引言

当“发热、咳嗽咳痰+双肺炎性阴影”的老年患者就诊，抗感染几乎是呼吸科医生的第一选择。但这位73岁无基础病老人，头孢类、美罗培南、莫西沙星轮番攻坚，甚至联用激素，双肺炎症却持续扩散，高热不退，氧合指数从310mmHg骤降至170mmHg，CURB-65评分升至3分，病情急转直下入ICU。3次肺活检、1次骨髓活检，次次仅见坏死组织，真凶如迷雾般难寻。直到患者离世前4小时，病理才终于撕开真相的一角。

常规思路完全失效，“肺炎”为何成了夺命陷阱？面对抗感染无效、肺部阴影迅猛进展的病例，我们该如何跳出惯性思维，揪出隐匿的真凶？这例用生命换来的诊疗教训，值得每一位呼吸同道深思。

患者无诱因出现咳嗽、咳痰、发热症状，胸部CT提示双肺炎症，常规抗感染治疗效果欠佳，病因为何？

卷宗1

73岁老年男性患者，因“咳嗽、咳痰1个月余，发热4天”于2018年8月在我院呼吸与危重症医学科就诊。

讲述者：巨清

患者在就诊1月前无明显诱因出现阵发性咳嗽，咳黄色粘痰，量较多，痰中无血丝，无发热，就诊于当地医院查胸部CT（图1A~D）[双肺散在片状高密度影]，按“肺部感染”给予“头孢类”抗炎治疗9天症状无改善。后就诊于我院门诊行电子支气管镜镜下未见明显异常，肺组织活检病理示肺组织慢性炎，局部组织坏死并渗出，特殊染色抗酸（-）。但在入院前4天再次无明显诱因出现发热，体温最高至40.0℃，无寒战、皮疹、盗汗，无四肢肌肉关节疼痛，后复查胸部CT（图1E~H）示[双肺片状高密度影较前明显增大]。门诊以“发热伴肺部阴影性质待查”收入我科普通病区。

图1 患者入院前胸部CT平扫 A~D：入院前1个月（2018-07-12）双肺少许片状高密度影；E~H：患者入院前2 d（2018年8月12日）双肺片状高密度影，左肺为著

患者入院后查体无特殊阳性体征；否认既往高血压、糖尿病等基础疾病史；发热前13天于当地医院行阑尾切除术，术后抗炎8天（治疗包括替硝唑、头孢他啶、阿米卡星、甲泼尼龙）。既往吸烟40余年，10支/天，未戒烟。

反复追问病史，患者否认近期有特殊接触史，除了发热、咳嗽、咳痰、气短，并无其他不适。是什么样的病因会导致持续性的发热及呼吸道症状加重？我们按[发热伴肺部阴影待查]完善相关辅助检查。

感染指标：血常规提示白细胞计数逐步降低；降钙素原（PCT）：0.175 ng/ml；白介素6（IL-6）：68.95 pg/ml；红细胞沉降率（ESR）：51 mm/h；（痰）细菌涂片、真菌涂片、痰培养、抗酸、结核分枝杆菌及利福平耐药检测（GeneXpert MTP/RIF）均阴性；（尿）军团菌抗原、链球菌抗原检测均阴性；（血清）血培养、结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT）、结核分枝杆菌DNA检测（TB-DNA）、1,3-β-D葡聚糖（G试验）、半乳甘露聚糖（GM试验）、隐球菌抗原检测、病毒系列均阴性。常规生化：凝血常规、肝肾功、血糖、尿常规、便常规、乙肝、丙肝、梅毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）均正常。免疫指标：自身抗体、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗磷脂抗体、抗波形蛋白抗体（MCV）、环瓜氨酸抗体（CCP）、抗角蛋白抗体（AKA）、抗链球菌溶血素O(ASO)、类风湿因子（RF）、免疫球蛋白A/G/M、补体3/4、尿本周蛋白、甲功八项、血清总免疫球蛋白E（tIgE）均正常；免疫固定电泳：多克隆免疫球蛋白渗透区带深染；β2微球蛋白（β2-MG）：3.8 mg/L；铁蛋白（SF）：131000 μg/L；肿瘤指标：癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、CA 199、CA 242、前列腺特异性抗原（F-PSA/T-PSA）、α-L-岩藻糖苷酶（AFU）、胃泌素释放肽前体（Pro-GRP）、鳞状细胞癌相关抗原（SCC）均正常。心电图、腹部、浅表淋巴结及心脏超声均未见明显异常。

结合患者核心临床特征：73岁老年男性，慢性咳嗽+急性高热，双肺进展性浸润影，广谱抗感染联合激素治疗无效，多次肺/骨髓活检仅见坏死组织，铁蛋白显著升高（131000μg/L），白细胞进行性降低，PCT正常，围绕感染性疾病、非感染性炎症性疾病、肿瘤性疾病三大方向展开鉴别：

一、感染性疾病。1、特殊病原体感染（结核/非结核分枝杆菌、侵袭性真菌、特殊病毒）。支持点：双肺炎症进行性进展，发热伴ESR增快，存在短期激素暴露史（免疫抑制风险）；不支持点：多次痰涂片/培养、T-SPOT、TB-DNA、G试验、GM试验、病毒系列均阴性，3次肺活检未发现抗酸杆菌、真菌菌丝或病毒包涵体，激素使用后病情反而加重。2、耐药细菌感染。支持点：初始头孢类抗感染无效，双肺阴影进展；不支持点：PCT仅轻度升高（0.175ng/ml，远低于典型细菌感染阈值），多次痰培养、血培养阴性，美罗培南、莫西沙星等高级别抗生素治疗无反应，不符合耐药菌感染的病原学及治疗反应特征。

二、非感染性炎症性疾病。1、自身免疫性肺炎（如肉芽肿性多血管炎GPA、机化性肺炎COP）。支持点：发热伴肺部进展性阴影，常规抗感染无效；不支持点：自身抗体、ANCA等免疫指标全阴性，激素治疗后病情恶化（COP/GPA对激素多敏感），多次活检仅见坏死组织，无肉芽肿、机化或免疫损伤性病理改变。2、过敏性肺炎。支持点：咳嗽、肺部浸润影；不支持点：无特殊致敏原接触史，血清总IgE正常，血常规无嗜酸粒细胞升高，激素治疗无效，不符合过敏性肺炎的诱因及治疗反应特点。

三、肿瘤性疾病。1、肺淋巴增殖性疾病（如原发肺弥漫大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿）。支持点：高热持续不退，双肺炎症迅猛进展，广谱抗感染+激素无效，铁蛋白显著升高（远超炎症/感染水平），β2微球蛋白升高，白细胞进行性降低；不支持点：3次肺活检、1次骨髓活检仅见坏死组织，未找到淋巴瘤细胞，浅表淋巴结及腹部超声无肿大，常规肿瘤指标正常（部分肺淋巴瘤肿瘤指标可无异常）。2、实体肿瘤（原发性肺癌/转移性肺癌）。支持点：老年吸烟史，双肺进展性阴影；不支持点：CEA、SCC等肿瘤指标全阴性，支气管镜未见新生物，多次活检未发现肿瘤细胞，无其他部位原发肿瘤证据。3、血液系统肿瘤（白血病/浆细胞疾病）。支持点：白细胞进行性降低，β2微球蛋白升高；不支持点：免疫固定电泳提示多克隆免疫球蛋白，尿本周蛋白阴性，骨髓活检未发现异常增殖细胞，不符合单克隆浆细胞病或白血病的实验室及病理特征。

此外，还有噬血细胞综合征。支持点：高热，铁蛋白显著升高，白细胞降低；不支持点：无肝脾肿大、淋巴结肿大，凝血常规正常，骨髓活检未发现噬血细胞，缺乏噬血细胞综合征的核心诊断依据。

鉴别诊断思路图如下

发热伴双肺进展性阴影、抗感染+激素无效

├─ 感染性疾病

│ ├─ 特殊病原体感染

│ │ ├─ 结核/NTM：支持（炎症进展、ESR快）；不支持（多次病原学阴性、无结核肉芽肿）

│ │ ├─ 侵袭性真菌：支持（激素暴露、肺部坏死）；不支持（G/GM阴性、活检无真菌菌丝）

│ │ └─ 特殊病毒：支持（发热、肺部进展）；不支持（病毒检测阴性、无明确免疫抑制）

│ └─ 耐药细菌感染：支持（初始抗感染无效）；不支持（PCT正常、多次培养阴性、高级抗生素无效）

├─ 非感染性炎症性疾病

│ ├─ 自身免疫性肺炎（GPA/COP）：支持（炎症进展、抗感染无效）；不支持（免疫指标全阴、激素无效、无特征病理）

│ └─ 过敏性肺炎：支持（咳嗽、肺部阴影）；不支持（无致敏史、IgE正常、激素无效）

└─ 肿瘤性疾病

├─ 肺淋巴增殖性疾病：支持（高热、进展快、铁蛋白/β2-MG升高、治疗无效）；不支持（多次活检仅见坏死、无淋巴瘤细胞）

├─ 实体肿瘤：支持（老年吸烟史、肺部进展）；不支持（肿瘤指标阴、内镜/活检无肿瘤细胞）

└─ 血液系统肿瘤：支持（白细胞降低、β2-MG升高）；不支持（免疫多克隆、骨髓活检阴性）

└─ 其他：噬血细胞综合征：支持（高热、铁蛋白高、白细胞降）；不支持（无嗜血体征/病理）

初步筛查遇阻碍，未查到明显病因，患者气短症状却在逐步加重，如何进行下一步鉴别诊断？思路何在？

讲述者：吴蕾

患者入院后，依次行超声经皮穿刺活检PTNB（左肺）、CT-PTNB（左肺）、骨髓活检（骶骨）、电子支气管镜、胸腔闭式引流(左侧)以期明确病理诊断。给予鼻导管吸氧、抗感染(美罗培南、莫西沙星)、退热、化痰、舒张气道、营养支持治疗。

入院第9天（2018-08-22）：患者临床症状无改善：仍持续高热，每日最高体温38.0℃以上。体征加重：意识淡漠，精神差，口唇紫绀，左下肺叩诊浊音，双肺呼吸音弱，左下肺未闻及呼吸音，CURB-65评分由入院当日1分升至3分，氧合指数由310 mmHg下降至230 mmHg。给予复查胸部CT平扫（图2）示双肺炎症较前加重，双侧胸腔积液。

图2 患者入院后第9d胸部CT平扫（2018-08-22） A~H：双肺多发大小不等片状高密度影，边界模糊，双肺下叶为著，双侧胸腔积液

入院第10天（2018-08-23）：患者临床症状、体征、影像学表现均较前加重，新增左肺胸腔积液，经呼吸内科、病理科、血液科、影像科、风湿免疫科疑难病例多学科会诊后建议等待肺组织及骨髓组织免疫组化结果，转入呼吸重症监护室维持生命体征，行左侧胸腔闭式引流共计约300 ml血性胸腔积液，性质渗出液，胸水细胞病理（3次）均偶见个别非典型细胞，（左侧胸腔积液）LDH 1784 IU/L，CEA 2.08 ng/ml。入院第11天（2018-08-24）：经左侧闭式引流后氧合指数继续下降至170 mmHg，患者家属拒绝进一步治疗，要求办理出院手续。当日夜间病理科回报CT-PTNB（左下肺）形态和免疫组化结果高度提示结外NK/T细胞淋巴瘤（图3），但电话联系家属诉患者已于4h前死亡。

图3 患者NK/T细胞淋巴瘤肺组织病理及特异性标志物的免疫组化染色 A：坏死组织背景中见少量退变的细胞浸润HE×200；B：CD3（+） IHC×200；C：CD56（+） IHC×200；D：TIA-1（+） IHC×200

1、该患者最终明确的诊断是？ 单选

A. 耐药细菌性肺炎

B. 侵袭性肺真菌病

C. 结外NK/T细胞淋巴瘤（肺受累）

D. 自身免疫性肺炎（GPA）

2、该病例中最具诊断提示性的异常实验室指标是？ 单选

A. 白细胞进行性降低

B. 铁蛋白显著升高（131000μg/L）

C. PCT轻度升高（0.175ng/ml

D. ESR增快（51mm/h）

3、该病例鉴别诊断中，支持肺淋巴增殖性疾病的依据包括？ 多选

A. 高热持续不退，双肺阴影迅猛进展

B. 广谱抗感染联合激素治疗无效

C. 铁蛋白显著升高、β2微球蛋白升高

D. 白细胞进行性降低

E. 多次肺活检仅见坏死组织

4、对于此类“发热伴双肺进展性浸润影、常规治疗无效”的病例，有助于明确诊断的措施包括？ 多选

A. 反复多次多部位肺活检（经皮穿刺、支气管镜活检等）

B. 启动多学科会诊（MDT），联合病理、血液、影像等科室

C. 完善病变组织的免疫组化及基因检测

D. 盲目升级广谱抗感染药物

E. 密切监测病情，动态复查影像学及实验室指标

5、该患者出现血性胸腔积液，胸水LDH 1784IU/L、CEA 2.08ng/ml，最可能提示？ 单选

A. 结核性胸膜炎

B. 恶性胸腔积液

C. 细菌性脓胸

D. 自身免疫性胸膜炎

6、该病例中，哪些因素曾误导初始诊断思路？ 多选

A. 初始胸部CT表现为双肺片状高密度影，符合肺炎影像学特征

B. 患者有阑尾切除术后激素使用史，存在免疫抑制诱因，易倾向感染性疾病

C. 多次肺活检仅见坏死组织，未早期发现肿瘤细胞

D. 感染指标无特异性升高，难以区分感染与非感染性疾病

E. 患者老年吸烟史，易优先考虑原发性肺癌

7、结外NK/T细胞淋巴瘤最具特异性的免疫组化标志物组合是？ 单选

A. CD3+、CD20+、Ki-67+

B. CD3+、CD56+、TIA-1+

C. CD19+、CD20+、CD79a+

D. CD30+、ALK+、EMA+

最终答案浮出水面，患者为常见症状中的少见病因……如何在逐步抽丝剥茧的诊断过程中尽早做好鉴别诊断？

讲述者：巨清

此例患者入院后持续高热，WBC及PLT持续下降，氧和指数持续下降，胸部影像学病变持续加重，入院第10天出现凝血功能障碍，肝功能不全，虽最终明确诊断为结外NK/T细胞淋巴瘤，但仍于确诊前4 h（即入院第11天）死亡。

结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal nasal type NK/T-cell lymphoma，ENKTCL）是罕见的侵袭性、高度恶性非霍奇金淋巴瘤，主要累及上呼吸道，肺原发ENKTCL较罕见，且临床分期晚，预后差，因肺活检常为大片坏死组织，致使病理诊断困难。

肺ENKTCL组织学通常表现为血管中心性浸润，具有明显的坏死和血管破坏，因此活检取材常为大片坏死组织[2]，本例患者病程中4次肺活检病理均为大片坏死组织，致使诊断困难。根据NCCN指南[2]，活检需使用细针穿刺活检，活检标本应包括病变边缘，即使是在病变没有明显累及的区域，疾病评估包括全身查体、血常规、乳酸脱氢酶、尿酸、骨髓活检联合穿刺涂片、胸部、腹部及盆腔增强CT或全身PET/CT、鼻腔、硬腭、颅前窝或鼻咽部专用CT或MRI。ENKTCL最常见累及部位为鼻咽部，本例患者病程中无流涕、鼻塞等鼻咽部不适症状，头颅CT检查未见明显鼻咽部病变，故未给予完善鼻咽部专用CT或MRI。

综上，肺原发性ENKTCL罕见、恶性程度高，疾病进展快，生存期短，小活检标本病理诊断困难，临床上出现不明原因持续高热，抗生素治疗无效，白细胞及血小板下降，肺部阴影进展迅速，需尽早行骨髓活检及多次肺活检，本病例的分享旨在提高对肺原发性ENKTCL的认识，以期早期诊断。

现在公布选择题答案：

题1答案：C

解析：患者经肺组织免疫组化提示CD3(+)、CD56(+)、TIA-1(+)，高度符合结外NK/T细胞淋巴瘤诊断。

题2答案：B

解析：该患者铁蛋白远超普通感染/炎症水平，结合高热、治疗无效等表现，是提示淋巴增殖性疾病的关键线索。

题3答案：ABCD

解析：E选项为不支持依据，多次活检未找到淋巴瘤细胞曾阻碍诊断；其余选项均符合肺淋巴增殖性疾病的临床及实验室特征。

题4答案：ABCE

解析：D选项盲目升级抗感染药物对明确诊断无帮助，且该病例已验证高级别抗感染无效；其余措施可从病理、多学科协作、动态监测层面提升诊断准确性。

题5答案：B

解析：淋巴瘤所致恶性胸水常表现为血性渗出液，LDH显著升高、CEA正常，与该患者表现匹配。

题6答案：ABCDE

解析：以上因素均从临床表现、病史、辅助检查等层面干扰了初始诊断方向，导致真凶隐匿。

题7答案：B

解析：病例中病理免疫组化结果显示CD3(+)、CD56(+)、TIA-1(+)，这是结外NK/T细胞淋巴瘤的经典特异性标志物组合。

宋立强主任点评

1、在患者病情快速进展、常规诊疗陷入瓶颈时，及时联合呼吸、病理、血液、影像、风湿免疫等多学科开展疑难病例研讨，可为明确诊断方向提供跨学科支撑，充分体现了MDT在疑难危重病例诊治中的核心价值；

2、面对初始活检仅见坏死组织的困境，团队未放弃病理诊断的核心地位，先后实施超声经皮穿刺活检、CT引导下肺穿刺、骨髓活检、电子支气管镜等多部位、多方式取材，最终通过肺组织免疫组化明确诊断，这是罕见疑难病诊断的关键路径；

3、在诊断未明阶段，始终维持呼吸支持、营养支持等生命保障措施，动态监测氧合指数、影像学、实验室指标变化，为争取诊断时间窗口奠定了基础；

4、值得总结的教训和有待改进之处：

一是对罕见疾病的早期警惕性不足：初始诊断思路过度聚焦于感染性肺炎、常见自身免疫性疾病，对“高热伴双肺进展性浸润影、广谱抗感染及激素治疗无效、铁蛋白显著升高、白细胞进行性下降”这些提示淋巴增殖性疾病的关键线索，未及时纳入核心鉴别诊断范畴，延误了针对性排查时机；

二是活检取材的规范性有待强化：结外NK/T细胞淋巴瘤肺受累以血管中心性浸润伴大片坏死为特征，活检需优先选取病变边缘组织而非坏死核心，但本例多次肺活检均仅获取坏死组织，未能有效捕捉肿瘤细胞，是诊断延迟的重要原因。后续需严格遵循NCCN指南中淋巴瘤活检的规范要求，提升取材精准性；

三是淋巴瘤系统评估的完整性欠缺：结外NK/T细胞淋巴瘤最常累及鼻咽部，虽本例患者无鼻咽部症状，仍需常规完善鼻咽部专用CT/MRI等系统评估，避免因局部症状缺失遗漏原发病灶，影响诊断效率；

四是异常实验室指标的解读深度不足：患者铁蛋白显著升高（131000μg/L）远超普通感染/炎症水平，结合病情进展特点，应更早关联淋巴增殖性疾病甚至噬血细胞综合征的可能，启动针对性血液系统排查，而非局限于感染与普通免疫病的鉴别。

对于不明原因高热、双肺浸润影进展迅猛、常规治疗无效的患者，需打破“先感染后非感染”的惯性思维，将罕见淋巴增殖性疾病纳入早期鉴别清单；坚持精准活检策略，规范取材部位与方式；充分发挥MDT协作优势，整合多学科信息；同时深化对特异性实验室指标的解读，才能尽早识别这类罕见、高度恶性疾病，为患者争取宝贵的治疗时间。

专家介绍

宋立强

空军军医大学西京医院呼吸与危重症医学科主任。博士，主任医师，教授，博士研究生导师。担任中华医学会呼吸病学分会委员、中国医师协会呼吸医师分会委员、中国医师协会呼吸医师分会危重症工作委员会委员、中国老年保健医学研究会呼吸专委会副主任委员、陕西省呼吸专业医疗质控中心主任委员、陕西省医师协会呼吸分会候任会长、陕西省医学会呼吸结核病学分会副主委等学术职务。牵头成立西北呼吸危重症联盟和西京医院呼吸机培训学院等学术组织。承担国家自然科学基金资助课题4项、陕西省社会发展科技攻关项目及自然科学基金资助重点课题6项，发表论著72篇，参编著作22部，获得省级科技进步奖及公共卫生科研创新团队。

巨清

空军军医大学西京医院呼吸与重症医学科，主治医师；陕西省肿瘤标志物专业委员会青委会委员，陕西省保健学会肿瘤化疗专业委员会委员，陕西省健康促进与教育协会老年肺癌分会委员，呼吸国家临床研究中心呼吸肿瘤协作组（CROC）委员。已发表SCI 6篇，发明专利2项，以副主编参编著作1部。

吴蕾

空军军医大学第一附属医院（西京医院）呼吸与危重症医学科，主治医师，硕士研究生。以第一作者发表SCI论著2篇，统计源核心期刊文章8篇，参编专著1部，2022年CACP、IDSC大会发言，2024年中华医学会呼吸病学年会大会发言。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry