曹彬教授:高质量证据指导呼吸道病毒感染的治疗丨解密流感(4)
来源: 曹彬 01-24


我将与各位同道一起分享“高质量证据指导呼吸道病毒感染的治疗”。近年来,我与同行和国内多个中心完成了一系列呼吸道抗病毒治疗的临床研究,包括流感、新冠、RSV的研究(利益声明附文末),实际上,病毒导致的呼吸道感染在相当长的时间并未被大家所重视。2003年SARS造成了严重的下呼吸道感染,但是SARS在半年内得到控制,因此之后呼吸道病毒引起的感染、肺炎依旧不被大家所重视。


病毒能否引起肺炎在很长时间内是一个广受争议的话题,我们团队在国内最早进行成人呼吸道病毒临床和基础研究的团队,早在2008年,我们就开展了北京地区的成人肺炎病原学调查,当时发现成人肺炎中,病毒所致占20-30%。2015年前后,我们在科技部的支持下进行了全国几十家中心的成人肺炎病原学调查,再次证明病毒性肺炎在成人肺炎中占39%,同时,我们也确定了在中国引起病毒性肺炎的常见病毒谱,主要包括流感病毒、RSV、鼻病毒、偏肺病毒、腺病毒和冠状病毒(当时所指的冠状病毒是常见的几种,例如HCoV-229E)。


长时间以来,在人群中流行着各种呼吸道病毒,而且呼吸道病毒可以引起严重的下呼吸道感染。新冠流行前,流感和呼吸道合胞病毒是最常见的呼吸道病毒,CAP-China调查数据显示,非流感病毒导致的疾病严重程度与流感相当。这项工作于2019年在呼吸病权威杂志《Eur Respir J》发表。



下面我和大家一起学习的内容包括流感、新冠、RSV抗病毒药物治疗的进展。


第一部分:流感抗病毒药物进展


目前针对流感病毒的抗病毒治疗主要有两大类药物,一类是神经氨酸酶抑制剂(NAIs),另一类是RNA聚合酶抑制剂。



今年大家在各种媒体中了解到每个疗程只使用一次的新型抗流感病毒药物,这种药物就是RNA聚合酶抑制剂。下图左为模式图,展示了药物的作用机制。病毒是感染宿主细胞后,需要利用宿主细胞器合成病毒核酸和蛋白,合成成熟病毒,脱离宿主细胞,再感染其他细胞。因此,病毒需要利用宿主RNA合成病毒RNA。这需要一个夺帽过程,依赖三种蛋白亚基,PA、PB1、PB2。今天我们讨论的RNA聚合酶抑制剂就是作用于这样的靶点。全球上市的第一个RNA聚合酶抑制剂是巴洛沙韦( baloxavir ),已经进行了三个大型临床研究。



第一个研究是CAPSTONE-1,研究设计为单次给予玛巴洛沙韦40或80mg,根据患者体重调整剂量;对照组有两个,一个是奥司他韦75mg BID,5天,另一个是安慰剂对照组。这是针对既往健康、没有任何基础疾病的人群,主要研究重点是观察流感症状的恢复时间。



很多人询问,新药是否比奥司他韦效果好?研究结果显示,在减轻流感症状方面,玛巴洛沙韦优于安慰剂,与奥司他韦相当。但是需要注意次要终点,即病毒转阴率,与奥司他韦或安慰剂相比,玛巴洛沙韦可更快地停止病毒排毒。从安全性终点来看,玛巴洛沙韦耐受性良好,与奥司他韦和安慰剂相比,相关不良事件数量较少。


第二个临床研究是巴洛沙韦对流感并发症高风险患者的研究,名为CAPSTONE-2,研究的主要终点与CAPSTONE-1相同。即为流感症状恢复时间,对所有患者来说,玛巴洛沙韦和奥司他韦相当,但在亚组分析时,玛巴洛沙韦比奥司他韦在“乙型流感感染组”症状恢复较快。但大家必须慎重使用亚组分析,因为亚组分析不能改变研究的主要结论,玛巴洛沙韦和奥司他韦在缓解流感症状中是等效的。另外,在次要终点中,与奥司他韦或安慰剂相比,玛巴洛沙韦可更快地停止病毒排毒;安全性终点方面,两组也完全相当。



我们也牵头完成国产首个流感RNA聚合酶抑制剂(GP681)临床试验,GP681与刚才介绍的玛巴洛沙韦是同一个靶点。这项工作实际在2019年新冠流行前就已经开始,新冠中间三年入组速度较慢,因为我们采取了非常严格的管控措施,包括戴口罩和社区隔离,因此新发的流感患者病例数在2020年、21年、22年较少,在今年完成了所有病例的入组。


