢性咳嗽、呼吸困难、吸烟史、过敏史等支持阻塞性病变；2. 其他肺功能指标如何。如MVV，若MVV%预计值降低，提示通气储备不足，可能与阻塞性病变相关。还有支气管舒张试验，如FEV1改善≥12%且绝对值增加≥200ml，提示可逆性阻塞（如哮喘）；3. 影像学与实验室检查。胸部CT若显示肺气肿或支气管壁增厚，可支持慢阻肺病诊断。还有血嗜酸性粒细胞升高也可提示哮喘的可能。这就不难理解为何FEV1特别低会被诊断为气道阻塞性病变。

虽然该患者有吸烟史（20支/天×20年），且胸部CT也提示“慢支炎、肺气肿”，是否可以作为慢阻肺病的核心证据呢？我们认为其实症状不符，慢阻肺病的典型表现是“进行性加重的气短+慢性咳嗽、咳痰”，但该患者并无长期咳嗽、咳痰史（仅是活动后气促）。且患者按慢阻肺病治疗后症状无缓解，且持续加重。

查阅相关资料后发现在神经肌肉病中，神经肌肉无力通常表现为复杂限制(CR)模式。随着神经肌肉无力的恶化，患者不仅表现为吸气无力，呼气也无力，胸部肌肉变得无法克服胸壁的弹性，阻止胸壁平衡点以下的呼气。这导致 残气量(RV)增加，与总肺活量(TLC)相比， FVC减少更显著。随着CR模式严重程度的进展，RV也逐渐增加。

接下来我们为患者安排了神经电图及肌电图检查。

根据肌电图/诱发电位检查报告得到提示明确诊断，完善睡眠监测及压力滴定……治疗后，患者睡眠改善，症状无加重，白天可上班，仅夜间佩戴呼吸机治疗

讲述者：崔健臣

根据呼吸科的检查资料显示，患者的肌电图/诱发电位检查报告结论为：

1、广泛神经源性损害，累及颈、胸、腰节段，前角受损可能；2、双下肢感觉神经受损，请结合临床。到此能基本能明确诊断为肌萎缩侧索硬化症（ALS）。也能解释患者逐渐消瘦、乏力、活动后气促的原因了。

因患者存在明显的II型呼吸衰竭，及夜间眠差。我们想要解决患者的“气促+眠差”问题，首先需要针对“ALS继发性肺泡低通气综合征”进行睡眠呼吸支持，因此应当是：1.紧急完善多导睡眠监测（PSG）

PSG是诊断睡眠呼吸障碍的“金标准”，需重点评估：夜间CO2潴留，睡眠结构，呼吸事件，低氧严重程度。

2.启动无创正压通气（NIPPV）治疗。若PSG证实“肺泡低通气综合征”（夜间EtCO2升高），需立即佩戴BiPAP（双水平气道正压通气），通过“吸气相压力（IPAP）”帮助呼吸肌扩张肺泡，“呼气相压力（EPAP）”防止气道塌陷，从而可以改善夜间通气，降低PCO2；提高血氧饱和度，减少夜间低氧对睡眠的干扰；减轻呼吸肌疲劳，延缓ALS患者呼吸功能恶化（研究显示，早期NIPPV可延长ALS患者生存期6~12个月）。

睡眠监测示：AHI 102.3次/h， OSA 0.3次/h CAI 0次 /h，HPI 102次/h,平均氧饱91%，最低氧饱72%，最长暂停 51.5s，最长低通气104.5s，监测后血气：血气：PO2 92mmHg PCO2 68mmHg(02:05开始吸氧2L/min)

我们再观察患者的睡眠监测情况，所有睡眠期均有：较多的阻塞性低通气伴微觉醒，伴睡眠紊乱，睡眠中低氧及高二氧化碳。

凌晨2点后吸氧2L/min，睡眠中呼吸事件及觉醒较前减少，晨起PaCO2 68 mmHg。

前半夜未吸氧，呼吸事件相关觉醒指数114.1，后半夜吸氧2L/min，呼吸事件相关觉醒指数36.2，较未吸氧时明显减少。

压力滴定：BiPAP S/T模式BPM15次/分, EPAP7cmH2O , IPAP17cmH2O，鼻罩。

滴定：双水平S/T （E7,I17）cmH2O，T14次/分，呼吸频率规整，无呼吸事件，PaO2及PaCO2均在正常范围内，睡眠紊乱较前明显改善，晨起头昏、呼吸困难等症状均较前改善。

