直播精华丨治疗后患者体温恢复,但症状、影像仍进展……许多证据指向的感染竟只是迷障?导致「肺炎反复发作」最重要的原因如何被锁定?
作者: 周为 翁剑真 来源: 呼吸界 09-17

患者是一名大学在读男学生,进行性加重的胸痛,胸部CT提示右肺阴影逐渐增大,肺泡灌洗液mNGS曾汇报非结核分枝杆菌阳性;是感染吗?是NTM吗?


该例患者为23岁男性,为大学生,既往体健,个人史及家族史均无特殊。患者主因「间断胸痛9个月,加重伴咳嗽、咳痰1月余」入院。患者于入院前9月(2020-9)无明显诱因出现胸痛,部位局限于右侧胸部,以右侧卧位为著,与活动无关,无发热,无咳嗽、咳痰,无胸闷、气短,改变体位后可自行缓解。


就诊于外地某三甲医院,行胸部CT(2020-09-30)检查提示右肺下叶前基底段少许小气道炎症,予「头孢克肟」治疗1个月,症状无明显好转,未进一步诊治。


入院前1月余(2021-6)患者出现活动后胸痛再发,部位为前胸,呈烧灼样疼痛,NRS 7分,向右侧上肢及左侧下肢放射,无压痛,以活动后和情绪激动后为著,持续3min后自行缓解。外院行运动平板试验阴性、超声心动图正常,胸部增强CT(2021-06-30)示右肺下叶前基底段实变影伴多发结节,轻度强化,纵隔及双侧腋下未见肿大淋巴结。后胸痛逐渐加重,多于变换体位后出现,持续5min后可自行缓解,伴胸闷、咳嗽,咳少量白痰,无咯血、盗汗,无乏力、消瘦。于外地某三甲医院住院,行PPD试验强阳性,血沉、肿瘤标志物、心脏CT、腹部超声、动态心电图未见异常。气管镜检查示左右主支气管及其各叶段支气管开口通畅,粘膜充血、水肿,可见少许脓性分泌物附着,诊断支气管粘膜慢性炎症,BALF抗酸染色、细菌、真菌培养阴性, mNGS NTM-DNA 35.59拷贝,MTB阴性,病理未见癌细胞;复查胸部CT示右肺中叶片状磨玻璃影,右肺门增大,右肺门向外支气管血管束增粗,右下肺基底段可见结节影,7区肿大淋巴结。外院住院期间体温波动于36.6-37.4℃,予左氧氟沙星静点、乙酰半胱氨酸雾化吸入治疗,症状无明显好转。患者自发病来,精神可,体力差,食欲可,睡眠差,二便正常,体重无明显变化。


入院查体:体温:37.0℃,脉搏:78次/分,呼吸:18次/分,血压:133/75mmHg。全身皮肤未见皮疹,浅表淋巴结未触及肿大。胸廓正常,呼吸规整,双肺呼吸音清,未闻及干、湿性啰音,无胸膜摩擦音。心率78次/分,律齐,各瓣膜听诊区未闻及杂音,腹软,无压痛、反跳痛,腹部无包块。肝脾肋下未触及,Murphy氏征阴性,无移动性浊音。肠鸣音正常,双下肢无浮肿。


外院CT(2020-09-30):


外院CT:


我们总结病例特点:青年男性,慢性病程。既往体健进行性加重的胸痛,多与体位相关,活动加重,休息可缓解。呼吸道症状轻微,病程后期有低热,无其他系统性症状胸部CT提示右肺下叶轻度强化的阴影,及右肺门多发结节,沿支气管血管束分布,轻度强化,7区肿大淋巴结,无胸腔积液气管镜提示粘膜慢性炎症改变,BALF mNGS提示NTM可疑阳性。


面对该例患者,胸痛与右肺病变是否相关呢?右肺病变是感染性还是非感染性的?我们还需要做哪些检查呢?


根据患者目前检查结果,「右肺下叶阴影」的原因如何考虑?(多选)

  • 肺结核
  • 非结核分枝杆菌感染
  • 肺癌
  • 淋巴瘤
  • 其他


根据入院时的已有资料,本诊疗组主要考虑需鉴别以下疾病:


肺结核/支气管内膜结核:支持点:青年男性,病程中有咳嗽、咳白痰、低热,胸部CT提示右肺门结节-右肺下叶病变,纵隔淋巴结肿大,不除外原发综合征,支气管镜为粘膜慢性炎症改变。不支持点:患者病程长,但消耗性症状不明显,BALF抗酸染色及 mNGS均未提示结核分枝杆菌感染。


非结核分枝杆菌肺病:支持点:青年男性,病程中有咳嗽、咳白痰、低热,胸部CT提示右下肺阴影,支气管镜为粘膜慢性炎症改变,BALF中非结核分枝杆菌复合群阳性。不支持点:患者既往体健,无明显免疫抑制危险因素,无土壤、疫水接触史,胸部CT为软组织密度影,非NTM常见影像学表现(如支气管扩张、树芽征等),虽然BALF中非结核分枝杆菌复合群阳性,但拷贝数较低,不除外污染。


肺恶性肿瘤:支持点:慢性病程,咳嗽、咳白痰、低热,胸部CT提示右下肺软组织密度影,轻-中度强化,伴纵隔淋巴结肿大。不支持点:患者年轻,无肺癌相关危险因素(如有毒颗粒暴露、一级亲属肺癌家族史等),肺癌相关肿瘤标记物阴性,BALF病理未见肿瘤细胞。


淋巴瘤:支持点:青年男性,慢性病程,咳嗽、咳白痰、低热,胸部CT提示右下肺软组织密度影,轻-中度强化,伴纵隔淋巴结肿大。不支持点:患者病程长,但无明显体重下降,仅有7区淋巴结肿大,而原发肺淋巴瘤少见。


因患者胸部 CT 提示不除外感染性病变,伴有低热,我们在完善检查的同时,予哌拉西林舒巴坦5g Bid ivgtt 抗感染治疗。但患者在2021-7-23(入院后第2天)外出行增强CT后,当晚(18:00)出现畏寒、寒战,体温最高39.1℃,伴剧烈胸痛,伴左下肢不自主抽动,少许咳嗽、咳痰,未见皮疹,神经系统查体无殊;急查血 WBC 4.58*10^9/L,N 90.2%,CRP 正常。次日体温峰值升至39.9℃,更换抗生素为比阿培南,2021-07-25体温热峰逐渐下降,波动在 36.5-37.5℃,加用左氧氟沙星0.5g Qd ivgtt,2021-07-26 体温降至正常。


入院后陆续完善了相关检查:


血常规、CRP及PCT仅在发热时有一过性增高,体温正常后复查基本恢复正常;肝肾功能、电解质、心肌酶、BNP、凝血象大致正常;免疫球蛋白均正常,淋巴细胞亚群分析大致正常;肺癌常见肿瘤标记物阴性;血尿免疫固定电泳阴性。T-spot TB:阴性;血G/GM 试验阴性;高热时甲流、乙流咽拭子病毒抗原阴性,血培养回报藤黄微球菌(考虑污染),痰培养无有意义结果。心电图和腹部超声正常。因患者住院期间出现腰背痛,同时发热时出现左下肢不自主抽动,故予行颅脑MRI未见明显异常,胸腰椎MRI提示胸腰椎椎体及附件、胸骨柄及左侧锁骨多发结节状异常信号。同时住院期间复查胸部增强CT(2021-07-23):右肺下叶前基底段条片影及斑片影,伴右侧肺门淋巴结增大。


陈起航主任为我们深入解读了患者的胸部CT:


患者为年轻男性,病变为局灶性,位于右肺下叶基底段,为不规则的片状实变影,远端有小叶中心性分布的小结节,支气管近端可疑狭窄;纵膈窗提示右侧肺门淋巴结肿大。结合患者的年龄、呼吸道症状和肺内影像学特点,肺内病变应该首先应鉴别感染性病变,比如结核,当然并不是结核的好发部位,但结核的胸部影像学的表现很多,当然其他可疑的鉴别诊断很多,但是从发病率而言,我们不会首先考虑肿瘤。


患者在2021-07-26时体温降至正常,但仍然有胸痛症状,此时患者也很焦虑……


那么,下一步的诊疗计划是什么呢?(选择题)

1、患者体温已正常,可按CAP治疗方案继续抗感染,疗程5-7天,门诊随诊,择期复查胸部CT;

