摘要

我国是结核病高负担国家。风湿免疫病（RD）患者是结核感染和发病的高风险人群。目前尚无综合性临床实践指南对RD患者结核病的筛查、诊断、治疗和预防给出建议。因此，中国风湿免疫病人群结核病防控协作组、中华医学会临床流行病学和循证医学分会、中华医学会风湿病学分会、中华医学会结核病学分会、中华医学会感染病学分会，基于当前可获得的最佳证据，采用推荐意见分级的评估、制订及评价（GRADE）分级体系和国际实践指南报告标准（RIGHT），就前期调研形成的14个临床问题，包括：（1）哪些RD人群需要进行结核病筛查；（2）如何选择结核病的筛查方法；（3）LTBI初次筛查阴性后是否需要再次进行筛查；（4）RD合并ATB如何进行诊断及鉴别诊断；（5）疑诊ATB的RD患者中诊断性抗结核治疗的指征和疗程；（6）RD合并ATB患者中如何诊断耐药结核病；（7）RD合并ATB患者中亚临床结核病的特点及处理；（8）RD患者结核病治疗的推荐方案和疗程；（9）抗结核药物与RD治疗药物的相互作用情况如何及如何选择替代方案；（10）如何处理RD患者抗结核治疗过程中的药物不良反应；（11）如何评估RD患者抗结核治疗的疗效；（12）RD患者启动结核病预防性治疗的指征是什么；（13）RD患者结核病预防性治疗的推荐方案和疗程如何；（14）结核病预防性治疗的保护时限及是否要重复预防，给出了较为详细的循证推荐，旨在为临床实践提供决策支持。

关键词：结核；风湿免疫病；临床实践指南；证据质量与推荐强度分级

我国结核病负担居全球第3位 ^［ 1 ］ 。人感染结核分枝杆菌（MTB）后绝大多数并不直接发生活动性结核病（ATB），而是处于无临床症状的潜伏结核感染（LTBI）状态。据估算，2013年我国结核潜伏感染率为20% ^［ 2 ］ ，处于LTBI状态者有5%~10%可能在一生中会发生ATB，成为新的传染源 ^［ 3 ］ 。风湿免疫病（RD）以免疫功能紊乱为主要特点，多需长期应用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂治疗。疾病本身和治疗药物都使得RD患者成为结核易感人群，其感染和发病的风险，约为普通人群的2~5倍。我国有约2 000万RD患者，该患者群体中结核病患病率882/10万，保守估计RD合并结核病者约17万人 ^［ 4 ］ 。RD和ATB都会导致多脏器、多系统损害，合并ATB的RD患者具有临床表现复杂，鉴别困难、治疗棘手、迁延不愈、病死率高等特点。

结核病是我国高度重视的重大公共卫生问题，国家已将结核病防治纳入经济和社会发展总体规划以及健康中国行动，科学管理RD合并结核病的患者，不仅对RD患者至关重要，也是实现我国结核病防治两大目标即降低发病率和死亡率的突破点之一。但目前尚无综合性临床实践指南对RD患者结核病的筛查诊断、治疗和预防给出建议。因此，中国风湿免疫病人群结核病防控协作组、中华医学会临床流行病学和循证医学分会、中华医学会风湿病学分会、中华医学会结核病学分会、中华医学会感染病学分会，基于当前可获得的最佳证据，明确证据质量和推荐强度、充分考虑患者意愿及价值观，制订《风湿免疫病患者结核病诊治及预防实践指南（2025版）》。

指南制订方法

一、指南发起机构与专家组成员

由中国风湿免疫病人群结核病防控协作组、中华医学会临床流行病学和循证医学分会、中华医学会风湿病学分会、中华医学会结核病学分会、中华医学会感染病学分会共同发起。由推荐意见分级的评估、制订与评价（GRADE）中国中心提供方法学指导。

二、指南工作组

指南制订工作组由指南指导委员会、指南共识专家组、指南秘书组、指南证据小组和指南外审专家组共同构成。（1）指南指导委员会：由中华医学会临床流行病学和循证医学分会、中华医学会风湿病学分会、中华医学会结核病学分会、中华医学会感染病学分会组建成立。主要职责是确定指南主题和范围、组建共识专家组和秘书组，并管理其利益声明、批准指南计划书、监督指南制订流程、审定全文，提供咨询和指导。利益冲突声明表由指导委员会成员评估和管理，若工作组成员声明的利益关系对指南内容构成利益冲突，则根据利益冲突的程度限制其参与核心工作或不参与本次指南的制订工作。利益冲突声明表可联系工作组获取。（2）指南共识专家组：由风湿病学、结核病学、感染病学、呼吸病学、临床药学、检验医学、结核病预防控制、指南方法学等各领域专家组成。主要职责是确定人群、干预措施、对照和结局（PICO）问题，指导秘书组完成证据搜集和评价、证据分级和形成决策表；为推荐意见投票以达成共识。（3）指南秘书组：由具有风湿免疫病、结核病临床和循证医学研究背景的专业人员组成。主要职责为调研临床PICO问题，起草指南计划书，详细记录指南制订全过程，协调指南制订相关事项，撰写指南全文并提交指导委员会审核。（4）指南证据评价组：由具备循证医学知识及能力的专业人员组成，其主要职责是完成文献检索和证据分级，制作证据总结表，形成推荐意见决策表。（5）指南外审专家组：由未直接参加本指南制订的相关领域专家组成，其职责主要是负责对形成的推荐意见进行审核，提出修改意见和建议。

三、指南注册与计划书撰写

本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（IPGRP）进行双语注册（IPGRP-2022CN185）。本指南的制定遵循《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》 ^［ 5 ］ ，符合指南研究与评价工具Ⅱ（AGREE Ⅱ） ^［ 6 ］ 的要求。按照卫生保健实践指南的报告条目（RIGHT） ^［ 7 ］ 报告指南全文。

四、指南使用者和应用的目标人群

本指南适用于接诊对象包含风湿免疫病患者的医疗机构。指南的使用人群为临床医务工作者。指南的目标人群为成年风湿免疫病患者。

五、临床问题的遴选和确定

秘书组针对国内外结核病筛查、诊治与预防指南，风湿免疫病指南，以及相关高质量系统评价进行分析，通过对相关领域专家、临床医师的深入访谈，初步形成18个临床问题。指南秘书组以在线问卷（ https：//www.wjx.cn/）的形式，邀请国内各级医院119名风湿免疫科、结核科、感染科、呼吸科等医务工作者对临床问题的重要性评估打分，并补充重要但尚未纳入的问题。分值为5~1分：5分表示至关重要，4分表示比较重要，3分表示一般重要，2分表示不太重要，1分表示不重要。最终依据重要性评分遴选出本指南拟解决的14个临床问题。

六、证据的检索

工作组针对最终纳入的临床问题与结局指标，按照人群、干预、对照和结局PICO原则对其进行解构，并根据解构的问题检索。检索中国知网、万方医学网、中国生物医学文献服务系统、Medline、Embase、Cochrane Library 和Web of Science 等中英文数据库，检索式由“风湿免疫病”“系统性红斑狼疮”“干燥综合征”“系统性硬化”“混合性结缔组织病”“多发性肌炎”“皮肌炎”“大动脉炎”“巨细胞动脉炎”“结节性多动脉炎”“肉芽肿性多血管炎”“显微镜下多血管炎”“嗜酸性肉芽肿性多血管炎”“白塞综合征”“类风湿关节炎”“强直性脊柱炎”“银屑病关节炎”“结核”“潜伏性结核感染”“活动性结核病”“筛查”“诊断”“治疗”“预防”等中英文相关词汇以及逻辑符号组合而成，检索时间为从建库到2025年1月，语种不限，发表状态不限。研究类型为系统评价或荟萃分析、随机对照试验、队列研究、病例对照研究、横断面研究等。同时，对风湿免疫病与结核病相关指南和纳入研究的参考文献进行手动补充检索。

七、证据的评价和分级

证据评价组应用系统评价评估量表（AMSTAR） ^［ 8 ］ 对纳入的系统评价、荟萃分析进行方法学质量评价，采用偏倚风险评估（ROB）量表对纳入的随机对照试验进行评价，用纽卡斯尔-渥太华（NOS）量表 ^［ 9 ］ 对纳入的队列研究或病例对照研究进行评价，用诊断试验准确性研究的偏倚评估工具（QUADAS-2）量表对纳入的诊断准确性研究进行评价，用美国卫生保健质量和研究机构（AHRQ）量表对纳入的横断面研究进行评价。评价过程由两名经过系统培训的指南证据评价组成员独立完成，当结果存在分歧时，通过咨询指南方法学专家解决。应用GRADE方法 ^［ 10 ］ 对证据和推荐意见进行分级（ 表1 ）。基于非直接证据或专家意见、经验形成的推荐定义为良好实践声明（GPS）。

