施举红教授:从呼吸科视角看“肺轻链沉积病”,最大的挑战仍然是疾病的早期识别和诊断
来源: 中华结核和呼吸杂志 07-05


摘要


肺轻链沉积病(pulmonary light chain deposition disease,PLCDD)是一种罕见的单克隆免疫球蛋白沉积病,由特异性的免疫球蛋白轻链在肺组织沉积引起,早期临床表现轻微,肺部影像学表现为多发结节及薄壁囊腔,病理显示组织中嗜酸性无定形蛋白样物质沉积,刚果红染色阴性。肺轻链沉积病的确切病理机制尚不明确,临床表现缺乏特异性,存在的问题包括诊断困难、治疗方案的选择和效果评价、病情监测和预后判断标准不明确等方面。需要更多的研究来阐明PLCDD的病理机制、标准化的诊疗流程、治疗效果评估及预后的相关因素。


轻链沉积病(light chain deposition disease,LCDD)是20世纪80年代开始逐渐被认识的。1976年Randall等[1]描述了两例肾病患者病理表现,发现单克隆免疫球蛋白轻链在肾组织中沉积,刚果红染色阴性,首次提出LCDD诊断。轻链沉积病在WHO《造血和淋巴组织肿瘤分类》中属于“单克隆免疫球蛋白沉积病”(MIDD)家族,特征是非淀粉样单克隆免疫球蛋白轻沉积于组织或脏器内,引起器官肿大、功能受损。MIDD病患者中,当受累器官病理显示组织中沉积物仅含有单克隆免疫球蛋白轻链,称之为LCDD;沉积物仅含有单克隆免疫球蛋白重链,则为重链沉积病(heavy chain deposition disease,HCDD);沉积物同时含有单克隆免疫球蛋白轻链和重链称之为轻重链沉积病(light and heavy chain deposition disease,LHCDD)。多数轻链沉积病继发于浆细胞、淋巴细胞增生性病变如Castleman病,少数轻链沉积病继发于自身免疫性疾病如干燥综合征、类风湿关节炎等。肾脏是最常的受累器官,其次是肝脏和心脏受累。单克隆免疫球蛋沉积病具体发病机制尚不明确,被称为意义未明的免疫球蛋沉积病,部分与浆细胞异常增殖分泌有关,个别情况与淋巴细胞异常增殖相关;另一部分与结缔组织病相关,常见原发干燥综合征可继发轻链沉积病。


肺轻链沉积病(pulomonary light chain deposition disease,PLCDD)指轻链沉积病肺部受累,Kijner等于1988年首次发现PLCDD,迄今为止仅报道了50余例。既可是系统性疾病的局部表现也可以是单独的肺轻链沉积病,后者少见。现有的文献主要关注PLCDD临床表现及病理特征描述,多数为个案报道经验分享[2],针对PLCDD的系统性研究不足,包括发病机制、临床诊断、治疗方案选择和效果评价、病情监测和预后判断等。有关我国肺轻链沉积病,最早在2018年施潇潇等[3]报道4例,截至2024年1月,Pubmed及万方数据库报道的我国肺轻链沉积病共有9例,其中6例为干燥综合征继发;9例患者均通过肺活检明确诊断,8例为外科肺活检,1例为支气管镜肺活检。9例患者肺活检前没有1例疑诊肺轻链沉积病:3例被诊断为肺癌,3例诊断为淋巴瘤,1例诊断为肉芽肿性血管炎,1例诊断肺淋巴管肌瘤病,1例诊断肺淀粉样变。这9例患者的共同特征是肺外脏器受累发生率低,血尿轻链阳性率低,从数据中也可以看出,第一、肺轻链沉积病罕见,临床医师对该病的认识不足;第二、无创诊断手段少,确诊依赖肺组织病理学检查[4]《中华结核和呼吸杂志》报道了来自病理科视角下的11例干燥综合征继发PLCDD的患者特征分析(请点击阅读),笔者也从呼吸科的视角谈一谈对此类患者的认识。


一、PLCDD临床症状不特异


PLCDD疾病过程为惰性或缓慢进展,早期可无临床症状;约一半的患者在诊断时没有呼吸道症状,因查体发现肺部阴影来就诊,临床症状轻微而影像学表现相对严重;当单克隆轻链蛋白样物质沉积在肺组织中,造成局部组织受压引起功能障碍后方出现相应症状,表现为咳嗽、气短及呼吸困难。当PLCDD继发于结缔组织病时,可同时伴随有原发病症状,如干燥综合征合并PLCDD时,患者可出现口眼干燥等。PLCDD可在干燥综合征数年后发生,有些患者也可能在确诊诊断PLCDD后筛查病因时发现患有干燥综合征。患者还可表现为如全身高炎症状态,如乏力、低热、盗汗及体重下降等。