2、患者血培养阳性,按菌血症继续抗感染,疗程10-14天,复查血培养至血培养阴性;

3、患者诊断仍未明确,还需下一步检查明确诊断;

4、其他



此时患者虽然体温已正常,但是仍有胸痛症状,且多次胸部CT提示患者右下肺病变仍在进展,因此仍不能放弃对病因的探求,我们决定还需要进行下一步检查明确诊断。但是患者病程长,反复求医,我院和外院也做了很多的检查未果,心理负担较重,在经济上也不是特别宽裕……


在这种情况下,以下哪项检查是最合适的呢?(选择题)

1、支气管镜;

2、CT 引导下肺穿刺;

3、行PET/CT寻找其他病灶,再决定是否穿刺、部位及方式;

4、血mNGS查病原及肿瘤基因;

5、腰椎穿刺;

6、其他


由于气管镜的创伤相对较小,安全性高,且初步考虑感染可能性大,BALF病原学相关检查可为病原学诊断提供更多信息;与家属沟通后,我们选择首先选择了支气管镜检查。


07-27行支气管镜检查,镜下见:右肺下叶前基底段亚支气道可见粘膜突出、狭窄约90%,远端气道无法窥及,于右肺下叶前基底段用无菌生理盐水灌洗,标本送检细菌真菌涂片+培养、结核培养、病理、结核X-pert、浓缩查结核杆菌等。右肺下叶前基底段亚支气道小超声探及实性病变,行TBLB,送病理检查。



右肺下叶前基底段BALF结果回报:

1、普通培养:奈瑟氏菌属。

2、特殊涂片:未找到抗酸杆菌。

3、X-pert:阴性。

4、结核培养:阴性

5、分枝杆菌培养+鉴定、分枝杆菌分子病理检测:阴性

6、BALF病理:(右肺下叶前段肺泡灌洗液) 可见吞噬细胞及腺上皮细胞,未见癌细胞。


支气管镜TBLB病理(右肺下叶前段):

免疫组化:CK7(+), CK20(-), CK8(+), CgA(+), Syn(++), CD56(++),TTF-1(-), Ki67(8%+), P40(-);SSTR2(-),ATRX(未见表达缺失),P53(符合野生型)。神经内分泌肿瘤, 符合类癌。


病理科方芳主任深入解读了患者的病理结果,同时为大家梳理了肺神经内分泌肿瘤的病理特点。对于这个患者而言,有几个重要的神经内分泌肿瘤的重要标记阳性,包括CgA(+), Syn(++), CD56(++)。



神经内分泌肿瘤是一大类,约占肺恶性肿瘤的20%,包括低级别的典型类癌、中级别的不典型类癌和高级别的小细胞和大细胞神经内分泌癌,其中小细胞和大细胞神经内分泌癌占95%以上。类癌的恶性中程度相对较低,但是也约有5%典型类癌和20-30%的不典型类癌可出现转移,主要的转移部位为骨骼,肝脏转移。神经内分泌肿瘤的组织学排列方式为器官样的排列方式,即肿瘤细胞浸泡在丰富的血窦中。坏死和核分裂像是不同类型的神经内分泌肿瘤最重要的鉴别点。



结合TBLB的病理结果,我们进一步完善了其他检查:PET-CT提示右肺下叶代谢活性增高的结节伴条片、斑片影(SUVmax15.0),结合病理考虑类癌伴远端阻塞性炎症可能;右肺门多发代谢活性增高淋巴结(SUVmax17.6),考虑转移;肝S6段稍低密度小结节,代谢活性稍高(SUVmax5.3),建议腹部MR除外转移;体部骨骼多发代谢活性增高灶,转移可能大(SUVmax8.1);胃肠镜检查未见明显异常(神经内分泌肿瘤最常见的来源为消化道);腹部增强MR:肝内多发结节,考虑转移;双侧肋骨及胸腰椎多发骨质改变,考虑转移;唾液肿瘤易感基因:未发现MEN1、BRCA1、MLH1、MSH2等遗传易感基因突变;生长激素、ACTH、皮质醇节律、降钙素、PTH检查均正常;奥曲肽现象未见异常。



肿瘤科艾斌主任就肺神经内分泌肿瘤的认识历程、诊治及分期的进展以及预后为我们做了进一步介绍和解读。肺神经内分泌肿瘤是一类肿瘤谱,不同类型的生物学行为和恶性程度不尽相同。其中类癌发病的中位年龄为58岁,女性相对多见,大部分患者的病灶相对局限,预后较好。手术切除术治疗类癌最重要的手段;部分无法手术治疗的患者,可以选择全身治疗。如果患者有生长抑素受体表达,可考虑生长抑素类似物(长效醋酸奥曲肽)和肽受体放射性核素治疗,但目前的临床证据均尚不充足。其他治疗手段包括铂类为基础的化疗、替莫唑胺、依维莫司、酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂等,但疗效并不确切。


自此,该患者的胸痛和右肺病变才真正揭开面纱,有了合理的解释……后患者转诊至肿瘤医院相关专科进一步治疗。


最终诊断

右肺神经内分泌肿瘤不典型类癌可能性大,伴多发骨转移和肝转移


呼吸与危重症医学科周为主任医师以最后就支气管镜在包括支气管类癌在内的相关疾病的诊断和治疗中的应用和优势进行了生动的介绍。首先对于该例患者而言,支气管镜检查不仅仅作为一种重要的诊断和鉴别诊断手段,同时将来也可能作为一种治疗手段,部分类癌患者可能可以在支气管镜下进行腔内介入治疗,改善症状,甚至达到根治的效果。在临床中我们常常会遇到不典型的病例,我们医院是老年医院,老年病的表现常常不典型,且老年人对于很多有创的检查常常不能耐受,而气管镜具有创伤性较小的、耐受性较高、安全性较高、灵活性好(可全麻、局麻、床旁进行)、可嵌套的其他操作较多(如灌洗、粘膜活检、穿刺活检、导航、隧道活检)等优势,为我们提供更多的诊断信息,为我们的临床诊治提供很更多助力。


对该案例我们的经验和总结如下


首先,对于临床医生尤其是年轻医生而言,对于疾病的鉴别诊断一定要结合患者的临床特点、辅助检查以及各种疾病的发生率,先从常见疾病切入,层层剖析,也要对少见疾病有一定的认识和知识储备;同时重视患者的主诉,尤其是已有的检查结果不能解释患者的主诉时,一定要进行更深入的思考以及必要的进一步检查。其次,支气管镜作为呼吸专培学员必须掌握的技能之一,应充分认识支气管在呼吸疾病中的诊断和治疗的价值和应用。



总结:肺神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor, NET)是一组不常见的肺部肿瘤,其特征为神经内分泌分化和相对惰性的临床行为。NET可发生在全身很多部位,包括胸腺、肺、胃肠道和卵巢。胃肠道最常受累,其次是肺。肺NET占所有NET的20%-30%,占所有肺恶性肿瘤的1%-2%。该肿瘤谱的一端为典型NET(TC),低级别且生长缓慢,较少转移;另一端以SCLC和大细胞癌为代表,高级别(低分化)神经内分泌癌,具有侵袭性,生长速度快,很早就出现远处转移。不典型NET(AC)的生物学行为介于典型NET和SCLC之间。肺NET常因误诊而延迟诊断,患者在确诊前可能已接受几个疗程的抗生素来治疗反复发作的肺炎。希望该病例能让大家对这一类少见的肺恶性肿瘤有所认识。


作者介绍


周为

北京医院呼吸与危重症医学科主任医师,现任中国医师协会呼吸病学分会委员,中国抗癌协会肿瘤光动力治疗专业委员会委员,世界内镜医师协会委员,中国控制吸烟协会理事,中国戒烟联盟理事,北京市控制吸烟协会常务委员,北京市医师协会变态反应分会理事。主要专业方向为支气管镜介入检查及治疗,支气管哮喘及烟草病学。


翁剑真

毕业于北京大学临床医学专业,医学博士。目前就职于北京医院呼吸与危重症医学科,主治医师,擅长呼吸道感染、慢性气道疾病的诊断和治疗。主持多项院内科研课题,参与多项国家级临床研究工作,发表多篇SCI及核心期刊论文。曾参与院内常见感染性疾病诊疗常规的制定与撰写;参与医学研究生教材与国外知名医学专著的撰写与翻译工作。


本文完

直播导演:刘迪

排版:Jerry

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