直播精华丨妊娠,血小板减少,肺栓塞,肺动脉高压,病情凶险,治疗上矛盾重重,如何化险为夷?
作者: 王得翔 来源: 呼吸界 5 天前

该患者为37岁青年女性,因「活动后憋喘3月,加重1.5月,停经8周」于2021年8月2日入我院产科。患者入院前3月出现上2层楼后出现咳嗽、轻度憋喘,1.5月前憋喘明显加重,平地走50米、下蹲起立后即感明显憋喘。无发热、胸痛、咯血、晕厥等。8月前停经,末次月经时间2021.6.1。


7月4日就诊于当地医院,血常规多次结果均示血小板下降,最低至11*109/L。妇科超声示:早孕、活胎。HCG 1540IU/L,心脏超声:肺动脉收缩压79mmHg,重度肺动脉高压,LVEF 0.54,房间隔缺损?给予安立生坦、西地那非降低肺动脉压,强心、利尿、糖皮质激素、输血小板等治疗,血小板升至36*109/L,症状改善不明显,建议转至上级医院继续治疗。8月2日我院妇科门诊超声结果示:早孕(胚胎停育)。


既往史:2014年,妊娠10周左右,因呕吐、晕厥、抽搐在我院行MRI检查,发现颅内静脉窦血栓形成,给予低分子肝素序贯利伐沙班联合阿司匹林治疗,半年后停药。


婚育史:适龄结婚。第1次妊娠:2008年(13年前),顺产,孩子健康。第2次妊娠:2010年,妊5周左右,因无计划,人工流产。第3次妊娠:妊10周左右,因同时合并颅内静脉窦血栓形成,人工流产。第4次妊娠:2015年,妊4周左右,因无计划,人工流产。第5次妊娠:2019年,妊8周左右,胚胎停育,流产。第6次妊娠:2021年4月,妊8周左右,胚胎停育,流产。第7次妊娠:末次月经时间:2021年6月1日,妊8周,胚胎停育。


体格检查:T 36.7℃,P 96次/分,R19次/分,Bp 124/72mmHg,体重64Kg,身高167cm。神志清,精神可,发育正常,营养中等,查体合作。全身皮肤粘膜无出血点或黄染。浅表淋巴结未触及肿大,结膜无充血水肿。口唇无发绀。双肺呼吸音粗,未闻及干湿性啰音。心率96次/分,律齐,心音P2>A2,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。无阴道流血。双下肢未见静脉曲张,无水肿。


辅助检查:尿常规:白细胞(+-),酮体(+-),隐血(+) 。抗心磷脂抗体:阴性。骨髓细胞学:1. 粒系各阶段细胞比例、形态大致正常 2.红系各阶段细胞比例形态大致正常。成熟红细胞无明显形态异常。3.淋巴细胞比例形态大致正常。4.全片巨核细胞共见23个,其中幼稚巨核细胞3个、颗粒巨核细胞18个、产板巨核细胞1个、裸核1个。血小板少见。结合临床符合血小板减少性紫癜。骨髓活检:骨髓增生较活跃(约80%),粒红比例大致正常,粒系各阶段细胞可见,以中幼及以下阶段细胞为主,红系各阶段细胞可见,以中晚幼红细胞为主,巨核细胞不少,分叶核为主。心脏超声:重度肺动脉高压: 肺动脉收缩压79mmHg,LVEF 0.54,房间隔缺损?2021.7.26 :血常规:PLT 36*109/L,WBC 25.49*109/L。2021.8.2(我院门诊)妇科超声:探及胚芽,未探及胎心搏动,宫腔内另探及范围约3.7*1.5cm液性暗区,透声差。


总结病例特点


青年女性,早孕,胚胎停育。既往反复胎停史,有颅内静脉窦血栓形成史。亚急性起病,活动后憋喘,进行性加重。辅助检查提示重度肺动脉高压、BNP升高、血小板降低。肺动脉高压治疗药物效果不佳。


初步诊断

1、稽留流产;2、重度肺动脉高压;3、重度血小板减少


面对该例患者,肺动脉高压的病因考虑哪些疾病呢?我们还需要做哪些检查?


