摘要

侵袭性气管支气管曲霉病（ITBA）是侵袭性肺曲霉感染（IPA）的一种特殊类型，常见于免疫功能低下者，病死率极高。本文报道一例37岁男性、免疫功能正常的银屑病患者，因呼吸困难入院，气管镜下表现为伪膜性气管支气管炎，病理确诊为ITBA。虽然规范使用伏立康唑抗感染治疗，但随访气管镜检查发现患者出现严重的气道狭窄。对于ITBA患者应密切随访气管镜以排外气道狭窄。

患者男，37岁，因“咽痛15 d，呼吸困难1周”于2024年2月10日首次收治于云南省第一人民医院呼吸与危重症医学科。患者入院半月前因“感冒”后出现咽痛，伴发热、全身酸痛，当地医院抗感染治疗后体温恢复正常，但仍感咽痛。1周前患者出现步行时呼吸困难，逐渐加重至静息状态下仍有呼吸困难，治疗无好转后转至我院，以“呼吸困难、呼吸衰竭”收住院。既往有油漆接触史10年；有“银屑病”10年，间断口服中药治疗；吸烟20年，4~5支/d。入院体检：体温37.9 ℃，脉率122次/min，呼吸频率34次/min，血压148/94 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。一般情况差，意识清楚，全身皮肤可见境界清楚大小不等红斑，上覆厚层银白色鳞屑，以双下肢为主。唇舌轻度发绀，全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音低，可闻及散在管状呼吸音和少许湿啰音，心腹未见异常，双下肢无浮肿。

入院后辅助检查：血常规示白细胞计数29.88×109/L，中性粒细胞绝对值26.69×10^9/L，红细胞计数5.18×10^12/L，血红蛋白166 g/L，血小板计数312×10^9/L，C反应蛋白111.58 mg/L；D-二聚体1.46 mg/L；降钙素原检测0.259 μg/L；肝肾功能正常。动脉血气分析（未吸氧）：pH值7.49，PaO2为82.3 mmHg，PaCO2为27.9 mmHg。胸部CT示双肺多发支气管壁增厚、多发结节、斑片状磨玻璃影；气管、主支气管及各叶、段气管腔内多发附壁结节影、条索影，管腔变窄（图1）。入院后给予头孢哌酮舒巴坦及左氧氟沙星经验性抗感染，甲泼尼龙减轻炎症。ESR为76 mm/1 h；淋巴细胞亚群计数及体液免疫球蛋白正常，肿瘤标志物、抗核抗体及抗中性粒细胞胞质抗体正常，甲流及乙流病毒抗体、新型冠状病毒抗原（-）、血培养及痰培养阴性。真菌D-葡聚糖检测110.6 ng/L，真菌涂片检出真菌菌丝。追问病史，患者发病前曾在野外挖掘中草药。复查白细胞升高至44.26×10^9/L，超敏CRP>200.00 mg/L，患者持续高热、呼吸急促、氧合指数下降，转至RICU并更换抗生素为美罗培南联合利奈唑胺抗感染治疗。2024年2月17日支气管镜下可见气管管腔内大量脓苔及假膜附着，部分段及亚段支气管管腔狭窄（图2）。BALF二代测序（metagenomics next-generation sequencing，mNGS）检出金黄色葡萄球菌种（序列数16）及烟曲霉种（序列数57 030），BALF-GM试验阳性，培养可见烟曲霉。左主支气管活检病理：炎性坏死物中查见真菌菌丝，形态倾向曲霉（图3）。据此，确诊为ITBA。后抗生素改为哌拉西林他唑巴坦、利奈唑胺、伏立康唑及雾化两性霉素B治疗。2024年2月29日复查支气管镜可见双侧支气管腔内灰白色干酪样坏死物附着、肉芽组织增生、管腔狭窄（图4）。BALF-mNGS报告烟曲霉种（序列数50 894），复查胸部CT见双肺多发支气管扭曲扩张、管壁增厚，多发结节、斑片状高密度影及磨玻璃影，部分较前范围增大（图5），考虑患者抗真菌治疗效果不佳，换用艾莎康唑联合雾化两性霉素B后患者体温逐步正常。患者2024年3月5日甲型流感病毒核酸阳性，给予奥司他韦治疗后转阴。患者病情平稳后出院，院外规范使用伏立康唑，但咳嗽、咳黄痰及呼吸困难反复。2024年4月30日患者因新型冠状病毒感染入院，复查胸部CT见双肺中央性支气管扩张并管壁增厚，双肺多发斑片、结节影，沿支气管走行，局部支气管破坏、扩大（图6），BALF-GM试验阴性，BALF-mNGS 烟曲霉（序列数1 550）。2024年6月28日痰培养为多重耐药的金黄色葡萄球菌。2024年10月16日因呼吸困难再次加重入院，复查支气管镜可见右中叶开口闭锁，右上叶支气管扭曲变形；左上叶息肉状新生物阻塞管腔（图7）。BALF GM试验阴性，培养为多重耐药铜绿假单胞菌患者于2024年11月5日因呼吸衰竭加重行气管插管，后因呼吸衰竭无法纠正导致患者死亡。

图1 2024年2月8日胸部CT可见气管、主支气管管腔内多发附壁结节影、条索影，管腔变窄（图1A）；双肺多发支气管壁增厚，周围见多发结节、斑片状磨玻璃影（图1B）

图2 2024年2月17日支气管镜下可见右主支气管（图2A）、右上叶支气管（图2B）、右中间支气管（图2C）及左上叶支气管（图2D）管腔内大量脓苔及假膜附着，部分段及亚段支气管管腔狭窄

图3 左主支气管组织病理检测在炎性坏死物中可见真菌菌丝，形态倾向曲霉 HE 高倍放大

图4 2024年2月29日支气管镜下可见左上叶支气管腔内灰白色干酪样坏死物附着（图4A）；肉芽组织增生、管腔狭窄（图4B）

图5 2024年3月11日胸部CT可见双肺多发支气管扭曲扩张，管壁增厚，周围见多发结节、斑片状高密度影，部分较前范围增大

图6 2024年5月12日胸部CT可见双肺中央性支气管扩张并管壁增厚，以支气管中轴走行为主（图6A），且局部支气管破坏、扩大、空洞（图6B）

图7 2024年10月22日支气管镜下可见右上叶各段支气管扭曲变形（图7A）；左主支气管可见左上叶息肉状新生物阻塞管腔（图7B）

讨论

ITBA是曲霉气道内生长并侵袭气管支气管的疾病，是IPA的少见类型，其发病率低，但病死率极高［1, 2］。有专家认为ITBA是一种侵袭性更强的IPA类型，可能是IPA的早期表现，晚期可发展为IPA或与IPA共存［3, 4］。相较于粒细胞缺乏症，ITBA更常见于非粒细胞缺乏症甚至是免疫功能正常者［5, 6, 7］，近年来发现ITBA在流感相关性肺曲霉（influenza associated pulmonary aspergillosis，IAPA）的患者可高达25%~50%［2，8，9］。本文报道一例免疫功能正常的银屑病患者经支气管镜下活检确诊为假膜性ITBA，经过规范的抗真菌治疗后出现气道狭窄的病例。

吸入曲霉孢子是IPA的主要致病途径。本例患者在发病前曾有野外挖掘中药史，因此推测患者在吸入曲霉孢子后定植从而形成ITBA。既往报道从事油漆、海绵、塑料等职业可能与ITBA有关［10］，本例患者有油漆接触史，因此推测油漆接触可能是本例患者罹患ITBA的危险因素之一。目前仅有报道银屑病患者在使用抗肿瘤坏死因子制剂后出现侵袭性真菌感染［11］，但银屑病本身是否为IPA的危险因素有待进一步研究。

ITBA 的临床表现及影像学无特异性，有>65%的ITBA是死后尸检明确诊断［12, 13, 14］。支气管镜检查及病变部位活检是诊断ITBA的金标准［1，5，15］。支气管镜下可表现为气管支气管溃疡、结节、假膜、焦痂［2，5］，有专家发现溃疡、结节有助于ITBA的诊断［16］。Krenke等［6］根据ITBA支气管镜下表现将其分为阻塞型、溃疡型和假膜型气管支气管炎（pseudomembranous tracheobronchitis，PMTB）。国内有学者依据支气管镜下特征将ITBA分为五型：Ⅰ型-表面渗透型，Ⅱ型-全层受累型，Ⅲ型-阻塞性，Ⅳ型-混合形式，Ⅴ型-支气管内曲霉球型［17］。上述分型均是根据病情由轻到重以及更复杂的类型进行分型，但ITBA表现多样，很难将其归为一个类型，且不同类型的支气管镜下表现可出现于同一患者或相互转换。因此，有专家认为基于气管支气管感染时特定的3种不同表现形态分型更具有临床实用性［6，18］。Fernández等回顾分析了156例ITBA病例后发现假膜性及阻塞性类型最常见［13］。本例患者第一次支气管镜下可见曲霉、阻塞及假膜3种形态的气管支气管炎并且以PMTB为主要表现，随着给予有效的抗真菌治疗后镜下可见假膜及阻塞明显减少至消失。因此，在ITBA病例中随访气管镜可直接有效的判断患者病情演变情况及气道内有无其他并发症。

ITBA治疗包括气道管理及抗真菌治疗两方面。ITBA对传统的静脉抗真菌药物治疗效果并不理想，主要与ITBA属侵犯气道基膜而未侵犯至血管，静脉药物不能覆盖至气道有关。另外，全身抗真菌治疗的药物暴露浓度也不足以治疗气管和支气管腔内曲霉［19］。也有学者提出联合两性霉素B雾化治疗有一定疗效，但雾化两性霉素B 时多数药物沉积在肺泡，而不是在气管或支气管中［10，20］，因而全身使用抗真菌药物联合支气管镜下治疗是一种可选择的治疗方案。ITBA可因严重的气道肿胀狭窄和伴随黏液栓、坏死假膜阻塞气道从而形成紧急气道［3，6，21］。ITBA气道管理一般包括支气管镜下清理坏死物及假膜、球囊扩张术、支架置入术等操作，但常常需反复内镜介入治疗［3］。国内专家对13例ITBA患者先后共行16次支气管镜下治疗，发现介入治疗可导致气道壁破坏加重局部气道曲霉感染，因此仅推荐当患者出现严重呼吸困难、病变部位在主支气管以上的中央气道且引起气道狭窄的患者进行气管镜下介入治疗［17］。Nyga等［2］发现ITBA患者气管内曲霉可自行增殖产孢从而加重患者的真菌负荷，其严重程度与BALF-GM值呈正相关。有学者对34例流感病毒感染患者行病理检测发现流感病毒不仅破坏气道上皮屏障导致局灶性或广泛性气管支气管炎，并且可直接产生免疫调节效应致暂时性免疫缺陷状态从而对金黄色葡萄球菌及曲霉的防御能力受损，且广泛的气管上皮屏障破坏和管腔内真菌孢子可共同促进疾病的进展和肺内真菌的负担［20］。有文章报道感染棒状杆菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等后也可导致PMTB［21］。本例患者在初始给予全身抗真菌治疗后效果不佳可能为曲霉负荷大且气道内曲霉大量繁殖有关，气管广泛上皮坏死、气道管腔阻塞与气道内曲霉相互作用加重患者的疾病进展。在抗真菌治疗过程中出现流感病毒感染进一步破坏气道上皮黏膜促进形成ITBA并且产生免疫缺陷状态及合并金葡菌感染加重患者PMTB的严重程度。此外，Fernández-Ruiz等［13］发现一种侵犯软骨及呼吸道上皮的特殊类型的ITBA，受损黏膜的慢性炎症和持续性刺激可导致肉芽组织增生［22］。本例患者随着病程的演变、长时间气道内真菌无法清除对黏膜持续损伤、黏膜持续的炎症及肉芽组织增生，导致气管进行性多发不可逆的狭窄从而加重呼吸困难。

ITBA患者的预后更多地取决于基础疾病而不是曲霉侵入气道的形式，曲霉入侵气道的形式很大程度上是受感染宿主的免疫状态的结果。ITBA患者30 d病死率可高达90%，其高致死率与诊断延迟、疾病快速进展和感染部位不恰当的药物暴露有关。有学者发现中性粒细胞减少和入院时急性呼吸衰竭是院内病死率的独立危险因素［13］，入住重症监护室与病死率密切相关［2，9，20］。此外，合并多重耐药菌与支气管扩张症的全因死亡率密切相关［23］。本例患者反复入住ICU、呼吸衰竭、多重耐药菌感染均提示其预后不良。

随着ITBA患者的增多，严重气道狭窄的PMTB需要高度警惕。然而对于这种特殊类型的患者开展介入治疗的时机及术式还有待更多更深的研究。

参考文献（略）

作者：张升雄 杨振 唐珩 王盛兰 陈杨 张云辉；第一作者单位：云南省第一人民医院呼吸与危重症医学科 昆明理工大学附属医院；通信作者：张云辉，云南省第一人民医院呼吸与危重症医学科 昆明理工大学附属医院

引用本文：张升雄, 杨振, 唐珩, 等. 侵袭性气管支气管曲霉感染致严重气道狭窄1例[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(8): 744-747. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20250418-00213.

本文转载自订阅号：中华结核和呼吸杂志

原链接戳：【病例报告】侵袭性气管支气管曲霉感染致严重气道狭窄1例

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