八、推荐意见的形成

专家组基于证据小组提供的国内外证据总结表，同时考虑了风湿免疫病患者的偏好与价值观、干预措施的成本、可及性等利弊平衡后，提出25条推荐意见。于2024年5月进行第1轮德尔菲推荐意见调查，邀请26位专家参加共识，24位专家对推荐意见进行反馈，达成共识率100%（同意率≥75%为达成共识）。于2024年8月扩展专家范围，进行第2轮德尔菲推荐意见调查，邀请22位专家参加共识，20位专家对推荐意见进行反馈，达成共识率100%（同意率≥75%为达成共识）。两轮德尔菲法推荐意见调查，前后共收集到198条反馈建议。于2024年9月21日进行面对面讨论和进一步修改，形成最终推荐意见。共识强度通过第3轮德尔菲调查，应用GRADE网格法确定，45位专家参与投票，“明显利大于弊”（或“明显弊大于利”）比例超过75%时达成强推荐；“明显利大于弊”比例≤75%，但“明显利大于弊”与“可能利大于弊”比例之和超过85%（或“明显弊大于利”比例≤75%，但“明显弊大于利”与“可能弊大于利”比例之和超过85%）达成弱推荐。

九、指南的更新

本指南计划在3~5年内对推荐意见进行更新。更新方法将按照国际指南更新流程进行。

十、未来的研究方向

目前在RD患者中，评价结核病预防性治疗效果和安全性的随机对照试验（RCT）研究，尤其是含有利福类药物的短程预防方案的RCT研究非常有限，未来应重点关注。其次，新型生物制剂和小分子靶向药的不断上市，其结核病风险尚不明确，有待更多高质量的真实世界研究证据，给出合理推荐。此外，在RD患者中，新型抗结核药物的治疗效果、免疫功能评价（如淋巴细胞亚群）对指导结核病预防的意义、免疫调节疗法（母牛分枝杆菌疫苗、宿主导向治疗等）的预防效果、预测结核发病风险的生物标志物等，亦是临床感兴趣的问题，但尚未见相关证据，亦需给予关注。最后，对于RD患者中的儿童和孕妇，因证据非常有限，尚无法确定本指南的推荐意见是否适用，也是未来研究的重要方向之一。

本指南不具备强制性，不作为医疗事故鉴定和医学责任认定依据，仅供相关的医护人员参考。

指南推荐意见及说明

一、筛查

临床问题1：哪些RD人群需要进行结核病筛查？

推荐意见1：活动性RD患者，尤其是需要长期免疫抑制治疗的患者，建议定期进行ATB筛查（2C）。

推荐意见2：拟使用肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）治疗的RD患者，推荐进行LTBI筛查（1A）；拟使用小分子靶向药，包括但不限于托法替布的RD患者，可考虑进行LTBI筛查（2B）。

推荐意见3：拟长期使用中大剂量糖皮质激素（泼尼松当量≥30 mg/d，疗程4周以上）的RD患者，尤其是系统性红斑狼疮（SLE）患者，建议进行LTBI筛查（2C）；使用免疫抑制剂的RD患者，如有条件可考虑进行LTBI筛查（2D）。

推荐意见说明：RD患者疾病本身所致的免疫功能紊乱和治疗药物都使得其发生ATB的风险明显升高，且感染后易播散，病情较重 ^［ 11 ］ 。在ATB筛查方面，定期筛查有助于及时诊治和改善预后，综合筛查成本及患者接受度，可考虑每年进行1次胸部影像学检查。在LTBI筛查方面，WHO指南和我国专家共识均推荐对拟使用TNFi治疗的患者进行LTBI筛查 ^{［ 12-14 ］} 。此外，使用其他类型生物制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等都可能会不同程度增加LTBI 的结核活动风险，针对RD患者中结核活动高风险人群进行LTBI筛查并及早干预可有效降低ATB的发病率、病死率，具有重大的卫生健康意义和社会效益。需要考虑的是，免疫抑制剂类药物种类繁多、药理机制复杂，对结核活动的影响目前缺乏高质量证据。据研究显示或作用机制推测，来氟米特、甲氨蝶呤、环孢素A、硫唑嘌呤、他克莫司、环磷酰胺以及吗替麦考酚酯等均可能增加结核活动风险。在临床实践中，应个体化评估RD患者结核病的发病风险及筛查获益，考虑是否启动LTBI筛查。

对于SLE患者，荟萃分析及流行病学调查等证据均显示其结核患病率和发病率较普通人群增加数倍至数十倍，建议临床诊疗中予以关注。

推荐依据：我国一项基于三级医院的RD患者ATB流行病学调查，采用分阶段整群随机抽样，纳入13 550例RD患者，结果显示，RD患者中ATB患病率为882/10万（95% CI：706/10万~1 057/10万），是普通人群的2倍左右 ^［ 4 ］ 。亚组分析发现大动脉炎（TA）、贝赫切特综合征（BS）和SLE患者中，ATB患病率分别为2 500/10万、2 251/10万和1 386/10万，是普通人群（459/10万）的3~5倍 ^［ 15 ］ 。一项纳入35项研究46 327例SLE患者的荟萃分析显示，SLE患者ATB的患病率为3.59%（95% CI：2.57%~5.02%），发病率高达1.16/100人年（95% CI：0.69/100人年~1.93/100人年） ^［ 16 ］ 。因此对RD患者，尤其是人口基数较大的SLE患者开展ATB筛查，对早诊早治、改善预后、降低传播风险有重要意义。

一项纳入39项RCT研究的荟萃分析显示 ^［ 17 ］ ，与未使用生物制剂的类风湿关节炎（RA）患者相比，接受TNFi治疗的患者ATB风险显著增加（ OR=3.98，95% CI：2.30~6.88）。此外，纳入6项RCT研究的亚组分析显示，托法替布高剂量组（10 mg，2次/d）较低剂量组（5 mg，2次/d）ATB发病风险显著增加（ OR=7.39，95% CI：2.00~27.31）。

我国一项多中心横断面研究显示，RD患者2年内接受中高剂量糖皮质激素（泼尼松当量≥30 mg/d）治疗持续超过4周、罹患SLE，是ATB的危险因素（ OR=2.031，95% CI：1.25~3.31） ^［ 4 ］ 。另有研究显示，长期接受糖皮质激素治疗（≥15 mg/d，疗程4周以上）的RD患者LTBI再活动风险显著升高（ OR=15.64，95% CI：2.24~159.75） ^［ 18 ］ ，其中SLE患者的LTBI再活动率最高，达2.22/100人年。

此外，免疫抑制剂中，文献报道使用来氟米特（ OR或 RR范围：4.02~11.7）、甲氨蝶呤（ OR或 RR范围：1.31~4.62）、环孢素A（ OR或 RR范围：3.8~5.84）、硫唑嘌呤（ OR=2.10）以及他克莫司（ HR=5.31）均可能增加ATB发病风险 ^{［ 4 ， 19 , 20 ］} 。

临床问题2：如何选择结核病的筛查方法？

推荐意见4：对于ATB筛查，建议对RD患者联合使用症状筛查、胸部影像和病原学检查，条件允许时可选择胸部CT和分子生物学检查（1B）。疑诊肺外结核时建议进行受累脏器的特异性检查（GPS）。

推荐意见5：对于LTBI筛查，结核菌素皮肤试验（TST）或γ-干扰素释放试验（IGRA）均可使用（1C）。TST更易受到免疫状态的影响，建议优先选择IGRA（2C）。接受免疫抑制治疗时可考虑选择基于酶联免疫斑点法的IGRA（2D）。

推荐意见说明：对于ATB，WHO推荐对高危人群可以单独或联合使用症状筛查（包括咳嗽、咯血、体重减轻、发热或盗汗）、胸部影像或快速分子检测进行系统性ATB筛查 ^［ 21 ］ 。多数情况下，症状筛查具有较高的灵敏度和阳性预测值，且简便、便宜，应作为ATB筛查的首选工具 ^［ 22 ］ ，但RD患者可无典型结核病症状或上述症状可能与RD患者原发病症状重叠，在临床中应予考虑。因此，在RD患者中不推荐单独采用症状筛查。胸部X线片是筛查和诊断肺结核的常规方法，但在胸片正常的患者中，CT仍可诊断出痰培养阳性的结核患者 ^［ 23 ］ ，考虑到RD患者ATB表现多不典型，肺外结核比例较高，且部分RD原发病有肺部受累可能，因此，对可疑ATB的RD患者，尤其是原发病可能累及肺部的RD患者，有条件时可优选胸部CT检查。病原学检查是重要的ATB筛查手段，考虑到灵敏度和实效性，有条件时可优选分子生物学检查。

对于LTBI，WHO推荐TST或IGRA均可用于其筛查，结核分枝杆菌重组蛋白皮肤试验（TBST）亦可作为备选 ^［ 24 ］ ，但以上都是间接的免疫学诊断方法，需要有效的免疫应答才能识别LTBI者。RD患者通常接受免疫抑制治疗处于免疫受损状态，这会影响TST和IGRA的灵敏度，从而漏诊LTBI。从筛查灵敏度方面，现有证据显示IGRA优于TST ^［ 25 ］ ，有条件时可优先选择。基于酶联免疫斑点技术的IGRA，由于增加了细胞洗涤和计数标化的步骤，一定程度减少了背景γ干扰素和其他药物等的影响，并保证足够数量的细胞参与检测，在接受免疫抑制治疗或免疫功能受损的RD患者中可能更优 ^{［ 26 , 27 ］} 。从获益方面，依据TST和/或IGRA任一阳性作为LTBI判定标准的筛查方案启动结核病预防治疗（TPT），可有效降低结核发病风险；而单独依据TST结果启动TPT，可能难以达到有效保护；单独依据IGRA的研究数量较少，尚有待进一步评价。TBST的检测原理与TST相似，但在RD人群中尚未检索到TBST的相关证据，暂无法给出推荐意见，考虑到不同检测方法对于场地、人员、设备的要求，以及患者的经济条件，可根据临床需求和实际情况选择相应的检测方法。在条件有限时，TST依然是不应忽视的重要的LTBI检测方法；有条件时，建议优先选择IGRA，亦可考虑在IGRA的基础上联合TST进行筛查以提高TBI检出率。

推荐依据：WHO推荐对结核高危人群，可以单独或联合使用症状筛查（包括咳嗽、咯血、体重减轻、发热或盗汗）、胸部影像或快速分子检测进行系统性ATB筛查 ^［ 21 ］ ，但一项横断面研究发现，在胸片正常的肺外结核患者中，胸部CT诊断痰培养阳性结核患者的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为92%（95% CI：85%~99%）、40%（95% CI：34%~47%）、32%（95% CI：25%~39%）和94%（95% CI：89%~99%） ^［ 23 ］ 。

一项关于LTBI检出率的系统综述纳入458项头对头比较研究共204 787例受试者，结果显示，与免疫功能正常者相比，处于免疫受损状态会影响TST（ OR=0.36，95% CI：0.31~0.41）和IGRA（ OR=0.53，95% CI：0.46~0.61）的阳性率，且对TST阳性率的影响更显著 ^［ 25 ］ 。一项纳入17项研究3 197例自身免疫病患者的系统综述显示，免疫抑制治疗会影响IGRA（ OR=0.66，95% CI：0.53~0.83）和TST（ OR=0.51，95% CI：0.42~0.61）的阳性率；糖皮质激素（ OR=0.75，95% CI：0.56~0.99）、口服免疫抑制剂（ OR=0.68，95% CI：0.52~0.90）、TNFi（ OR=0.50，95% CI：0.29~0.88）的使用会不同程度地影响IGRA的阳性率 ^［ 26 ］ 。与QFT相比，免疫抑制治疗可能对于结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）的影响较小（QFT OR=0.65，95% CI：0.50~0.84；T-SPOT.TB OR=0.81，95% CI：0.59~1.10）。纳入40项研究 86 273例RD 患者的系统综述和荟萃分析显示，联合TST和IGRA作为LTBI筛查方法时，TPT可使ATB发病风险下降32%（ RR=0.68，95% CI：0.50~0.93）；单独使用TST筛查时，TPT并未有效降低ATB发病风险（ RR=0.96，95% CI：0.64~1.43）；单独使用IGRA筛查时，依据T-SPOT.TB结果（ RR=0.47，95% CI：0.06~3.34）启动TPT可能较全血干扰素释放试验-结核菌素金标检测（试管法）（QFT-GIT）（ RR=1.02，95% CI：0.19~5.58）获益更大，但因研究数量较少，合并效应值的可信区间过宽，这一结论尚需进一步证实。

关于TST结果的解读，考虑到我国人群普遍接种卡介苗，以TST反应硬结平均直径≥10 mm作为MTB感染标准；对接受免疫抑制治疗>1个月的患者，则以TST反应硬结平均直径≥5 mm作为MTB感染标准 ^［ 28 ］ 。

临床问题3：LTBI初次筛查阴性后，是否需要再次进行筛查？

推荐意见6：有明确活动性肺结核接触史者，如无临床症状，建议在暴露8周后复测，复测方法首选IGRA（2C）

推荐意见7：拟长期使用TNFi和/或糖皮质激素，以及基础疾病为SLE的患者，有条件时建议此后至少每年进行LTBI筛查（2C）。

推荐意见说明：机体初次感染MTB后8周内，处于获得性免疫建立的时间窗，可能出现初筛假阴性。对于这部分患者，如无临床症状，建议在MTB明确暴露的8周后复测 ^{［ 29 , 30 ］} 。为尽可能减少增强效应的影响，复测方法建议选择IGRA ^{［ 31 , 32 ］} 。在原发病诊治过程中，RD患者如有新的活动性肺结核接触史，参考WHO和我国关于结核密接者的建议，应尽早再次进行LTBI筛查以明确是否发生新近感染。RD患者LTBI初筛阴性者，在原发病治疗过程中有可能转为阳性，此时同样存在进展为ATB的风险。美国风湿病协会在2012年推荐，对于使用生物制剂的RA患者，如果有持续的结核暴露风险，应每年进行LTBI的筛查 ^［ 33 ］ 。此外，有证据表明罹患SLE是结核活动的独立危险因素 ^［ 4 ］ ，系统综述和荟萃分析显示其结核患病率和发病率均显著升高 ^［ 16 ］ 。考虑到我国是结核高负担国家，可能存在持续的结核暴露风险，初筛LTBI阴性的拟长期使用TNFi和（或）糖皮质激素（可参考泼尼松当量≥15 mg/d，>6月/年）的患者，以及基础疾病为SLE的患者，进展为ATB的风险较高，有条件时建议此后至少每年进行LTBI的筛查。以上RD患者，如再次筛查LTBI时转为阳性，在排除ATB的情况下，应考虑启动TPT。

推荐依据：既往研究显示在已知结核暴露时点的受试者中，TST多在暴露后8周之内阳转 ^［ 29 ］ 。一项纳入184名近期有明确菌阳肺结核暴露史的健康成年人的前瞻性队列研究显示，初次检测57例（37.5%）QFT结果阳性，62例（40.8%）TST阳性。在80例初次检测QFT结果阴性者中，8周后复测21.2%（95% CI：11.7%~30.8%）发生阳转；81例初次检测TST结果阴性者中，8周后复测29.6%（95% CI：19.1%~40.2%）发生阳转 ^［ 30 ］ 。此外，巴西的一项回顾性研究显示，455例初次TST检测阴性的活动性肺结核接触者，在1~2周后复测TST，6%（28/455）出现增强效应（即第2次TST检测硬结直径≥10 mm，且与初次TST检测相比，硬结直径增加6 mm及以上） ^［ 31 ］ 。非常有限的证据显示，在接受TST检测3 d之后进行IGRA检测，可能增强IGRA结果并持续数月，且多发生在原本IGRA检测即为阳性的个体中 ^［ 32 ］ 。因此，如初次筛查采用TST，为尽量减少可能对后续检测产生的增强效应，建议复测时选择IGRA。

研究显示，RD患者LTBI初筛阴性者，在使用生物制剂治疗过程中，TST/IGRA结果转为阳性的比例为4%~29% ^［ 34 ］ 。中国台湾地区的一项前瞻性研究显示，150例QFT-G和TST初筛均阴性的RA患者，6例（4%）在接受TNFi治疗期间（3~24个月）QFT-G阳转，且诊断为ATB ^［ 35 ］ 。韩国一项研究纳入119例QFT-GIT初筛阴性的RA或强直性脊柱炎（AS）患者，在接受生物制剂治疗期间14例（11.8%）患者QFT-GIT结果转为阳性，复测阳转的中位时间为12.3个月，其中2例（14.3%）进展为ATB ^［ 34 ］ 。此外，意大利的一项前瞻性研究发现，13.6%（34/249）的RA患者在接受TNFi治疗期间（中位时间24个月）出现QFT-GIT阳转，所有QFT-GIT阳转患者均接受异烟肼（INH）单药9个月（9H）TPT方案，无ATB发生 ^［ 36 ］ 。希腊的研究发现，在开始TNFa拮抗剂治疗1年后，29%（20/70）的RD患者出现TST或IGRA阳转，继续随访（27±12）个月，无ATB发生 ^［ 37 ］ 。现有研究样本量有限，结论不一，可能与不同地域结核发病率及暴露风险有关。