先心病相关肺动脉高压:房间隔缺损可导致肺动脉高压,该例患者院外检查可疑房间隔缺损,需复查心脏彩超进一步明确,必要时右心导管检查。


肺栓塞:该患者有憋喘,活动后加重症状。既往有颅内静脉窦血栓形成病史,Wells评分2分提示PTE高度可能;此外,患者妊娠状态,由于孕期激素水平变化,增加PTE可能性,可行肺动脉CTA明确诊断。


结缔组织病相关肺动脉高压:该患者青年女性,反复流产、血小板减低,抗磷脂抗体综合征不能除外,虽然外院检查抗磷脂抗体为阴性,有必要进一步检查以排除诊断。


血液科秦平教授分析妊娠合并血小板减少的鉴别诊断:


妊娠期相关的血小板减少,多发在妊中晚期,且很少降低至50*109/L以下,妊娠终止后恢复正常,下次妊娠还会再次出现,但该患者早孕即出现,且既往多次妊娠均未出现,不符合。妊娠脂肪肝可致血小板减少,但多伴有肝功能异常,该患者不符合。原发性血小板减少症(ITP)可致血小板减少,但患者无自身免疫性疾病病史,血小板减少仅此次妊娠发生,不符合,还需进一步排除抗磷脂综合征、SLE等因素导致的继发性免疫性血小板减少。血栓性血小板减少性紫癜(TTP)亦可致血小板减少,该病外周血可见破碎红细胞,该患者可行外周血涂片进一步确定。


入院后完善相关检查:血常规白细胞高21.04*109/L,HGB 108g/L,血小板29*109/。凝血系列: APTT-s 22.8s,APTT-r 0.78,Fib 1.40g/L,TT-s 17.5s。CTnI 36.6ng/ml (<17.5ng/ml)。其余结果,如肝肾功、BNP、抗核抗体谱、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物均阴性。血气分析(吸氧4L/分):pH 7.46,PCO2 29mmHg,PO2 76mmHg,HCO3- 22.9mmol/L。双下肢动静脉彩超示:右小腿肌间静脉血栓形成。肺动脉CTA:双肺动脉主干及其主要分支多发充盈缺损,符合肺动脉栓塞,肺动脉高压。心脏超声:肺动脉高压(中度)(肺动脉收缩压50mmHg)。未见房间隔缺损。


根据患者目前的检查结果,患者诊断为肺栓塞。


呼吸与危重症医学科薛玉文教授:


肺栓塞的诊治环节是疑诊、确诊、求因、危险分层。(1)疑诊:妊娠妇女是肺栓塞的好发人群,且该患者既往发生过颅内静脉窦血栓,因此,当患者出现呼吸困难的时候,应该疑诊肺栓塞。(2)确诊:对于妊娠妇女,不宜行CTA检查,当临床上疑诊肺栓塞的时候,可以行心电图、心脏超声、下肢静脉超声,如果存在下肢深静脉血栓形成,即可启动抗凝,如果没有下肢深静脉血栓形成,但仍然高度怀疑肺栓塞,可以行通气/灌注扫描确诊,虽然指南上提出妊娠妇女可以通过核磁共振血管造影诊断肺栓塞,但对<3个月的胎儿,因是神经系统发育阶段,故不建议早期妊娠妇女行MRPA检查。(3)求因:该患者发生肺栓塞的原因是多方面的,除了妊娠激素水平的变化,更重要的原因是抗磷脂综合征。(4)危险分层:在病情危险分层上,该患者应该评为中危,分层的目的是为了治疗,用以决定是溶栓还是抗凝,高危的患者判断依据是血压下降和血液动力学不稳定,临床上有的学员把晕厥的病人也判为高危是不正确的。


那么下一步的诊疗计划是什么呢?