结果显示,在主要终点缓解时间,差值20.3/安慰剂组63小时,约32%(巴洛沙韦33%);在降低病毒载量等方面与巴洛沙韦相当,因此,随着这个药物上市,我们将迎来具有独立知识产权的RNA聚合酶抑制剂GP681,填补了我国缺乏新型抗流感病毒药物的空白。


未来特别需要警惕类似玛巴洛沙韦和GP681这类在整个疗程中只使用一次的药物,药物半衰期越长,产生耐药的风险会更高,不仅是抗病毒药物,抗细菌药物也是如此。因此,随着抗流感病毒药物的广泛使用,我们需要特别关注流感病毒对于新型RNA聚合酶抑制剂的耐药问题。 



还有FLAGSTONE研究,为玛巴洛沙韦对重度流感住院患者的III期、随机双盲研究。研究分为两组:一组是玛巴洛沙韦神经氨酸酶抑制剂,可以使用奥司他韦,也可以使用其他神经氨酸酶抑制剂联合,而对照组是安慰剂+玛巴洛沙韦。可见一组是两种抗病毒药物联合,另一组是单药,主要研究终点也是临床改善时间,定义为至出院时间或至NEWS2≤2(维持24小时)时间,以先发生者为准。然而结果发现两组没有差别,因此这是一个阴性结果。


我们非常关注对重症患者的“联合抗病毒治疗”,曾经完成了一项关于法匹拉韦联合奥司他韦对住院重症流感患者的临床研究,虽然这不是严格的RCT研究,但也首次发现联合不同抗病毒机制药物的获益明显国际权威媒体也发表评论,认为“Two Drugs Better Than One for Severe Influenza” ,这为为突破重症流感治疗局限提供了新的思路,即作用于不同靶点的抗流感病毒药物联合治疗,“combination”。



我们还牵头了一项阿比多尔联合奥司他韦治疗流感肺炎多中心临床研究,我们称其为STAR。干预组由阿比多尔联合奥司他韦,对照组由奥司他韦单用。主要终点是28天内临床改善率,次要研究终点包括治疗开始后第7、14和28天,7分等级量表各分类的患者比例;28天病死率;住院时间等。


这个研究过程也非常艰难,在2018年启动,中间也经历了疫情,经过5年的坚持和艰难探索,目前正在数据分析中,结果出来后会与大家进一步分享最新结论。


在此做一个小结。流感抗病毒治疗分为几个场景和人群。首先是轻症流感,它主要针对一般社区患者或者门急诊就诊的患者,这些患者往往健康,因此可以选择NAIs(奥司他韦)和巴洛沙韦;对于轻症流感存在重症高危因素人群,如老年,基础疾病、肥胖以及免疫缺陷等,这些患者的症状较轻,例如只有发烧、呼吸道症状、嗓子痛、咳嗽、流鼻涕、但没有呼吸困难、胸闷、憋气等一系列预示重症流感的症状,也可以在门诊治疗,选择巴洛沙韦进行干预。


虽然巴洛沙韦在以上人群中的循证医学证据较多,但是对于重症流感和合并呼吸衰竭的危重型流感,目前临床实验的循证医学证据确实不多,均无适应症。然而在临床中如果遇到这样的患者,只要确诊了流感,我们就会积极对住院和ICU的患者给予抗病毒治疗。


根据前文所提的两种抗病毒药物联合治疗的证据,我们推荐对住院流感患者或者危重症流感患者使用作用于不同靶点的两种抗流感病毒药物联合治疗。


抗病毒药物“治疗”适应症及分类:


另一方面,新冠抗炎治疗成功经验值得学习,对于重症、危重症患者,除了抗病毒治疗之外,还有针对宿主的干预。在重症新冠的宿主干预方面,目前已经有比较强的证据,即小剂量糖皮质激素短疗程的干预可能是今后治疗突破。


对于流感肺炎、流感住院和流感呼吸衰竭的患者,有这方面的循证医学证据证明小剂量激素对流感肺炎确实有价值,可以降低病死率。因此,对于病毒性肺炎,我们除了抗病毒治疗之外,还可以使用针对宿主的免疫调节药物进行联合治疗。


抗病毒药物也有一些预防适应症,例如阻断传播适应症,主要针对人群聚集较密集的地方,如家庭内部、医院环境以及小学或幼儿园的阻断传播,奥司他韦低等级证据显示可能获益,巴洛沙韦阻断传播的临床试验正在进行,我也作为中国实验的牵头人。


另外还有两种情况是暴露前、后预防。高危人群,例如在发热门诊工作的医务人员预计有流感暴露风险,可以进行暴露前预防;针对密接人群、感染后容易出现重型危重型的高危人群,不小心接触到有传染力的患者、有密切接触史时,可以进行暴露后预防。


抗病毒药物“预防”适应症及分类:


第二部分:新冠抗病毒药物进展


新冠病毒不断发生变异,变异主要体现在病毒本身的生物学行为,以及人群广泛的疫苗接种和感染导致病毒在宿主内部免疫压力下的变异。最近国际上报道较多的是JN.1毒株造成了流行。我们也了解到JN.1毒株已经传播到中国的部分地区,预计将成为未来的主要流行株。


我们同样根据人群区分常用的抗新冠病毒药物,对于门诊的轻-中症患者、有高危基础疾病的人群,高危人群是指在感染新冠病毒后容易出现重症新冠病毒肺炎或者呼吸衰竭的患者,具有适应症的药物包括奈玛特韦、莫诺拉韦、瑞德西韦;对于门诊的轻-中症患者,如果没有显著高危因素,有较多循证医学证据的药物包括先诺特韦、瑞米德韦、拉瑞特韦、阿泰特韦。然而对于住院的重症危重型新冠患者,虽然没有很强的循证医学证据,但是我们仍然积极推荐抗病毒药物,特别是针对免疫缺陷宿主患者,推荐针对不同靶点的抗新冠病毒药物联合治疗。



下图展示了国外公司研发的抗病毒药物疗效比较(降低转重率),根据临床实验结果显示,Paxlovid和瑞德西韦在减少重症风险的获益率约88、87%;莫诺拉韦降低重症风险约30%。随着病毒变异,抗体药物Sotrovimab已经完全逃逸,因此不再作为临床选择的治疗药物。



从原始株到德尔塔毒株,一直到奥密克戎毒株,奥密克戎引起重症和死亡的风险大幅降低,在这种情况下,我们如何证明抗新冠病毒药物的疗效?我们发现大约有11个核心症状与奥密克戎病毒感染直接相关,包括:咳嗽、鼻塞或流涕、咽痛或咽干、呼吸短促或呼吸困难、头痛、感觉发热或发热、寒战或颤抖(或畏寒)、肌肉或全身疼痛(或酸痛)、恶心、呕吐、腹泻。


如果我们仍然以“转重”作为研究标准进行临床实验,是容易失败的。例如瑞米德韦(VV116),最早的研究设计是以转重率作为研究终点,结论是和安慰剂对照组没有差别。我们在国内率先采用了11个核心症状作为疗效的主要终点指标。同时,我们把研究设计与中国CDE专家进行沟通,得到了国家药监部门的赞同。



从我们牵头的全国首个3CL抗新冠病毒药物(先诺特韦)临床试验开始,国家药监部门已经将11个核心症状接纳为主要研究终点指标,这也体现了中国临床医生和科学家在治疗轻中型新冠病毒抗病毒药物方面贡献了中国标准和中国证据。值得高兴的是,我们以11个核心症状为终点指标完成了临床实验,这个结果已经被《新英格兰医学杂志》发表,证明了国际同行对我们临床研究设计方案以及中国原研的首个3CL抗新冠病毒药物先诺特韦疗效和安全性的高度认可。


先诺特韦 II/III期研究设计为:先诺特韦片剂750mg和利托那韦片剂100mg,同时口服,BID,间隔12小时±1小时,共5天(给药 10 次)(n=603),对照组是安慰剂,主要终点指标是11个核心症状全部恢复,而且时间超过两天,这其实是一个非常苛刻的研究终点。


在终点指标可见,11种COVID症状消失时间比对照组缩短了36个小时,即长达1.5天。此外,它的病毒载量显著下降,由此证明了这个药物具有较好的疗效。



另外一个国产原研的抗新冠病毒药物,由李兰娟院士牵头完成的氘瑞米德韦(VV116)三期临床实验。这个研究设计参考了先诺特韦临床研究的设计,主要终点为11个症状完全消失的时间,共入组1200多例患者,结果发现,本次主要终点修改为11核心COVID-19症状中位恢复(0分)时间,症状消失持续2天后,发现症状时间缩短2天、病毒载量第5天下降0.64 log。



另外一个药物是来瑞特韦,它是一种3CL抑制剂药物,由杨子峰教授和钟南山院士牵头进行了三期临床研究,已入组1300多例患者。文章最近在《eclinm》杂志上发表。


因此,我们将中国原研抗新冠病毒药物疗效进行比较,已上市的4个药物分别是先诺特韦片联合利托那韦、瑞米德韦、来瑞特韦片(单药)、阿泰特韦片联合利托那韦。每个药物的研究人群不同,在研究过程中主要病毒株也有所差异。因为安慰剂组没有服用任何活性药物,症状缓解时间也不同,短的为8.9天,长的长达15天,所以直接比较中位缩短时间没有意义,我们可以计算了一个相对获益比,如下图所示。