二、诊断

临床问题4：RD合并ATB如何进行诊断及鉴别诊断？

推荐意见8：RD人群如出现原发病不能解释的咳嗽、咯血、体重减轻、发热或盗汗等，或原发病不能解释的局灶性损害时应警惕ATB（1C）。

推荐意见9：RD人群合并ATB的确诊主要依据MTB病原学检查，病理学检查是诊断肺外结核（EPTB）的重要手段（1A）。

推荐意见10：在缺乏病原学和病理学证据时，应充分考虑临床表现、影像学表现、免疫学检查以及诊断性抗结核治疗疗效来综合判断（GPS）。

推荐意见说明：RD和ATB均可累及全身各组织器官，临床表现复杂，症状和体征多有重叠，二者合并时，鉴别诊断困难，死亡风险高。RD患者合并ATB时，累及肺外脏器的比例高于普通结核患者 ^{［ 4 ， 38 ］} 。RD患者出现发热、咳嗽/咳痰、盗汗、乏力和不明原因体重减轻等症状时，临床应警惕ATB诊断 ^{［ 39-41 ］} 。RD合并肺结核患者影像学表现可不典型，肺内、外播散较普通结核患者多见。RD人群ATB病原学/组织病理诊断比例仅约1/3，多数依据临床表现、影像学检查、免疫学检查及抗结核治疗疗效来综合判断，需警惕混合感染、全身播散性结核、无反应性结核病以及结核病与基础疾病病变共存的可能性。

推荐依据：一项基于三级医院RD患者的ATB流行病学调查显示，RD患者合并ATB时，病原学/组织病理诊断比例仅32.4%。临床诊断比例高达67.6%。近40%累及肺外脏器，以胸膜（10.5%）、淋巴结（6.5%）、骨（6.5%）和脑膜（4.8%）较为常见，比例高于普通结核患者 ^{［ 4 ， 38 ］} 。RD合患者并ATB时，出现发热（63.3%~92.7%）、咳嗽/咳痰（38.1%~69.0%）、盗汗（20.0%~35.7%）、乏力（38.1%~40.0%）和不明原因体重减轻（27.3%~61.9%）等症状的比例显著高于单纯RD患者 ^{［ 39-42 ］} 。

一项针对SLE患者的长达37年的纵向研究发现，与单纯SLE患者相比，合并ATB的SLE患者更易出现关节炎、脱发及血液系统、黏膜皮肤、肌肉骨骼的受累；与单纯ATB患者相比，SLE合并ATB者更易发生粟粒性结核和颅内结核（分别为22.8%比2.2%；16.5%比2.3%），后者生存率显著低于单纯SLE（ P=0.049）和单纯ATB患者（ P=0.046） ^［ 41 ］ 。SLE患者可发生弥漫性肺泡出血致咯血；SLE疾病活动时可出现发热、关节压痛、肿胀、积液等症状，易与骨关节结核混淆；SLE患者结核性脑膜炎主要表现为头痛、呕吐，需与神经精神狼疮鉴别。

影像学检查对于ATB的筛查和诊断具有重要价值。关于RD合并肺结核患者肺部CT表现的研究显示，仅33.3%（9/27）的RA、42.9%（9/21）的SLE和53.3%（8/15）的干燥综合征患者出现典型肺结核受累部位（上叶尖后段、下叶背段）病变 ^［ 42 ］ 。另一研究结果显示，SLE合并PTB患者，65.8%（27/41）表现为多肺叶受累，75.6%（31/41）累及肺下叶，36.6%（15/41）表现为粟粒性肺结核 ^［ 43 ］ 。

RD人群结核病的诊断依据包括：（1）MTB病原学检查是确诊ATB的主要手段和依据，其中分子生物学检测在免疫抑制人群ATB的诊断中具有重要作用，对可疑结核病患者应尽早应用，以得到早期发现和早期诊断；（2）EPTB主要依据组织病理检查以明确诊断；（3）IGRA、TST是判断机体是否存在MTB感染的免疫学检测，尤其是T-SPOT.TB受机体免疫状态的影响较少，在缺乏病原学依据时，可用于RD人群结核病的辅助诊断，但需与LTBI鉴别；考虑到RD患者疾病本身及治疗药物的影响，IGRA/TST阴性亦不能除外ATB诊断；（4）临床诊断病例需结合患者的临床表现、影像学检查、免疫学检查以及抗结核治疗的疗效来综合判断。在诊断过程中，应仔细询问病史、细致观察病情变化，全面综合考虑分析，警惕混合感染、全身播散性结核、无反应性结核病以及结核与基础疾病共存的可能性。

临床问题5：疑诊ATB的RD患者中，诊断性抗结核治疗的指征和疗程？

推荐意见11：在除外原发病活动及其他疾病的情况下，疑诊ATB的RD患者可考虑诊断性抗结核治疗，建议使用初治敏感方案，通过8周的治疗来确定或排除ATB诊断（GPS）。

推荐意见12：如临床诊断为ATB，应完成标准抗结核治疗（1A）。

推荐意见说明：诊断性抗结核治疗目前缺乏相应的标准、指南、专家共识等规范性文件的指导，临床上仍以医生的个人经验为主，随意性较大。应严格掌握诊断性抗结核治疗的适应证，在患者肝肾功能等条件允许下，推荐使用结核病初治敏感方案，适量联合，疗程8周。避免使用喹诺酮类、氨基糖苷类等具有抗结核和抗其他细菌感染双重作用的抗生素，以免误导诊断。可根据患者用药后主诉和客观检查项目，如体温、体征、炎症指标、胸部影像学等综合判断治疗是否有效，并密切关注可能发生的药物不良反应。诊断性抗结核治疗具有一定潜在风险，启动前应与患者及家属进行充分知情同意 ^{［ 44 , 45 ］} 。

推荐依据：诊断性治疗又称经验性治疗，是指在未能获得病原学、病理学或其他有力证据情况下，为达到明确诊断的目的而采用的有针对性的治疗，再根据其对治疗反应进行综合分析，以期为诊断和进一步治疗提供有参考或提示或决定性意义的依据 ^［ 44 ］ 。根据临床实践经验，RD人群符合下列条件之一者可考虑诊断性治疗：（1）不典型的肺结核：有可疑肺结核的临床症状，如慢性咳嗽、咳痰、低热、盗汗、乏力等，影像学检查不除外肺结核，如肺部浸润、空洞等，各项检查未获得MTB病原学证据，经验性抗感染治疗无效的病例。经验性抗感染治疗不应选择喹诺酮类、氨基糖苷类等具有明显抗结核活性的药物 ^［ 45 ］ 。（2）疑诊结核性脑膜炎：相关指南推荐疑似结脑患者应开始经验性抗结核治疗，一旦启动治疗，除非诊断变更，建议完成全程抗结核治疗 ^［ 46 ］ 。（3）疑诊结核性浆膜炎：渗出性浆膜腔积液，除外慢性脓胸、恶性肿瘤、结缔组织病等其他病因，疑诊结核性浆膜炎的病例。（4）经典型发热待查患者：除外其他病因时，可进行诊断性抗结核治疗。但需要指出的是对结核疑似患者进行诊断性治疗时观察时间应足够长。建议通过8周诊断性治疗辅助临床诊断或排除ATB诊断。观察期间需注意观察抗结核药物的不良反应和病情的变化 ^{［ 47 , 48 ］} 。

临床问题6：RD合并ATB患者中，如何诊断耐药结核病？

推荐意见13：建议对于所有确诊RD合并ATB包括初治和复治患者进行MTB体外药物敏感性试验，首选快速的分子药敏试验（2D）。

推荐意见说明：我国是耐药结核病高负担国家，临床上抗结核治疗效果欠佳时，需考虑可能存在的耐药问题。基于培养的传统（表型）药敏试验是诊断耐药结核病的金标准，但耗时较长，在获得基于确定性培养的药敏试验结果之前，快速分子学检测有助于指导治疗的初始决策 ^［ 49 ］ 。初治结核患者，尤其是怀疑耐药结核时，应优先使用。对于有耐多药结核病高风险的RD患者，必要时可进行MTB基因型检测。需要注意的是，虽然现有的分子学药敏检测可以为一些耐药突变提供快速结果，但其目前可检测药物的范围有限，且无法检测新的尚未识别的耐药突变，也无法识别所有耐药机制，对设备和费用要求较高。因此传统药敏试验仍然在确认耐药性和指导临床诊疗中必要且重要。此外，耐药检测结果的可信度受较多因素影响，也需着重考量，应结合临床症状、体征、胸部影像等综合判断疗效。

推荐依据：据WHO估算，2023年我国耐多药或利福平耐药结核病患者为2.9万例，占全球的7.3%，居第4位。初治和复治结核病患者的耐多药/利福平耐药率分别为3.2%和19% ^［ 50 ］ ，耐药结核病的管理是我国结核病防控不容忽视的严峻问题。

基于培养的传统（表型）药敏试验是诊断耐药结核病的金标准，可以使用固体培养基或液体培养基。分子学检测耐药结核病的时间周期比基于培养的药敏试验更短（可在数小时至数日内获得结果）。WHO推荐对于所有结核病包括初治和复治患者进行结核分枝杆菌体外药物敏感性试验，首选快速的分子学药敏试验 ^［ 49 ］ 。目前WHO推荐的分子检测包括基于实时荧光定量PCR的结核分枝杆菌及利福平耐药突变基因检测（Xpert MTB/RIF），超敏结核分枝杆菌及利福平耐药基因检测（Xpert MTB/RIF Ultra），以及分子线性探针技术（针对一线抗结核药物异烟肼以及喹诺酮类和二线抗结核药物）等 ^［ 51 ］ 。