肺栓塞一旦诊断,评估危险程度分层为中危,应尽早抗凝,但患者的血小板低至29*109/L,抗凝治疗为相对禁忌,下一步是取栓,还是抗凝?


思考:抗凝药物应选择以下哪一种?

1、普通肝素;2、低分子肝素;3、磺达肝癸钠;4、华法林;5、口服抗凝药:达比加群酯、利伐沙班


血管外科姜剑军教授分析是否需取栓:


取栓术两种,开放手术、介入取栓。前者需体外循环,创伤大,临床常介入取栓、碎栓等。急性大面积肺栓塞合并血流动力学变化,可急性血栓抽吸加溶栓,同时应用导丝打碎,球囊挤碎血栓等,减轻患者的症状。急性非大面积肺栓塞,溶栓后效果不好者可考虑取栓。大面积肺栓塞本身死亡率高,外科取栓可能在术中出现死亡。该患者为中危,没有达到取栓的标准。


此外,患者宫内胎儿为胎停育状态,是紧急进行人工流产还是择期进行?


产科罗霞教授分析流产手术时机:


根据孕期状态胎停育分为如下过程:早孕为胚胎停育,14-20周为胎死宫内,20周后为死胎,此阶段随着时间延长孕妇可能出现凝血功能异常,需尽快处理。孕10周内,胎盘还没有生成,胚胎停育稽留宫内对凝血功能影响小,该患者孕8周,因此人流为择期手术,需要参考内科医生意见考虑时机和必要性。


薛玉文教授:


充分抗凝2-3周后栓子可能融开,或者贴壁,脱落风险大大降低,是人流的最佳时机。


2021年8月5日,入院第3天,患者血小板下降至9*109/L,无法进行人工流产。查抗β2-糖蛋白1抗体IgG升高,抗膜联蛋白A5抗体、人抗膜联蛋白A2、人波形蛋白抗体均升高,外周血红细胞中心浅染,无破碎的红细胞。结合患者病史等,患者诊断为抗磷脂综合征。转入风湿科继续治疗。


风湿科舒强教授对该患者的分析:


患者多次妊娠终止,血小板降低,肺栓塞,下肢血栓,非标抗体阳性,诊断为抗磷脂综合征。稽留流产状态,存在流产后大出血的潜在风险。该患者虽未达诊断「灾难磷脂」标准,但存在死胎、血栓、血小板急剧减少 3个方面问题,病情危重。除针对原发病治疗外还需积极创造条件尽早行人工流产。该患者可以排除TTP,不能输血小板,血浆置换是可选的治疗方式。但该患者只有血小板下降,无贫血及出血,指征不强烈,暂不进行。积极给予免疫抑制剂、丙球封闭抗体、激素冲击治疗、抗凝等其他治疗措施。


患者的诊断修订如下


1、抗磷脂综合征 继发性血小板减少;2、肺动脉栓塞(中危);3、肺动脉高压;4、下肢深静脉血栓形成;5、缺铁性贫血;6、胎停育(早孕)


思考:那么,针对目前的诊断,患者的抗凝药物选择哪一种呢?

1、低分子肝素;2、华法林;3、利伐沙班;4、磺达肝癸钠


姜园园教授分析肺栓塞合并血小板减少的抗凝药物选择:

抗凝药物各有不同的机制。肺栓塞抗凝治疗前应进行出血风险的评估,血小板减少是抗凝出血的高危因素,所以抗凝药物的选择更需谨慎。该患者的血小板减少基本排除HIT、TTP,考虑为原发病抗磷脂综合征导致。有血栓血小板<5x109/L禁止抗凝,血小板<100x109/L者谨慎抗凝。抗磷脂综合征有血栓患者首选多靶点的非选择性抗凝剂华法林,但血小板<100*109/L者不可应用华法林,因此该患者不适合。利伐沙班不建议应用于三重aPL阳性的抗磷脂综合征患者,既往小样本量的随机临床研究探索了利伐沙班在既往血栓形成的APS患者中的疗效,但均未显示利伐沙班在抗磷脂综合征患者中预防VTE复发的疗效非劣于华法令,因此该患者不选择利伐沙班。与低分子肝素相比,磺达肝癸钠抑制血小板的作用弱,可以作为首选药物。