佩戴呼吸机消除呼吸事件后，呼吸事件相关觉醒指数1.2；较监测时明显减少。

综上：那些低觉醒的人阈值有通气不稳定的几个危险因素，包括缺氧、高碳酸血症和气道阻力增加，都会影响睡眠中的唤醒反应。缺氧被认为是唤醒诱导的不良刺激。高碳酸血症是一种更一致的唤醒刺激，高碳酸血症性缺氧在降低觉醒阈值方面具有协同作用，因为高碳酸血症增加了颈动脉和主动脉体对缺氧的敏感性。吸气阻力或气道阻塞增加了NREM和REM睡眠期间的唤醒频率，这些刺激增加唤醒频率的共同途径是增加呼吸驱动，其中 呼吸驱动的特定阈值与唤醒有关。

所以该患者不吸氧时，低氧和高二氧化碳协同增加呼吸驱动，增加呼吸事件相关觉醒高达114.1，破坏睡眠；吸氧后低氧被纠正，仅剩余高二氧化碳增加呼吸驱动，呼吸事件相关觉醒降至36.2；低氧及高二氧化碳时，觉醒反应为患者的一种自我保护，因觉醒可增加通气量；若强行打断觉醒，如使用安眠药，会导致患者呼吸抑制，加重肺泡低通气；且安眠药对该类患者促眠效果也欠佳；只有佩戴呼吸机治疗，从根源上改善肺泡低通气，改善低氧及高二氧化碳，改善上气道阻力，改善呼吸事件相关觉醒，才能改善患者睡眠问题。

关于治疗的讨论，因神经肌肉病，尤其肌萎缩侧索硬化症患者一般较瘦，无明显上气道狭窄征象，更多表现为呼吸肌无力及肺泡低通气的问题，所以我们在随后几天（分别是2024年4月6、8、9日的血氧监测）的佩戴中逐渐下调EPAP,患者睡眠状态下肺泡低通气会比清醒时更明显，所以设置为容量保证模式可以在保证容量的前提下，清醒时选择较低的IPAP，睡眠时选择较高的IPAP，既保证通气，又保证舒适性。

因此，该患者被诊断为：1、2型呼吸衰竭；2、睡眠低通气综合征（继发性肺泡低通气综合征）；3、肌萎缩侧索硬化症（ALS）；4、焦虑抑郁状态。

我们的治疗方案，一是规律使用无创呼吸机治疗：AVAPS（E4，Imin8，Imax14）cmH2O，Ti1.2秒，T14次/分，VT：550ml（白天不用下颌托，夜间用）；二是院外继续用药：利鲁唑 每次10ml 每天2次；艾斯西酞普兰 每次20mg 每天1次；0.9%NS 100ml+依达拉奉30mg ivdrip bid 连续15天，停15天，周期使用，共6次；三、患者病情有较快进展可能，密切关注呼吸功能，定期神经内科、呼吸科（呼吸功能异常、肺部感染时）、消化科（吞咽困难、饮水呛咳时留置胃管或胃造瘘术）随诊；可至当地康复科行肺康复治疗；四、适随诊。

半年后随访：患者睡眠改善，肢体乏力、呼吸困难无加重，白天可以上班，夜间佩戴呼吸机。体重增加3-4kg。

治疗上只有两种化合物被批准，多种对症治疗……回顾患者整个病程，再认识ALS这种渐进性神经退行性疾病

讲述者：周品益

再次回顾整个病程，肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种渐进性神经退行性疾病，由于上下运动神经元变性导致球部、四肢、躯干、头面部、胸部、及腹部肌肉逐渐无力和萎缩，动眼肌及括约肌不受累，ALS的患病率为5-8/10万，男性发病率高于女性，发病高峰在50-70岁之间，平均年龄55岁，发病起平均存活3.5年，大多死于呼吸衰竭，迄今尚无任何治疗方案能够使疾病转归。

症状上，首发症状75%的病人在四肢，25%表现为球部症状（所谓球部，就是指的是延髓支配的咽喉肌和舌肌）。随着病程的发展，几乎所有四肢起病的患者都出现球部症状，无力进一步加重，肌肉跳动会变得不明显。相反，以球部症状发病者最后也出现四肢症状。最早一个肢体非对称性无力，或构音不清。大约35%的患者首先在上肢, 多从肩部无力开始，有时在轻微的局部损伤后发现远端无力常较明显，表现为持物无力。大约40%的患者从脊髓腰段开始，由于单侧足下垂跛行或由于无力难以站立。肌肉跳动早于无力和肌萎缩数月之久。10%的患者有远端肢体的感觉异常和麻木，50%患者有明显疼痛症状，无眼外肌受累的症状。膀胱、肛门及性功能晚期也完好。

体征方面，患者通常上运动神经元体征出现无力、痉挛、腱反射亢进、巴彬斯基征(50%出现)，累及下运动神经元则表现无力、肌萎缩和肌肉颤动。吞咽困难和构音障碍可由上或下运动神经元或两者皆损害引起，情绪不稳定则由于假球累及上运动神经元。

诊断标准，应该有：1.下运动神经元征象(包括临床正常而EMG有损害）；2.上运动神经元征象；3.病程呈进展性。应该没有：1.感觉症状；2.括约肌功能障碍；3.视觉障碍；4.植物神经功能障碍；5.巴金森氏病；6.阿茨海默病；7. ALS样综合征。支持ALS诊断：1.一个或多个区域的肌肉跳动；2.肌电图显示广泛神经元性损害；3.正常运动和感觉传导速度(末端运动潜伏期可延长)；4.无传导阻滞。

治疗上，只有两种化合物被批准，包括利鲁唑和依达拉奉它们都显示出疾病改善作用，但不能阻止疾病进展。其他对症治疗：包括构音障碍、流涎、吞咽困难、痉挛及疼痛、通气衰竭的相应治疗。

思考与经验总结……关于肌萎缩侧索硬化症的患者多合并有睡眠障碍其可能原因的文献回顾

讲述者：邱敬满

肌萎缩侧索硬化症的患者多合并有睡眠障碍其可能原因包括：抽搐、肌肉痉挛、不宁腿综合征等运动障碍；疼痛：卧床不动，不能改变体位，间歇性肌肉痉挛或痉挛可能诱发疼痛，肌肉萎缩可加重压力负荷到骨头和关节。一部分ALS患者也可能经历神经性疼痛。睡眠相关呼吸障碍主要包括夜间低通气和阻塞性睡眠呼吸暂停（表现：睡眠中断、白天嗜睡、早晨头痛和呼吸困难）。

睡眠呼吸障碍会损害ALS患者睡眠的连续性和组成。与呼吸暂停、呼吸不足和气体交换受损与睡眠效率降低、睡眠阶段频繁改变、从睡眠中醒来以及N3或REM睡眠减少有关。呼吸肌力量的床边测试包括用力肺活量(FVC)、最大吸气压力(MIP)和嗅鼻吸气压力(SNIP)，这些都是生存和疾病进展的预测指标。

ALS患者以睡眠相关呼吸障碍为主包括 夜间低通气(NH)和 阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。中枢性睡眠呼吸暂停很少。睡眠相关性低通气主要是由于膈神经变性和膈肌无力导致二氧化碳首先在 快速眼动(REM)睡眠时积累。然后到 非快速眼动睡眠阶段，最后 白天高碳酸血症。经皮血氧仪已被证明是优越的，因为1/3的睡眠相关性高碳酸血症患者外周血氧饱和度可能是正常的。

在最近的两项研究中，发现了几个因素与 呼吸功能不全的早发和快速恶化有关，包括 诊断年龄较大，较长的诊断延迟，较低的FVC和体重指数，球性症状发作，以及较低的ALS功能评定量表(ALSFRS-R)总分或呼吸困难亚评分。另一项研究表明，夜间氧饱和度降低也与呼吸衰竭和预后不良有关。但长期NIV仍有可能持续改善睡眠质量和生活质量动脉血气分析、多导睡眠图可用于评估病人的睡眠情况。鼻罩通常不那么不舒服，但如果发生经口漏气，可能不够，因此首选口鼻罩。

目前考虑NIV试验的建议包括以下任何一种：PaCO2 >45 mmHg，MIP<60%预测，FVC <50%预测，SpO2 <88%，SNP <40%预测。开始使用 NIV治疗日间低氧血症或高碳酸血症的患者比 单纯吸氧治疗夜间低氧的患者的平均生存期 增加了11个月。NIV延长了患者的生存期。此外，最近的研究表明， 在只有很轻微FVC减少的患者，早期开始使用NIV对预期寿命的影响更大。

吕云辉主任点评

1、ALS患者因神经肌肉无力导致的复杂的限制性通气障碍，核心表现是FVC显著降低，而FEV1/FVC反而升高，这与阻塞性通气障碍（FEV1/FVC降低）完全相反。临床常因“FEV1/FVC正常”忽略限制性损害，延误呼吸干预时机；

2、ALS患者死亡的主要原因是呼吸衰竭，而睡眠呼吸障碍是其早期信号。患者可能白天无明显呼吸困难，但夜间已出现通气驱动异常（REM睡眠时膈肌功能进一步下降），需通过PSG+夜间血气早期识别，而非仅关注“睡眠不好”的表面症状；

3、NIV应用的“时间窗”问题，本案患者虽治疗后白天可上班，但夜间PaCO2已达68mmHg（高碳酸血症），因此启动NIV（BiPAP ST模式）并非“过度治疗”，而是延缓呼吸衰竭的关键。有研究显示，即使FVC轻度降低（如>50%），早期NIV仍可延长生存期11个月——临床切勿等“呼吸困难加重”再用药；

4、ALS患者的睡眠障碍、吞咽困难、呼吸衰竭等问题，需神经科（原发病）+呼吸科（呼吸管理）+康复科（肺康复）+消化科（吞咽干预）等科室共同作用。本案患者因早期启动NIV改善了睡眠和营养（体重增加3-4kg），说明呼吸问题解决后，其他症状（如焦虑抑郁）也会间接缓解，切勿将睡眠问题单纯归因于情绪，需先排查呼吸因素；

5、ALS患者的睡眠低通气，本质是呼吸中枢驱动与膈肌功能的不匹配（如REM睡眠时呼吸驱动降低，膈肌无力无法代偿）。临床常因“患者能自主呼吸”忽略夜间通气监测，导致高碳酸血症进行性加重，最终引发急性呼吸衰竭，应注意。

简言之，ALS患者的呼吸管理需“早识别、早干预、多学科”，关键是跳出“症状轻=无问题”的误区，通过肺功能、PSG、血气等指标精准判断，用NIV延缓呼吸衰竭，才能真正延长生存期、提高生活质量。

参考文献 

1. Stanojevic S, Kaminsky DA, Miller MR, et al.: ERS/ATS technical standard on interpretive strategies for routine lung function tests. Eur Respir J. 2022, 60: 10.1183/13993003.01499-2021 

2. Clay RD, Iyer VN, Reddy DR, Siontis B, Scanlon PD: The “complex restrictive” pulmonary function pattern: clinical and radiologic analysis of a common but previously undescribed restrictive pattern. Chest. 2017, 152:1258-65. 10.1016/j.chest.2017.07.009

3.Sowho,Mudiaga;Amatoury,Jason;Kirkness,Jason P;Patil,Susheel P;Sleep and Respiratory Physiology in Adults.Clin Chest Med,2014,35(3):469-481.

4.Javaheri,et al.Central sleep apnea:pathophysiologic classification. SLEEP.2023-03-09;46(3).

5.肌萎缩侧索硬化病人的非运动症状研究进展  

6.精准医学杂志2019年2月第34卷第1期JPrecisMed,February2019,Vol．34,No．1

专家介绍

吕云辉

云南省第一人民医院睡眠医学科主任；主任医师，教授；中国睡眠研究会常务理事；中国老年医学会睡眠分会副会长；中国医师协会睡眠医学专业委员会常务委员；中国睡眠研究会睡眠医学发展工作委员会主任委员；云南省医师协会睡眠医学专业委员会主任委员。

邱敬满

云南省第一人民医院睡眠医学科主治医师，硕士研究生，中国睡眠研究会青年委员，中国极端环境与睡眠专委会委员，中国罕见病联盟发作性睡病专业委员会委员。从事睡眠医学临床、教学、科研工作10余年。参加国家自然科学基金项目1项，省级项目基金1项。发表SCI文章2篇。

崔健臣

医学博士，博士后研究员，云南省第一人民医院睡眠医学科主治医师，硕士研究生导师。中国睡眠研究会睡眠障碍专业委员会青年委员，重庆市睡眠研究会麻醉治疗专业委员会委员。主要研究方向为孤独症谱系障碍发病机制以及麻醉药物治疗精神疾病的作用及机制，先后主持国家自然科学基金、中国博士后科学基金面上项目等国家级和省部级课题共计六项，目前已发表SCI论文16篇。

周品益

云南省第一人民医院睡眠医学科 住院医师；内科学硕士；中国睡眠研究会会员；研究方向：失眠及焦虑抑郁的无创神经调控治疗机制研究。OSAHS的靶器官损害机制及共病失眠的治疗研究。发表中文核心期刊论文2篇，专家共识1篇，SCI 论文3篇。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry