引入语

有一群人常常被身体某些部位毫无征兆的肿胀影响正常生活，因突然的喉头水肿被命运扼住喉咙，因担心下一次发作而焦虑难安。在我国，有400余名确诊患者正饱受这样的折磨。还有更多的患者因诊疗水平的不足，辗转多家医院却久久找不到病因，甚至被误诊、误治。这就是今天要讲的罕见病——遗传性血管性水肿。

何为遗传性血管性水肿？

有读者可能会问：我经常感觉小腿、脚踝部位水肿啊，尤其是在晚上，或者久坐之后。早上起床眼睑也有浮肿。这是不是血管性水肿呢？首先声明，普通正常人也会发生生理性水肿。在长时间保持同一个体位后，某些部位会因为静脉回流不畅变得浮肿。这种水肿往往是凹陷性的（用手指按压后可有凹陷），并且短期内可自动恢复正常。

血管性水肿是病理性水肿，是由于血管渗透性增大，体液从血管漏出到组织间隙，导致组织肿胀的一种临床综合征，可由不同病因引起，如过敏、自身免疫病、血液系统恶性肿瘤、服用血管紧张素转化酶抑制剂等。而遗传性血管性水肿则是因为基因突变，导致相应的蛋白异常，从而引起体内缓激肽水平增高、细血管渗透性增强，最终导致水肿发生[1]。

1888年，Quincke首次归纳描述了遗传性血管性水肿（Hereditary Angioedema，HAE）的临床症状，随后Osler发现了这个病有家族遗传性。随着研究的深入，目前我们已经知道HAE是一种常染色体的显性遗传病，是由于基因突变导致。

到底有多少人备受此病折磨呢？HAE比较罕见，大于1万到5万人中有一人发病[2，3]。我国从20世纪80年代起才开始报道此病，并且由于国内至今医生和患者对HAE的认识仍然不足，相关的流行病学数据也仍然是空白。按国外的数据估算，我国可能有28,000余名HAE患者。而目前得到确诊的，只有400余名，因此国内此疾病的诊断率推测仅有1.8%。

遗传性血管性水肿的表现

HAE患者的临床表现多种多样，各不相同，但均以反复发作的皮肤和黏膜水肿为特征。HAE的水肿可发生在身体任何部位，以四肢、颜面部、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜较为常见。这种疾病的水肿分布往往不对称；一般的水肿用手指按压后可以形成一个凹陷，而这种水肿不会形成凹陷；水肿部位不痒，反而可能有疼痛感；也不伴有皮肤荨麻疹。

水肿发生是间歇性的，发作频率因人而异，介于数年1次至每周数次。通常持续2-5天，在最初的24小时内缓慢加重，达到峰值，在接下来的48到72小时内逐渐消退。

若水肿出现在喉部粘膜，可出现喉头水肿，这是HAE最危急的症状，水肿会迅速进展，导致呼吸困难或窒息，如抢救不及时可因窒息死亡，致死率为11%-40%，是HAE导致死亡的主要原因。超过50%的患者一生中至少会经历一次喉部水肿，部分患者首次发作表现即为致命的喉部水肿。但值得注意的是，每个HAE患者都有喉部水肿的风险。有些HAE的患者因反复喉头水肿的发作，多次行气管切开。

若水肿发生在胃肠道黏膜，表现为剧烈腹痛，可伴有腹部肿大。一些患者因腹痛反复发作，误诊为阑尾炎、急性胰腺炎等急腹症，多次行腹部探查手术。

由于对疾病的认知不足，HAE也常被误诊为过敏引起的水肿。但和过敏因素导致的水肿不同，抗过敏药物（例如糖皮质激素、抗组胺药物、肾上腺素）对HAE患者的治疗效果不好。据我国现有的数据显示，患者往往曾经就诊于多个科室，包括急诊科、皮肤科、耳鼻喉科、消化内科、胃肠外科、过敏反应科，往往从发病到明确诊断，平均为12年。

 此疾病发生没有性别及种族的区别。由于疾病与基因变异有关，因此患者的子女患此病的风险为50%；但有25%的患者没有家族史，是由新发的基因突变导致。

预防和患者自我管理

国外用于HAE急性发作期治疗的药物有血源性和重组C1-INH和缓激肽受体拮抗剂（艾替班特）；用于长期预防的药物有C1酯酶抑制剂和拉那利尤单抗。目前国内治疗HAE急性发作的方法主要为新鲜冰冻血浆，但由于血制品相对短缺，患者常常难以在发作后及时使用；长期预防用药主要为达那唑，但由于达那唑实际上为弱雄激素，不但疗效有限，且肝脏损伤、痤疮、多毛等副作用发生率较高，尤其在孕妇和生长期儿童无法使用[4]。但值得期待的是，急性发作期药物艾替班特和长期预防用药拉那利尤单抗均在中国上市，可将发作频率和严重程度降到最低，使患者尽量过上正常的生活。

由于HAE的发作常常是毫无征兆的，可能会危及生命，且目前治疗手段有限，因此预防措施和患者自我管理十分重要。

1 从根源防止HAE发生

HAE是常染色体显性遗传病，因此后代有50%的可能性会获得此病基因。明确诊断的患者应在专业机构进行生育咨询、产前诊断，可从源头上防止后代患HAE。

2 避免发作的诱因

已患HAE的患者应避免可能诱发急性水肿的诱因，包括感染、创伤、有创检查、手术、口腔操作，或者激烈的情绪及过度疲劳。

3 预防性用药

如果必须暴露于某些诱因（如手术、有创检查等），可在诱因发生前5天到终止后2天之间连续服用达那唑或氨甲环酸（由专业医师开具）。以上两种药物也可以用于长期预防用药。但由于其副作用，患者应遵医嘱使用，并定期随诊[5]。

4 发作时及时就医

水肿发作时，应及时到正规机构就医。

参考文献 

[1] Busse, P.J. and S.C. Christiansen, Hereditary Angioedema. The New England journal of medicine, 2020. 382(12): p. 1136-1148.

[2] Zanichelli, A., et al., A nationwide survey of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency in Italy. Orphanet journal of rare diseases, 2015. 10: p. 11.

[3] Bygum, A., Hereditary angio-oedema in Denmark: a nationwide survey. The British journal of dermatology, 2009. 161(5): p. 1153-1158.