导语

哮喘是全球最常见的慢性呼吸系统疾病之一。传统研究多关注IgE、嗜酸性粒细胞、Th2免疫反应等下游炎症指标，但近年研究发现，气道上皮细胞在炎症启动中可能发挥更为关键的调控作用。随着“上皮-免疫轴”概念的提出，研究证实上皮细胞可分泌多种免疫调节因子。其中，胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-25和IL-33作为上皮源性细胞因子，能够直接激活下游免疫通路，被认为是气道炎症早期应答的重要起始信号^[1]。

哮喘：从“单一疾病”到“复杂拼图”

哮喘等气道炎症性疾病，长期被视为过敏反应的结果。然而，随着研究的深入，人们发现真正点燃炎症的导火索，可能藏在气道上皮细胞之中。哮喘是一种异质性极高的疾病，不同患者的发病机制、炎症类型与治疗反应均存在显著差异^[2]。传统观点认为哮喘的核心机制是Th2免疫反应主导的下游通路：IgE介导的肥大细胞脱颗粒反应导致组织炎症和支气管收缩，Th2细胞释放的IL-4、IL-5和IL-13促进嗜酸性粒细胞浸润，而慢性炎症最终导致气道重塑与不可逆气流受限^[3]。然而，这些过程只是炎症反应的结果，并不能完全解释疾病的起点。越来越多的证据提示，气道炎症的发生并非始于免疫细胞，而是上皮细胞首先感知外界刺激并发出“危险信号”，由此开启整场炎症反应。

上皮：炎症反应的“第一声预警”

气道上皮细胞并非一个被动的屏障，而是炎症应答的“前哨”。当机体暴露于过敏原、病毒、空气污染或机械损伤等刺激时，上皮细胞会主动释放一类具有免疫激活功能的细胞因子，被统称为“预警素”（alarmins）^[4]，其中最具代表性的是TSLP、IL-25和IL-33（图1）。IL-25主要诱导杯状细胞增生和黏液分泌，IL-33能直接激活肥大细胞并促进气道重塑。TSLP是其中的关键分子，它通过与IL-7Rα共同形成受体复合物，激活树突细胞、2型固有淋巴细胞（ILC2）及Th2细胞，推动下游的Ⅱ型炎症反应 ^[5,6]。这三种分子共同构成炎症的上游“警报网络”，一旦被触发，便会引发免疫细胞的级联激活和细胞因子放大效应，类似于一个多级报警系统，迅速放大局部刺激信号 ^[7]。过去被视作炎症效应细胞的嗜酸性粒细胞和T细胞，实际上是在上皮信号级联放大后被激活的次级响应单元。因此，从上皮屏障的角度理解气道炎症的发生机制，不仅有助于阐明疾病的初始环节，也为开发新的治疗策略提供了方向。

图1 预警素介导的炎症激活路径

上皮预警素：炎症信号的“枢纽三元素”

在气道炎症的复杂网络中，TSLP、IL-25和IL-33 被并称为“上皮来源的预警素三元素”，它们在炎症信号的启动与放大中扮演核心角色。TSLP因其在免疫调控中的广泛作用，被视为气道炎症的“枢纽分子”。它不仅能诱导Th2免疫通路，还能参与部分非T2炎症反应，调节更广泛的免疫网络 ^[8]。除此之外，TSLP信号通路还与气道神经反射、上皮修复与屏障功能密切相关，被认为是连接上皮与免疫系统的关键枢纽 ^[9]。在机制上，TSLP可激活树突细胞，促使其分泌趋化因子以招募Th2细胞，并增强肥大细胞和嗜酸性粒细胞的存活与效应功能，从而形成持续的炎症环境。IL-25通过与其受体IL-17RB结合，激活ILC2，促进其释放IL-5和IL-13等细胞因子，从而进一步募集和活化嗜酸性粒细胞，放大嗜酸性粒细胞介导的炎症反应；而IL-33则主要作为“预警素”在上皮屏障受损时迅速释放，通过ST2受体信号通路强烈激活多种免疫细胞（如ILC2、肥大细胞、Th2细胞等），诱导其产生IL-4、IL-5、IL-13等Th2型细胞因子，增强嗜酸性粒细胞浸润、杯状细胞增生及黏液分泌，从而强化黏膜炎症反应。随着对这三种上皮预警素的研究不断深入，人们逐渐认识到：上皮细胞并非炎症中的被动受害者，而是主导免疫应答与炎症放大的“信号源”。未来，精准干预上皮—免疫轴或将推动气道炎症治疗从控制症状迈向“源头阻断”的新阶段。

结语

哮喘的故事，正在被重新书写。从“单一疾病”到“异质性网络”，从“T2与非T2分类”到“上皮–免疫轴”视角，我们逐渐看到炎症背后更深层的逻辑。当我们回望整个炎症链，会发现：气道上皮的那一声“预警”，正是炎症风暴的起点。而TSLP、IL-25和IL-33则是这场风暴的“枢纽开关”。未来，也许哮喘不再被简单定义为一种免疫紊乱，而是一种由上皮启动、由免疫放大的系统性反应。而阻断这一信号，正是走向“源头治疗”的关键一步。

参考文献

[1] Ziegler SF, et al. Sensing the outside world: TSLP regulates barrier immunity. Nat Immunol. 2010 Apr;11(4):289-93. 

[2] Reddel HK, et al. Global Initiative for Asthma Strategy 2021: Executive Summary and Rationale for Key Changes. Am J Respir Crit Care Med. 2022 Jan 1;205(1):17-35. 

[3]Dunican EM, et al. The Role of Type 2 Inflammation in the Pathogenesis of Asthma Exacerbations. Ann Am Thorac Soc. 2015 Nov;12 Suppl 2(Suppl 2):S144-9. 

[4] Whetstone CE, et al. The Role of Airway Epithelial Cell Alarmins in Asthma. Cells. 2022 Mar 24;11(7):1105. 

[5]Stanbery AG, et al. TSLP, IL-33, and IL-25: Not just for allergy and helminth infection. J Allergy Clin Immunol. 2022 Dec;150(6):1302-1313. 

[6]Klose CSN, et al. Innate lymphoid cells control signaling circuits to regulate tissue-specific immunity. Cell Res. 2020 Jun;30(6):475-491. 

[7]Duchesne M, et al. Epithelial cell alarmin cytokines: Frontline mediators of the asthma inflammatory response. Front Immunol. 2022 Oct 14;13:975914. 

[8]Ziegler SF. Thymic stromal lymphopoietin and allergic disease. J Allergy Clin Immunol. 2012 Oct;130(4):845-52. 

[9]Ebina-Shibuya R, et al. Role of thymic stromal lymphopoietin in allergy and beyond. Nat Rev Immunol. 2023 Jan;23(1):24-37. 

审批编号：CN-170686，截止至2026-11-10

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