第三部分:RSV抗病毒药物进展


人类呼吸道合胞病毒(hRSV)是一种包膜病毒,尤其会引起婴幼儿和高龄老人的严重呼吸道感染,它与流感病毒同为RNA病毒,G蛋白和F蛋白是RSV膜表面两个重要的糖蛋白因此,许多抗病毒药物的靶点是针对这两种蛋白进行开发的。


很可惜的是,虽然RSV是一个非常重要的呼吸道病毒,但是在儿童呼吸道合胞病毒感染诊断、治疗和预防专家共识中,以及国际如ATS和美国儿科协会的治疗指南中都只列出了利巴韦林(核苷类似物,但由于其抗病毒效力、给药途径、毒性和致畸潜在风险,临床应用受到限制)、α干扰素(用于RSV感染引起的 LRTI,α 干扰素可用于抗病毒治疗)以及预防性治疗的帕立珠单抗(需要在感染前给药,并在整个冬季每月给药;被批准用于有早产儿病史、血流动力学显著心脏病或早产儿慢性肺病的婴儿),目前尚无获批的特效抗病毒治疗药物。


目前在RSV病毒引起的呼吸道感染方面,我们仍然存在未满足的医学需求,下表列出了几个目前较有前景的药物,作为临床医生,我们需要了解这些药物的作用机制和靶点。



当出现新证据时,我们需要仔细思考证据的强弱,并争取在临床工作中使用最有证据且疗效和安全性最强的抗病毒药物。


小结


针对流感病毒药物,RNA聚合酶( RdRp )抑制剂是近年来主要新药,如巴洛沙韦、国产GP681等。我们原研的GP681效果与巴洛沙韦也相当,期待国产RNA聚合酶药物上市。


新冠病毒抗病毒药物主要有两个作用靶点,3CL蛋白酶抑制剂和RdRp,国产药物成为主流。


F蛋白抑制剂是RSV新药研发的热点。


重症呼吸道病毒感染尚无有效抗病毒治疗方案是临床比较棘手的情况,但是我们推荐尽早使用抗病毒治疗,并且对于重症和免疫缺陷人群,如果病毒单药治疗,病毒载量没有明显下降时,我们推荐针对不同作用靶点的抗病毒药物联合治疗,并且必须是长疗程。


免疫抑制人群和最佳抗病毒疗程需要进一步研究,我经常接到会诊申请,对于一位住院的老年新冠患者使用抗病毒药仅用5天就停止使用,停止后病毒快速反弹,导致患者的病情迁延,并且病毒在宿主体内发生变异和耐药。因此我们强烈不建议对于重症患者和免疫缺陷患者只用5天的抗病毒疗程,而是一直使用到病毒完全转阴为止。


最后,我想提醒大家,呼吸道病毒可以引起下呼吸道感染,也可以引起比较重症的下呼吸道感染,随着诊断方法的普及,我们面对呼吸道病毒感染不再是一筹莫展。首先我们能够及时诊断出来,包括刚才介绍的流感、新冠、RSV都有抗原和核酸方法,但抗体并不推荐大家用于急性期感染的诊断,这是不准确的。随着我们能够对病毒性肺炎早期诊断,也有了特效的抗病毒药物,临床医生将更加有信心为患者带来帮助,期待未来呼吸道病毒不再面临无药可用的境地。


在过去的20年里,我和团队一直致力于呼吸道病毒的早期诊断,促使中国的呼吸道病毒肺炎得到精准诊断和有针对性治疗。未来我也期待与呼吸科、感染科、ICU、急诊科等同道继续这方面的研究工作,普及推广我们的研究成果。


致谢:



利益冲突声明:

•流感:承担罗氏巴洛沙韦、青峰药业GP681、石家庄四药阿比多尔等多个流感药物的研究者

•新冠:承担先声先诺特韦、西湖大学WPV01、悦康药业吸入多肽等多个新冠药物的研究者

•RSV:承担爱科百发AK0529和辉瑞RSV新药的研究者


专家介绍



曹彬

主任医师/教授,博士生导师;中日友好医院副院长,呼吸与危重症医学科主任,国家呼吸医学中心副主任,中国医学科学院呼吸病学研究院副院长。教育部长江学者特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者、国家科技创新领军人才。现任中华医学会呼吸病学分会候任主任委员、中国医学科学院学术咨询委员会学部委员、中国抗癌协会第一届肿瘤呼吸病学专业委员会主任委员、国际流感和呼吸道病毒感染学会(ISIRV)抗病毒小组(AVG)委员、Clinical Respiratory Journal副主编。


* 本次系列直播由中日医院呼吸与危重症医学科主任助理王一民医生主持。


本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理、排版


感谢罗氏制药对本季直播的大力支持


本文完

责编:Jerry

377