临床问题7：RD合并ATB患者中，亚临床结核病的特点及处理？

推荐意见14：亚临床结核病是处于LTBI与ATB之间的一种疾病状态，无结核病相关临床症状，多在进行患者主动筛查时发现，存在传播的风险，建议按照ATB治疗（2D）。

推荐意见说明：亚临床结核病是一种由活的结核分枝杆菌引起的无结核病相关临床症状（即症状筛查阴性），但可通过现有影像学或微生物学检测到异常（即病原学证实）的疾病，是处于LTBI与ATB之间的一种疾病状态 ^［ 52 ］ ，多在进行患者主动筛查时发现。亚临床结核的治疗方案和疗程尚未达成共识，目前倾向仿照ATB的治疗方案。考虑到RD患者是结核病高风险人群，且长期在综合医院随诊，单纯症状筛查可能漏诊亚临床结核病患者，存在传播风险，临床应予警惕。

推荐依据：亚临床结核主要是在进行患者主动筛查时发现的，而在主动就诊患者中的比例较少。相关研究结果支持亚临床结核病可导致一定范围内结核分枝杆菌的传播，但亚临床结核病患者对结核分枝杆菌的传播贡献仍不明确 ^［ 53 ］ 。

对1990年后进行的结核病流行病学调查研究进行系统综述，细菌学确诊的结核病中亚临床结核的比例为50.4%（四分位区间：39.8%~62.3%） ^［ 52 ］ 。2010年我国第5次结核病流行病学抽样调查发现，43.1%的患者为亚临床结核 ^［ 15 ］ 。在乌干达利用GeneXpertMTB/RIF Ultra于社区进行全民筛查时发现，30%的患者为亚临床结核 ^［ 54 ］ 。苏州一项单中心回顾性研究发现，在380例结核病患者中，18.2%的患者为亚临床结核，其中约1/3的亚临床结核为病原学确诊 ^［ 55 ］ 。

亚临床结核的治疗方案和疗程尚未达成共识。2021—2022年我国共登记3 804例亚临床结核病患者，以中老年、男性、农民、本地户籍人群为主，患者主要来源为被动发现的转诊和追踪病例。≥45岁、HIV阳性、有并发症、病原学结果阳性、首次治疗时未采用初治结核病标准化治疗方案会增加发生不良治疗结局的风险 ^［ 56 ］ 。

部分亚临床结核患者可能被误诊为LTBI给予INH单药预防治疗，一项纳入无结核相关症状HIV感染者的研究发现，对于亚临床结核患者，接受INH预防组与未预防组，进展成有症状ATB的比例差异无统计学意义（57%比56%） ^［ 57 ］ 。提示TPT可能对于亚临床结核病治疗效果欠佳，目前倾向依照ATB治疗方案处理。

三、治疗

临床问题8：RD患者结核病治疗的推荐方案和疗程？

推荐意见15：RD患者结核病的治疗原则与非RD患者相同，但需密切监测药物不良反应，并关注药物之间的相互作用（1A）。建议根据治疗效果或免疫治疗强度，必要时延长抗结核治疗疗程（GPS）。

推荐意见说明：RD患者结核病的治疗原则与非RD患者结核病相同，但合并用药是抗结核药物发生不良反应的危险因素之一 ^［ 58 ］ ，治疗期间需密切监测药物不良反应。抗结核药物使用时应注意与RD治疗药物之间的相互作用（详见临床问题十），必要时调整RD治疗药物剂量，适当延长抗结核治疗疗程。RD患者如合并肝肾功不全时，抗结核药物的选择及剂量调整、监测建议见附录中 表1 （扫描本文首页二维码可浏览）。RD 患者基础病与ATB的叠加，可能使得治疗较为棘手，临床应与结核病科、感染病科、呼吸病科等开展多学科协作，充分评估患者病情，权衡获益与风险，制定个体化最佳治疗策略。开放性肺结核患者需转诊至结核病专科医院就诊。

推荐依据：对于药物敏感性肺结核，推荐使用异烟肼+利福类药物+吡嗪酰胺+乙胺丁醇强化治疗2个月，然后使用异烟肼+利福类药物继续巩固治疗4个月（2HRZE/4HR）。肺外结核的治疗方案可参照肺结核。对于骨关节结核病患者，抗结核治疗疗程应延长至9个月；对于中枢神经系统结核患者，疗程应延长到9~12个月 ^［ 59 ］ 。

对于异烟肼耐药、利福平敏感的结核病，推荐使用利福类药物+吡嗪酰胺+乙胺丁醇+左氧氟沙星四联治疗6个月［6（H）REZ-Lfx］。对于利福平耐药或耐多药结核病，根据WHO的政策，综合评估包括患者的耐药情况、既往结核病药物暴露和患者病史、密切接触者的耐药情况、患者年龄、肺结核疾病程度和肺外结核病灶部位等因素，可选用几种治疗方案。其中为期6个月的全口服BPaLM方案（6 Bdq-Pa-Lzd-Mfx）包括贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺和莫西沙星，无论对氟喹诺酮类药物耐药与否均可使用，是大多数利福平耐药或耐多药结核病患者的首选方案 ^{［ 49 ， 60 ］} 。

临床问题9：抗结核药物与RD治疗药物的相互作用情况如何？如何选择替代方案？

推荐意见16：利福类药物可以加快部分RD治疗药物的代谢，降低血药浓度。建议用药期间密切关注可能存在的药物相互作用，有条件时可监测RD药物血药浓度（1C）。

推荐意见17：结核病治疗或预防性抗结核治疗导致RD治疗效果欠佳时，可考虑调整RD治疗药物的剂量；亦可调整为不含利福类药物的结核病治疗或预防性治疗方案（2D）。

推荐意见说明：结核病治疗或预防性治疗期间，需要关注抗结核药物和RD治疗药物的相互作用，其中最突出的是利福类药物，其可加快糖皮质激素、环孢素、他克莫司、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、羟氯喹、托法替布、乌帕替尼等药物的代谢 ^［ 61 ］ 。患者代谢具有个体差异，临床治疗效果欠佳时，可考虑调整RD治疗药物的剂量，有条件时通过血药浓度监测指导剂量调整，若无监测条件，可考虑选用不含利福类药物的结核病治疗或预防性治疗方案。常用抗结核药物与抗风湿药物相互作用见附录中 表2 （扫描本文首页二维码可浏览）。

推荐依据：利福类药物是一些代谢酶包括细胞色素P450酶的潜在诱导剂，由此和通过这些途径代谢的药物发生相互作用，加快相关药物的代谢清除进而降低血药浓度。利福类药物中，利福平主要诱导肝细胞色素P450酶（主要是CYP3A和2C亚家族）、P糖蛋白（P-gp）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A。同样，利福喷汀也可以诱导肝细胞色素P450酶（主要是CYP3A4，CYP2C8和CYP2C9等同工酶）。作为酶诱导剂，利福平和利福喷汀的诱导作用相似，利福布汀的诱导作用较弱 ^［ 62 ］ 。在RD治疗药物中，利福类药物可以加快糖皮质激素、环孢素、他克莫司、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、羟氯喹、托法替布、乌帕替尼等药物的代谢，降低这些药物的血药浓度，可能需要增加相关药物剂量 ^{［ 22 ， 63 ］} 。一项中国台湾地区关于肝移植受者合并ATB的研究显示，接受含利福平方案抗结核治疗，可使他克莫司的血药谷浓度下降49% ^［ 64 ］ 。多项研究显示联用利福平会使糖皮质激素的药时曲线下面积下降48%~66%，提示后者需增加剂量至2~3倍 ^［ 61 ］ 。

目前尚未见利福类药物和硫唑嘌呤、来氟米特、沙利度胺、英夫利昔单抗、依那西普、戈利木单抗、阿达木单抗、贝利尤单抗、利妥昔单抗、托珠单抗等药物之间存在相互作用的报告。

现有研究样本量非常有限，多为病例报告和观察性研究，考虑到患者代谢的个体差异，对于拟使用利福类药物的RD患者，建议密切关注可能存在的药物相互作用。临床治疗效果欠佳时，可考虑调整RD治疗药物的剂量；有条件时，可监测RD治疗药物血药浓度指导剂量调整。亦可选用不含利福类药物的结核病治疗或预防性治疗方案，如结核病治疗时可使用其他抗结核药物如吡嗪酰胺、氟喹诺酮类等替代利福类药物；结核病预防性治疗时可使用异烟肼单药预防方案。

临床问题10：如何处理RD患者抗结核治疗过程中的药物不良反应？

推荐意见18：RD患者抗结核治疗期间应密切监测药物不良反应，合并用药可能增加药物不良反应发生的风险（1B）。

推荐意见19：药物性肝损伤是非常重要的不良反应。接受抗结核治疗的RD患者应检测基线肝功能并在治疗期间监测。对有高危因素的RD患者，建议尽量选择肝损伤风险低的方案，必要时可考虑给予预防性保肝治疗（1B）。