根据患者当时血小板的水平,暂时不予以抗凝治疗,采取综合措施尽快升血小板,为抗凝和人流创造条件。先后给予人丙种球蛋白、激素冲击、美罗华、输血小板等,患者血小板升至27*109/L后,先后给予低剂量磺达肝癸钠、依诺肝素抗凝。此后血小板逐渐升高,8月13日出现阴道流血,18日进行了超声引导下清宫术。此后应用低分子肝素抗凝治疗。


经过治疗后,患者憋喘症状明显好转,清宫术后未再有阴道流血,无皮肤粘膜出血等,血小板升至64*109/L,肺动脉收缩压50mmHg。准予出院,出院后激素口服泼尼松、西地那非、羟氯喹,皮下注射依诺肝素40mg qd。


2021年9月5日,到我科住院复查,入院时患者憋喘较前明显减轻,查体T:36.7℃,P:21次/min,R:84次/分,BP:111/70mmHg,全身皮肤无出血点及瘀斑。口唇无发绀。双肺呼吸音清,未闻及干湿啰音。心率84次/分,律齐,心音P2>A2,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。肝脾肋下未触及。双下肢无水肿。辅助检查:血小板25*109/L,抗β2-糖蛋白1抗体IgG较前下降,仍高于正常值。凝血系列:APTT-s稍低,D_Di稍高。甲状腺功能FT3下降。肝功、肾功、狼疮抗凝物、类风湿系列、抗核抗体谱、ANCA等未见异常。心脏超声:中度肺动脉高压,收缩压64mmHg,双下肢血管超声示双小腿静脉血栓。肺动脉CTA示双肺动脉充盈缺损较8月4日无明显减少。


心内科纪求尚教授分析肺动脉高压的靶向药物治疗:


肺动脉高压的靶向药物治疗确切有适应症的有:特发性、遗传性,药物毒素性,风湿疾病等肺动脉高压。此外,先心病相关、门脉高压相关、血吸虫感染相关和HIV相关的肺动脉高压等亦均可应用靶向药物。5型磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、凯那等是常用药物。两者联合或三者联合。此外还有针对慢性肺血栓栓塞的鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱。急性肺栓塞3个月内没有应用降肺动脉高压的适应症。慢性栓塞影响栓塞部位周围血管供氧,使之发生收缩痉挛和血管重构,可应用降肺动脉压药物。


PCCM学员提问:会不会有HIT的发生?


呼吸与危重症医学科周生余教授:


该患者从风湿科出院后应用依诺肝素和甲强龙,约2周后收住呼吸科治疗PE,虽然没有明显的症状加重,但入院时检查血小板、抗β2-糖蛋白抗体1抗体、肺动脉收缩压、CTPA、双下肢血管超声等检查结果分析,患者治疗效果并不理想、甚至有所加重,分析其中原因考虑其一为HIT的可能,HIT为肝素诱导的血小板减少症,由抗血小板因子4(PF4)-肝素复合物的自身抗体引起,表现为血小板减低合并动静脉血栓形成,该患者已应用低分子肝素2周,考虑HIT不排除,明确该病主要依靠4Ts评分,如果4Ts评分为中等或高概率,结合HIT抗体阳性可以确诊,但该患者的4Ts评分为低概率,故HIT的可能性较小。其二应该考虑原发病抗磷脂综合征(APS)的治疗是否力度不够,除激素和羟氯喹治疗,是否还有更好的治疗措施,比如血浆置换是否可以采用。


风湿科舒强教授关于血浆置换的必要性分析:


「灾难磷脂」时血浆置换、激素冲击、CD20单抗应用三项措施可以显著降低风险。该患者的三个脏器受累的指征不太明显,没有明显的出血,不够诊断「灾难磷脂」,且应用激素冲击、丙球和CD20单抗后病情逐渐减轻。与血液净化科、血库、血滤等多个专业探讨,患者血小板最低9*109/L,只能用肝素透析,置管后必然导致股静脉血肿。在应用了免疫抑制剂后患者CRP、PCT有升高趋势,合并了感染,如果行血浆置换创口势必导致血肿,导致患者感染加重。充分权衡利弊后,认为血浆置换的过程较凶险,暂不做。收入呼吸科后,肺动脉压升高,血小板再度降低,考虑可能是抗磷脂综合征加重,血浆置换的必要性重新提出讨论。经过重新评估肺动脉压力,复查肺动脉CTA,凝血功能等,患者没有再出现新的血栓,且激素冲击后减量可能会导致血小板下降,因此排除了再次肺栓塞的可能,原发病抗磷脂综合征相对稳定,继续免疫抑制剂、抗凝等治疗再观察,暂时不做血浆置换。


调整治疗方案:免疫抑制剂、降低肺动脉高压、抗凝,随着血小板水平的升高,调整抗凝方案,最终应用依诺肝素60mg ih q12h,患者血小板升至96*109/L,肺动脉压力逐步下降至34mmHg,复查肺动脉CTA双肺动脉主干及分支的栓子明显减少。



影像科张扬教授肺栓塞的影像学评估:


肺动脉血管成像(Pulmonary angiography,PA)被认为是诊断PE的「金标准」。MSCTPA是诊断肺栓塞的首选影像学检查方法。DECT及DEPI对肺栓塞所致的灌注缺损较敏感。MRI受空间分辨率和患者耐受性的限制。肺通气/灌注(V/Q)显像是确诊APE的重要方法之一。肺动脉栓塞指数(pulmonary artery obstruction index,PAOI) ,包括Mastora栓塞指数和Qanadli指数,后者应用更为广泛。PAOI通过螺旋CT肺动脉造影,根据动脉内有无栓子、栓子的位置(n)以及肺动脉阻塞程度(d)来对肺动脉栓子进行评分。DECT:双能量肺分析:栓子解剖学信息(Lung Vessel)+ 肺灌注缺损功能信息(Lung PBV)一站式检查。


影像科于德新主任总结影像学在肺栓塞中的价值:


该患者入院后的影像学检查是急性肺栓塞的经典影像学表现,但症状在3个月前就已经出现,这二者是矛盾的,该如何解释?除了关注肺动脉造影外,还应该关注肺血流灌注的影像方式,血管的成像和肺灌注成像两者结合起来才是完美的。血管成像看是否有充盈缺损,肺灌注看是否有外周血管的细小栓塞,后者表现为血流灌注的缺损,二者相结合对临床的提示是很有意义的。该患者第一次做CTA患者有急性肺栓塞,但是又解释不了症状,远端可能有细小的小栓塞,但遗憾的是现已无法证实,因此诊断时血管成像和肺灌注成像均应重视,影像学在诊断和疗效评估中不可或缺。


呼吸与危重症医学科李昊教授关于该患者是慢性还是急性肺栓塞的分析:


目前一般认为慢性肺栓塞是由急性肺栓塞发展而来,50-75%的慢性肺栓塞有急性过程。某些急性肺栓塞患者的栓子无法完全溶解,并发生机化,最终成为慢性肺栓塞。机械性阻塞和肺血管重塑两种机制参与其中。急性肺栓塞发生后,2年内慢性肺栓塞发生率大约在0.1%-10%之间。但是慢性肺栓塞是否一定是由急性肺栓塞演变而来尚未得到完全证实。大约一半的慢性肺栓塞患者缺乏急性肺栓塞过程,两者的高危因素也不完全一致。对于本病例,有支持慢性肺栓塞的地方:1、病史较长,有3个月以上的呼吸困难,以及2014年的颅内静脉窦血栓,2019年以来的多次病理妊娠;2、抗磷脂综合症本身即是慢性肺栓塞的高危因素;3、该患者已经有2个月的抗凝,但一些血管分支内栓子未有缩小。但同时,也有一些支持急性肺栓塞的地方,比如右侧肺动脉的部分栓子漂浮在血管中央,符合急性栓塞的影像表现,此外经过抗凝治疗后,患者的症状及肺动脉压有明显好转。所以,本病例是在慢性肺栓塞的基础上又出现了急性肺栓塞。可以继续抗凝和降低肺动脉高压药物1个月,再进行评估,有助于尽量得到更加准确的诊断。


此后,患者病情稳定,加用华法林,调整PT-INR至2.0-3.0水平出院。


呼吸与危重症医学科马德东主任:


内科疾病的诊断原则「一元论」,产科多次妊娠流产,肺栓塞,肺动脉高压,血小板减少等症状,考虑一个病来解释各个系统的综合征。遵循一元论同时应警惕少见病和罕见病可以发生在同一个病人身上,该患者应Tee进一步排查房缺。


呼吸与危重症医学科曲仪庆主任:


病例的诊治过程曲折、复杂,治疗中出现多次凶险的过程,很大挑战性。从诊断到治疗都有更深入的了解和认识。问题的不足在于前期患者已经出现多次流产和颅内血栓,但抗磷脂综合征在前期的诊断中不能及时识别。曾经有肺栓塞,可能已经发展为慢性肺栓塞,没有及时诊断,后期我院的诊治给予了弥补。本病例诊治过程通过层层分析,找到各系统症状之间的内在联系。一方面从宏观的层面,把控患者的诊断及治疗的主要矛盾,另一方面又注重细节,如抗凝药的选择、免疫抑制剂的应用等。当然也有很多没有经验的地方,主诊组积极查找指南和文献找到理论依据。总之,患者得到了及时有效的治疗。


对该病例,我们总结如下


复杂肺栓塞的处理是重要的临床实践问题。肺栓塞合并血小板减少如何抗凝取决于血栓的危害及出血的风险,延误的抗凝治疗会使机体遗留慢性栓塞性肺动脉高压。基本原则应是根据血小板的数量进行滴定式用药。根据文献,当血小板在30-50x109/L时,可以采用半量抗凝,当血小板>50x109/L时,可以采用标准量抗凝,但要密切观察出血倾向;免疫性血小板减少可选用低分子肝素、磺达肝癸钠、新型口服抗凝药、华法林等抗凝;肝素相关性血小板减少可用阿加曲班、比伐卢定、磺达肝癸钠、新型口服抗凝药、华法林等抗凝;抗磷脂综合征患者不建议用利伐沙班抗凝。在严重血小板减少时,由于华法林的剂量难以把控,所以不首先选用。有易栓症的患者,抗凝药的剂量可适当放宽。对于肺栓塞患者行有创检查及手术的时机取决于手术的大小、手术的必要性及肺栓塞病情的稳定性,一般来说,如果为择期手术,可在患者充分抗凝2-4周、经充分评估认为肺栓塞控制良好后进行,非择期手术则要权衡利弊,依具体情况而定。复杂肺栓塞的救治成功还取决于PCCM医生对其他学科知识的了解,只有当充分了解各个因素后,才能做出正确的选择。


作者介绍


王得翔

医学博士,山东大学齐鲁医院呼吸与危重症医学科 主治医师;2020级PCCM学员;山东省医学会变态反应学分会 委员;山东省医师协会变态反应学分会 委员;山东省医师协会呼吸病学分会慢阻肺学组 委员;山东省预防医学会过敏疾病防治分会 委员;山东省老年医学学会呼吸病学分会 委员;全国肺功能临床应用与规范化培训 认证导师;发表SCI论文及中文核心期刊论文多篇;参与国家重点研发计划等科研立项3项。


本文完

直播导演:刘迪;排版:Jerry

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