二、PLCDD影像学表现多样


PLCDD在CT表现上具有一些独有的特征,对这些特征的认识对于临床诊断和治疗具有指导意义。影像学特征性改变包括:典型表现为弥漫性囊状肿,增强CT可显示囊壁内或穿过囊肿的血管影;多发不规则的肺实质结节,结节呈现无规则边界,大小可变,密度不均,有时伴有钙化,这些结节通常沿着支气管分布[5]。患者还可能出现肺间质的广泛网格影,这与肺轻链沉积相关的间质水肿和纤维化相关。PLCDD引起的血管病变和微血管病变在CT扫描中的表现,包括微小血管周围的钙化以及血管迂曲和增厚。PLCDD患者也伴随胸腔积液,通常为渗出性,由胸腔内淋巴液流量增加或肺泡微血管通透性改变导致的积液[6]。上述影像学表现在随访过程中进展缓慢。


PET-CT在PLCDD中的显著特征是肺部病灶呈现放射性高摄取现象。对于PLCDD的PET-CT影像表现,可以归纳如下几点:(1)病灶部位出现放射性高摄取,与恶性肿瘤及感染的影像相似,若伴有血清和尿液的轻链水平增高,临床对诊断有提示作用。放射性摄取的强度可反映病变的活性和累及范围程度。(2)病灶呈放射性摄取特征可以帮助鉴别PLCDD与其他多发囊性病变相鉴别。(3)PET-CT可用于评估是否存在肺外受累脏器。(4)治疗后病灶放射性摄取减少可用来评价疗效。虽然PET-CT在PLCDD的应用仍处于探索阶段,对于肺轻链沉积病的诊断、全身受累评估及疗效评价以及具有重要的临床价值[7, 8, 9]


PLCDD在影像学上常见的鉴别包括淀粉样变性、淋巴管平滑肌瘤病、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、淋巴样间质性肺炎、Birt-Hogg-Dubé综合征和转移性恶性肿瘤。


三、肺组织病理特征


活检显示无定形嗜酸性物质的结节性聚集,伴有浆细胞和巨细胞反应。刚果红染色阴性可鉴别LCDD与肺淀粉样变性:与淀粉样蛋白不同,LCDD沉积物呈颗粒状,不形成纤维片层结构,双折射偏振光下不显示苹果绿。虽然PLCDD和AL(轻链)淀粉样变性的组织学表现相似,但PLCDD刚果红染色时不会出现苹果绿双折射,并且在电子显微镜下也不会出现淀粉样变性所见的纤维样结构[10]。本期报道的11例干燥综合征继发的肺轻链沉积病详细描述了继发于干燥综合征肺轻链沉积病患者病理特征,本文不再赘述。


四、PLCCD治疗面临挑战


治疗针对浆细胞病,采用多发性骨髓瘤治疗方法[11, 12]。通过化疗,某些病例则通过自体造血干细胞移植(HCT)控制浆细胞增殖性疾病以保留肾功能并改善生存。在肾脏LCDD中,与系膜细胞受体相互作用的单克隆轻链被认为激活核因子κB(NF-κB)通路,刺激细胞因子产生,导致肾小球硬化。以硼替佐米为基础的诱导化疗可抑制NF-κB通路,稳定肾小球功能,降低蛋白尿。新近有研究对48例LCDD患者的报告,硼替佐米联合地塞米松(BD)方案比沙利度胺联合地塞米松或长春新碱、阿霉素、地塞米松联合方案有更好改善肾脏功能减少血清免疫球蛋白数量。


PLCDD治疗目前尚无统一的治疗方法。对于继发于免疫病的肺轻链沉积病,积极治疗原发病,是否能改善肺轻链沉积,疗效尚不确定。新近有研究报道自体干细胞移植治疗肺轻链症疾病[13]。总之,阻断轻链蛋白的产生;清除中和循环血中轻链蛋白;分解沉积在组织中的轻链蛋白是治疗目标。


五、展望


PLCDD最大的挑战仍然是疾病的早期识别和诊断。目前还没有一种简单的血液检查可以诊断肺轻链沉积病。诊断依赖于医生对疾病症状和体征的识别并进行适当的实验室检查综合判断。明确诊断后需对患者进行分期,评估脏器受累程度[14]。及时启动针对原发病治疗并优化支持性治疗策略是维持疾病稳定、维持患者生活质量延长生存期关键。相信通过基础与临床多学科协作,学术交叉融合,在不久将来对这类疾病的诊断及治疗必定会有大的突破。


未来需要更多的研究来阐明PLCDD的病理机制、标准化的诊疗流程、治疗效果的长期跟踪以及改善生活质量和预后的相关因素。


参考文献(略)


作者:施举红;单位:中国医学科学院 北京协和医院呼吸与危重症医学科


引用本文: 施举红. 从呼吸科视角看肺轻链沉积病 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(6) : 501-503. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240223-00095.


本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」

原链接戳:【述评】从呼吸科视角看肺轻链沉积病


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本文完

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