推荐意见说明：抗结核药物引起的不良反应包括胃肠道反应、药物性肝损伤、视觉及听觉等神经系统和精神系统症状、血液系统不良反应、药物性皮炎、变态反应以及肾损害等，多在治疗后1~2周和2个月左右出现高峰。危险因素包括高龄、病毒性肝炎或其他急慢性肝病、HIV感染、营养不良、严重结核病、糖尿病、合并用药、饮酒等 ^［ 65 ］ 。值得关注的是，RD通常需要多种药物联合治疗，而合并用药是药物不良反应发生的危险因素之一。

药物性肝损伤是非常重要的不良反应，接受抗结核治疗的患者应检测基线肝功能并在治疗期间定期监测。在出现肝损相关症状或体征时应及时就诊。监测频率参考《抗结核药所致药物性肝损伤诊治指南（2024年版）》 ^［ 66 ］ ，有高危因素或联合应用肝损伤药物者：在抗结核治疗的前2个月，每2周监测1次肝脏生物化学指标，其后每个月监测1次；无高危因素者：建议每个月监测1次肝脏生化指标。发生抗结核药物性肝损伤时，应立即停用可疑药物。药物性肝损伤大多预后良好，约90%的患者停用抗结核药物后可自行改善甚至痊愈。预防性保肝治疗可降低药物性肝损伤风险，存在肝损伤高危因者可考虑加用保肝药物。

抗结核治疗过程中，轻中度不良反应可通过对症处理继续用药或者剂量调整和密切监测来处理，严重不良反应需要停药并调整治疗方案。而对于TPT，由于是预防性治疗，建议临床医师进行个体化评估，权衡利弊是否重启治疗。

推荐依据：一篇纳入117篇文献83 636例患者的关于抗结核药物不良反应发生率的系统综述显示，不良反应总发生率为12.62%。肝损害的发生率最高，为11.90%（范围：0.75%~71.43%），其他依次为视觉及听觉等神经系统和精神系统（4.48%，范围：0.31%~17.18%）、血液系统（3.14%，范围：0.18%~8.62%）、药物性皮炎（2.30%，范围：0.44%~10.78%）、变态反应（1.59%，范围：0.22%~3.91%）以及肾损害（1.55%，范围：0.18%~13.79%） ^［ 65 ］ 。耐多药结核病治疗中，57.3%的患者出现至少1种药物不良反应，其中70.4%的患者需要调整抗结核治疗方案 ^［ 67 ］ 。WHO推荐的TPT方案中，药物不良反应发生率为11.5%~36.1%。其中，9H和3HP方案药物不良反应的发生率分别为17.6%（范围：0.18%~71.8%）和11.5%（范围：1.9%~41.5%），3~4级药物不良反应的发生率分别为3.3%（范围：0~6.5%）和6.0%（范围：1.3%~8.9%），因不良反应导致停药的比例分别为6.4%（范围：0~16.8%）和1.7%（范围：0.5%~4.9%） ^［ 22 ］ 。合并用药是TPT发生药物不良反应的危险因素（ OR=2.12，95% CI：1.65~2.71） ^［ 58 ］ 。

药物性肝损伤是最为常见和严重的不良反应，我国《抗结核药所致药物性肝损伤诊治指南（2024年版）》建议接受抗结核治疗的患者应检测基线肝功能并在治疗期间定期监测。应加强对患者的宣教，避免饮酒和慎用其他肝毒性药物，在出现相关症状或体征（包括纳差、恶心、呕吐、腹痛等，特别是出现黄疸）时及时就诊。如果血清转氨酶超过正常上限的3倍伴有药物性肝损伤的相关症状和/或黄疸，或者血清转氨酶超过正常上限的5倍，所有肝毒性药物都应停用。当患者药物性肝损伤的相关症状和体征缓解，血清转氨酶水平降至正常上限的2倍以内且胆红素水平恢复正常后，需根据患者的肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素以及结核病严重程度等进行综合判断，合理选择抗结核药物并密切监测 ^{［ 66 ， 68 , 69 ］} 。此外，建议对有高危因素（合并病毒性肝炎、合并其他急慢性肝病、高龄、HIV感染者、营养不良、严重结核病、使用药物性肝损伤发生率高的抗结核药、合并使用其他对肝脏有损伤的药物、过量饮酒等）的患者给予预防性保肝治疗 ^［ 66 ］ 。

临床问题11：如何评估RD患者抗结核治疗的疗效？

推荐意见20：推荐通过临床症状、体征、实验室检查、影像学和细菌学等方面综合评估抗结核疗效（GPS）。不推荐IGRA用于抗结核治疗的疗效评估（1B）。

推荐意见说明：抗结核治疗的疗效评估包括临床症状、体征、实验室检查、影像学和细菌学评估 ^［ 59 ］ 。RD和结核病均可累及全身各器官和系统，尤其合并肺外结核时，症状多不典型且有重叠，且病原学确诊比例低，细菌学监测常难以实现，其疗效评估需更加个体化。现有证据显示，IGRA对于评估抗结核治疗效果价值非常有限 ^［ 70 ］ 。结核病相关不良结局包括结核病治疗失败和复发，严重者可导致死亡。RD患者疾病本身及治疗药物所致的免疫功能受损，可能导致结核病复发和死亡的风险增加。SLE患者合并结核病的病死率高于普通人群，应予以足够重视。

推荐依据：肺结核是最常见的结核病类型。临床疗效评估主要依据咳嗽、咯痰、发热、体重减轻等症状是否得到改善。影像学疗效评估则依据胸部影像上肺结核的病变范围和严重程度有无改善。对于菌阳肺结核而言，疗效评估还包括细菌学评估，即痰菌涂片和培养是否转阴。肺外结核的常见类型是结核性胸膜炎、淋巴结核和骨关节结核等，其疗效评估主要依据临床症状、相关的实验室检查（如炎症指标包括血沉和C反应蛋白，中枢神经系统结核需定期复查脑脊液常规和生化等）和影像学评估。结核性胸膜炎的疗效评估包括临床症状有无改善和影像上胸腔积液有无吸收。淋巴结核的疗效评估主要依据临床症状和体征有无改善，特别是异常肿大淋巴结有无缩小。骨关节结核的疗效评估主要依据临床症状以及骨关节影像有无改善。在使用IGRA评估抗结核治疗疗效方面，一项纳入18项研究的系统综述的结果显示，抗结核治疗（包括ATB和LTBI）后IGRA的合并阳性率为76%（95% CI：70%~81%），与治疗前（76%，95% CI：60%~89%）差异无统计学意义，现有证据表明IGRA对于评估抗结核治疗效果价值非常有限 ^［ 70 ］ 。

对于药物敏感性结核病，目前推荐的抗结核方案治疗成功率为85% ^［ 1 ］ 。对于耐药结核病，WHO在2024年报告的治疗成功率为68% ^［ 71 ］ 。对于菌阳肺结核，治疗失败指启动4个月抗结核治疗后痰培养仍阳性。治疗失败者应关注其治疗依从性，给予强化个案管理；警惕药物耐药，制定新的治疗方案；考虑有无药物吸收不良，必要时监测其血药浓度。

复发是指之前接受过结核病治疗，在最近的治疗中被宣布治愈或完成疗程，后续又被诊断为结核病重新发作 ^［ 72 ］ 。我国数据显示，肺结核总复发率为0.47/100人年，其中50%的复发事件发生在治疗完成后的前两年内 ^［ 73 ］ 。复发可能是同一MTB菌株引起的内源性再活动所致（在低发病率地区较为常见），或者新菌株引起的外源性再感染所致（在高发病率地区较为常见） ^［ 74 ］ 。一篇系统综述纳入25项研究共1 447例结核病复发患者，发现复发时间间隔在两年内（ RR=1.56，95% CI：1.33~1.85）是内源性再活动的相关因素；合并HIV感染（ RR=0.72，95% CI：0.63~0.83）、北京家族基因型（ RR=0.46，95% CI：0.32~0.67）、有入狱史（ RR=0.36，95% CI：0.16~0.81）以及移民（ RR=0.66，95% CI：0.53~0.82）是外源性再感染的相关因素 ^［ 75 ］ 。

2022年WHO估算全球结核病病死率为15%，我国结核病病死率为4%（3%~5%） ^［ 1 ］ 。而SLE合并ATB时病死率达15.6%~23.3% ^{［ 41 ， 76 , 77 ］} ，合并中枢神经系统结核病时病死率更高达54.5% ^［ 78 ］ ，生存分析显示SLE合并ATB时的死亡风险显著高于单纯ATB（ P=0.046）和单纯SLE（ P=0.049） ^［ 41 ］ 。一篇纳入49项研究（回顾性队列研究为主）的系统综述显示，不同耐药结核患者群体中死亡的预测因素并不一致且有重叠，普遍存在的预测因素为高龄（ HR=2.13，95% CI：1.64~2.62）、合并基础疾病（ HR=1.92，95% CI：1.50~2.35）以及营养不良（ HR=1.62，95% CI：1.28~1.97） ^［ 79 ］ 。

四、预防

临床问题12：RD患者启动结核病预防性治疗的指征是什么？

推荐意见21：对本指南中建议行LTBI筛查的RD患者，如IGRA和/或TST筛查阳性，在排除ATB且排除TPT禁忌证后，评估风险和不良反应的前提下，建议尽早启动TPT（2C）。

推荐意见22：对本指南中建议行LTBI筛查的RD患者，如有明确结核病史或影像学提示非活动性结核病，既往未接受规范抗结核治疗且目前无ATB证据的，不应受限于TST/IGRA的筛查结果，应综合考虑结核活动的多种危险因素，必要时启动TPT（2D）。

推荐意见说明：对本指南建议行LTBI筛查的RD患者，如IGRA和/或TST筛查阳性，其结核发病风险较筛查阴性者显著增加，可从TPT中明确获益，在排除ATB且排除TPT禁忌证后，应考虑启动TPT ^［ 80 ］ 。值得注意的是，目前LTBI的筛查均基于免疫学诊断方法，而RD患者往往接受免疫抑制治疗，这可能使得IGRA和TST出现假阴性结果。因此，临床中RD患者进行LTBI状态评估时，应综合考虑患者病种、免疫状态、药物使用情况等多方面因素，谨慎解读IGRA和/或TST阴性结果，个体化评估RD 患者结核发病风险 ^{［ 26 ， 81 , 82 ］} 。

此外，合并非活动性结核病可使ATB发病风险增加 ^{［ 4 ， 83 , 84 ］} ，尤其是既往未接受/未完成规范抗结核治疗者。考虑到RD患者中现有LTBI筛查方法可能灵敏度不足，建议启动TPT时，应综合考虑导致结核活动的多种危险因素，不应受限于TST/IGRA的筛查结果。

推荐依据：一项纳入122项队列研究和RCT 的系统综述和荟萃分析显示，未接受TPT的LTBI（IGRA和/或TST阳性）进展为ATB的风险显著增加 ^［ 80 ］ 。亚组分析显示，接受免疫抑制治疗的人群中，IGRA阳性者ATB发病率为4.8/1 000人年（95% CI：0.1/1 000人年~279.2/1 000人年），相对于IGRA阴性者，ATB发病率比为48.1（95% CI：5.4~430.7）；TST阳性者（直径≥5 mm）ATB发病率为5.4/1 000人年（95% CI：1.8/1 000人年~16.9/1 000人年），相对于TST阴性者，ATB发病率比为6.6（95% CI：1.8~24.2）。纳入46项研究98 589例RD患者的系统综述和荟萃分析结果显示，TPT可使RD患者ATB发病风险降低约30%（ RR=0.71，95% CI：0.57~0.87），且在结核高负担地区，获益更大；相对于合并LTBI的RD患者。TPT可使ATB发病风险下降83%（ RR=0.17，95% CI：0.07~0.45）；相对于未知LTBI状态的RD 患者，TPT可使ATB发病风险下降47%（ RR=0.53，95% CI：0.37~0.77）。合并LTBI患者需要启动TNFi治疗时，如病情紧急，可充分评估患者LTBI进展为ATB风险后同时启动TNFi治疗和TPT；如病情允许，建议在启动TPT至少4周后再启动TNFi的治疗 ^［ 13 ］ 。

免疫抑制治疗（包括糖皮质激素、csDMARDs和TNFi）可能影响IGRA和TST的阳性率 ^{［ 26 ， 81 , 82 ］} 。此外，外周血淋巴细胞计数偏低（ OR=0.39，95% CI：0.25~0.62），低蛋白血症（ OR=0.72，95% CI：0.52~0.99），罹患多发性肌炎/皮肌炎（ OR=0.54，95% CI：0.29~0.99），罹患SLE（ OR=0.75，95% CI：0.57~0.99）是T-SPOT.TB检测结果呈阴性的相关因素 ^［ 81 ］ 。在目前主要依据免疫学诊断方法筛查LTBI的情况下，临床中RD患者进行LTBI状态评估时，应关注上述与IGRA和/或TST阴性结果相关的危险因素，考虑假阴性结果的可能性。

我国《结核病分类（WS196—2017）》行业标准将结核病分为LTBI、ATB和非活动性结核病三类 ^［ 85 ］ 。2021《非活动性肺结核诊断及预防发病专家共识》指出，符合非活动性肺结核诊断，既往未进行抗结核治疗或者不规范抗结核治疗者，如IGRA检测阳性，建议启动TPT ^［ 84 ］ 。2013《肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识》建议，从未经过抗结核治疗的陈旧性结核病患者在接受TNF拮抗剂治疗前，需给予TPT ^［ 13 ］ 。我国基于RD患者开展的ATB患病率调查显示，存在既往结核病证据（包括既往结核病史和影像学陈旧结核表现）是ATB的危险因素（ OR=6.19，95% CI：3.49~10.97） ^［ 4 ］ 。在纳入1 361例SLE患者的多中心队列研究中，经过5年随访，证实包括LTBI和/或既往结核病证据在内的结核感染状态，是发生ATB的危险因素（ HR=8.52，95% CI：3.17~22.92） ^［ 83 ］ 。对于RD患者，考虑现有LTBI筛查方法可能灵敏度不足，合并非活动性结核病需启动TPT时不应受限于TST/IGRA的筛查结果。

临床问题13：RD患者结核病预防性治疗的推荐方案和疗程如何？

推荐意见23：异烟肼单药、利福平单药，以及异烟肼联合利福类药物类方案原则上均可用于TPT。建议选择调整给药剂量和频次的异烟肼联合利福喷汀3个月方案，即北京协和医院3HP（3HP-PUMCH）或每周两次给药的3HP（3H 2P 2）方案，或利福平单药4个月（4R）方案，如原发病用药与利福类药物类存在药物相互作用，可考虑异烟肼单药9个月（9H）方案（GPS）。

推荐意见说明：WHO指南推荐的TPT方案总体可依据是否含有利福类药物分为两大类。与经典的异烟肼单药6或9个月（6/9H）方案相比，3HP和4R方案有效性相当，完成率更高，不良事件尤其是药物性肝损伤发生率较低 ^{［ 86 , 87 ］} 。但WHO指南推荐的3HP方案在我国矽肺患者和中老年人群中使用时，不良反应发生率远高于荟萃分析报告数据，这可能是由于不同人群药代动力学参数的差异所致。在RD患者中评估不同TPT方案有效性和安全性仍缺乏随机对照研究，且对于含利福类药物类方案的研究较少。现有证据显示异烟肼单药方案在RD患者中，9个月以上疗程可能具有较好的保护效果，如原发病用药与利福类药物类存在药物相互作用，可选择使用。基于在全人群中含利福类药物类TPT方案有效性和安全性的优势证据，综合考虑我国RD 患者疾病本身和药代动力学特点，临床应用时，也可选择调整给药剂量和频次后3HP方案，即3HP-PUMCH或3H 2P 2方案，以及4R方案。RD患者结核病预防性治疗建议方案见 表2 。

推荐依据：WHO指南推荐的TPT方案包括6或9个月异烟肼单药每日治疗（6/9H）、3个月异烟肼联合利福喷汀每周治疗（3HP）、3个月异烟肼联合利福平每日治疗（3HR），替代TPT 方案包括1个月异烟肼联合利福喷汀每日治疗（1HP）以及4个月利福平单药每日治疗（4R）。

一项纳入6项RCT共17 572例研究对象的个体病例数据网状荟萃分析比较了3HP和4R方案，研究显示，3HP、4R以及6/9H方案在预防ATB发病的有效性方面差异无统计学意义；3HP方案的完成率高于4R方案（ RR=1.06，95% CI：1.02~1.10），二者均优于6/9H方案；3HP方案因药物不良反应而停药的发生率与6/9H方案相当，但高于4R方案（ RR=2.86，95% CI：2.12~4.21） ^［ 86 ］ 。一项专门评价3HP方案相对于其他TPT方案不良事件发生率的荟萃分析，共纳入23项RCT和55项非RCT研究，在RCT研究中的荟萃结果表明，3HP方案总体不良事件发生率（11.5%，范围：1.9%~41.5%）和因不良事件退出率（1.7%，范围：0.5%~4.9%）均最低，而3~4级不良事件发生率（6.0%，范围：1.3%~8.9%）低于6H方案，高于其他TPT方案。此外，不同设计类型的研究中荟萃结果均显示，3HP方案药物性肝损伤发生率（3项RCT研究报告的发生率为1.0%，范围：0.4%~1.5%；7项非RCT研究报告的发生率为1.1%，范围：0.0%~3.9%）低于包括6/9H方案在内的其他方案 ^［ 87 ］ 。

关于3HP 方案不良反应的证据结论不一，值得关注的是，3HP方案用于我国矽肺患者时，不良反应发生率高达70.4%，且有28.3%的患者因为药物不良反应而停药 ^［ 88 ］ ；在中国50~69岁的中老年人群中，3HP方案也因出现了明显的肝毒性导致疗程缩短至8周 ^［ 58 ］ 。药代动力学研究发现，异烟肼在我国矽肺患者体内代谢较快而利福喷汀代谢较慢，900 mg利福喷汀最大血药浓度（Cmax）为32.2 μg/ml，是国际上同剂量利福喷汀Cmax的2倍以上，这可能与3HP方案出现较多药物不良反应相关 ^［ 89 ］ 。我国专家共识中多推荐将异烟肼联合利福喷汀预防方案调整为3H 2P 2，即异烟肼500~600 mg、利福喷汀450~600 mg，每周2次 ^［ 28 ］ 。

在RD患者中评估不同TPT方案有效性和安全性的RCT研究尚未见发表。指南证据评价组进行系统综述，纳入34项非RCT研究74 425例RD患者的荟萃分析显示，单药异烟肼方案可降低ATB发病风险（ RR=0.72，95% CI：0.53~0.97），亚组分析显示9个月及以上疗程在该人群中具有较好的保护效果（9个月及以上疗程 RR=0.52，95% CI：0.33~0.82），9个月以下疗程保护效果欠佳（ RR=1.32，95% CI：0.76~2.27）；含利福类药物类方案在RD人群可能具有保护效果（ RR=0.79，95% CI：0.16~3.98），但目前研究数量较少（2项4R方案，1项3HR方案），可信区间较宽。另外，对于3HP方案的保护效果尚未见相关研究报道，现有结论还需更大样本的高质量研究进行验证。

基于RD患者的疾病特点，综合现有证据，TPT方案选择需综合考虑药物的可获得性、安全性、药物-药物相互作用以及患者依从性等因素。对于单药异烟肼方案，9个月及以上疗程可能具有更好的保护效果。考虑到3HP方案具有良好的有效性和依从性，但药物不良反应较常见，基于患者的用药风险和我国临床和药学专家意见形成3HP-PUMCH方案，即异烟肼5 mg·kg ^-1·d ^-1（最大剂量300 mg/d），利福喷汀450 mg/次（体重50 kg）或600 mg/次（体重≥50 kg），每周2次，可能兼顾有效性和安全性。

临床问题14：结核病预防性治疗的保护时限多久？是否要重复预防？

推荐意见24：RD患者免疫状态稳定时，有限的证据表明TPT的保护时限可达4~5年及以上。即使接受TPT，仍有可能发生ATB，临床诊疗中应对疑似结核病症状保持警惕（1C）。

推荐意见25：TPT完成后，若再次与菌阳肺结核患者密切接触，在充分个体化评估风险与获益后，可考虑重复预防（GPS）。

推荐意见说明：保护时限取决于TPT效果和结核再感染风险两方面。RD病种较多，发病机制、治疗方案各不相同，TPT 效果可能并不一致。此外，不同地区结核再感染风险并不相同，这也可能影响TPT保护时限。参考PLHIV人群中关于TPT保护时限的考量 ^{［ 22 ， 90 ］} ，目前RA患者的大样本队列研究显示TPT完成后4 年仍有保护效果。但需要注意的是，即使接受TPT，仍有可能发生ATB，临床诊疗中应对疑似结核病症状保持警惕。本指南中关于结核病筛查的建议，同样适用于接受过TPT的RD患者。

目前仍缺乏关于重复TPT的相关研究，重复预防的风险与获益需要个体化评估，本指南对于是否需要对RD患者进行重复TPT暂无法给出明确建议。但需注意，对于以前接受过TPT，但后来与活动性肺结核患者同住或有密切接触的RD患者，在谨慎评估暴露严重程度和权衡TPT风险与获益的情况下，可考虑再次给予TPT。

推荐依据：在结核高负担地区PLHIV 人群中的研究显示，TPT对于降低结核发病和死亡风险的获益可持续5年以上 ^{［ 22 ， 90 ］} 。RD人群中TPT的保护时限并不明确，一项在结核中等负担地区的回顾性队列研究显示，9474 例接受生物制剂治疗的RA患者，随访至4年时，TPT仍具有显著的保护效果（ HR=0.56，95% CI：0.34~0.93） ^［ 91 ］ 。

本指南制订专家委员会名单

指南指导委员会：刘晓清（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；赵岩（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；李亮（首都医科大学附属北京胸科医院）；李太生（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）

指南执笔：张丽帆（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；刘晓清（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；周宝桐（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；赵丽丹（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；郑文洁（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）

指南共识专家组（按姓氏汉语拼音排序）：曹玮（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；陈盛（上海交通大学医学院附属仁济医院风湿免疫科）；陈耀龙（中国医学科学院循证评价与指南研究创新单元兰州大学基础医学院）；杜建（首都医科大学附属北京胸科医院）；费允云（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；高磊（中国防痨协会）；高孟秋（首都医科大学附属北京胸科医院结核科）；高微微（首都医科大学附属北京胸科医院结核科）；耿军辉（定州市人民医院感染性疾病科）；郭惠芳（河北医科大学第二医院风湿免疫科）；李鸿斌（内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科）；李亮（首都医科大学附属北京胸科医院）；李梦涛（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；李明武（昆明市第三人民医院耐药与重症结核科）；李太生（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；李园园（中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科）；刘升云（郑州大学第一附属医院风湿免疫科）；刘晓清（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；刘昕超（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；刘正印（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；罗玲（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；马彬（兰州大学基础医学院循证医学中心）；孟爱宏（河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学三科）；裴异（长沙市中心医院）；齐文成（天津市第一中心医院风湿免疫科）；秦岭（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；阮桂仁（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；沙巍（同济大学附属上海市肺科医院结核科）；王芙蓉（内蒙古自治区第四医院）；王黎霞（《中国防痨杂志》期刊社）；王迁（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；王少红（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院药剂科）；吴婵媛（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；吴桂辉（成都市公共卫生临床医疗中心结核科）；吴华香（浙江大学医学院附属第二医院风湿免疫科）；吴娜（定州市人民医院血液科）；武丽君（新疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科）；杨晓红（新疆维吾尔自治区人民医院呼吸与危重症医学中心）；张慧（中国疾控中心结核病预防控制中心）；张丽帆（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；张缪佳（江苏省人民医院风湿免疫科）；张文（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；赵丽丹（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；赵岩（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；郑文洁（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；周宝桐（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；周亚欧（中南大学湘雅医院风湿免疫科）；朱平（空军军医大学第一附属医院临床免疫科）；左晓霞（中南大学湘雅医院风湿免疫科）

指南秘书组（按姓氏汉语拼音排序）：陈实（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；龚宝琪（天津市第一中心医院风湿免疫科）；韩立帅（郑州大学第一附属医院风湿免疫科）；贺玉杰（郑州大学第一附属医院风湿免疫科）；李春蕾（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；刘慧婷（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；罗采南（新疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科）；王然（上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科）；王雯雯（浙江大学医学院附属第二医院风湿免疫科）；吴雪（新疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科）；张桂芝（内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科）；张娇（定州市人民医院感染性疾病科）；张葵（空军军医大学第一附属医院临床免疫科）；张丽帆（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；张悦（河北医科大学第二医院风湿免疫科）；周亚欧（中南大学湘雅医院风湿免疫科）

指南证据评价组（按姓氏汉语拼音排序）：陈实（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；陈艳（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；李远春（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；刘晔（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；刘煜琛（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；王贝铭（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科）；王子君（兰州大学基础医学院循证医学中心）；谢蓝田（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；赵曼君（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；邹小青（中国医学科学院北京协和医学院群医学及公共卫生学院）

指南外审专家组（按姓氏汉语拼音排序）：邓国华（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；刘改芬（首都医科大学附属北京天坛医院国家神经系统疾病临床医学研究中心）；盛瑞媛（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科）；王丽（中国医学科学院基础医学研究所流行病学与卫生统计学系）；曾小峰（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；张奉春（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）

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通信作者：刘晓清，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科，北京 100730，Email：liuxq@pumch.cn；赵岩，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，北京 100730，Email：zhaoyan_pumch2002@aliyun.com；李亮，首都医科大学附属北京胸科医院、北京结核病胸部肿瘤研究所，北京 101149，Email：liliang69@vip.sina.com

引用本文：中国风湿免疫病人群结核病防控协作组, 中华医学会临床流行病学和循证医学分会, 中华医学会风湿病学分会, 等. 风湿免疫病患者结核病诊治及预防实践指南（2025版）[J]. 中华医学杂志, 2025, 105(17): 1303-1321. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20250208-00281.

*本文内容已经过同行评议，作为优先出版方式在线发表，可作为有效引用数据。由于优先发表的内容尚未完成规范的编校流程，《中华医学杂志》不保证其数据与印刷版内容的一致性。

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原链接戳：标准与规范丨风湿免疫病患者结核病诊治及预防实践指南（2025版）

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