今天与大家一起探讨单核细胞功能多样性对肺炎发生与转归的影响，该话题亦是团队近年开展的相关基础研究工作。我将从以下三方面进行阐述：

一、引言——免疫影响肺炎发生发展与转归

免疫功能对肺炎的影响是显著的。众所周知，当病原微生物侵入人体后，将引发宿主的免疫反应，该反应是决定肺炎发生与转归的关键因素。谈及肺炎的社会负担及其发生机制研究的重要性，我们知道下呼吸道感染仍是致命性传染病。据2024年4月《Lancet》发布的2021年全球主要死因分析，呼吸感染性疾病位列全球主要死因前十位。因此，呼吸感染性疾病的诊治仍面临严峻挑战。[
1]

病原-宿主互作免疫网络影响肺炎进程

当机体的免疫系统功能协调且运作正常时，若发生肺部感染，其炎症反应将逐渐消退，病原体得以清除，病情向愈发展；反之，若免疫细胞网络功能失调，则将引发显著的炎症风暴，导致病原体无法清除、炎症持续存在，最终可能导致死亡。 [2]

肺部感染中固有免疫应答发挥重要作用

近年来，在免疫学领域备受关注的是感染过程中的前端环节——固有免疫。研究表明，模式识别受体（尤其是病原相关分子模式与损伤相关分子模式受体）、及其相应的巨噬细胞与2型上皮细胞所产生的促炎因子和细胞外囊泡，共同影响巨噬细胞对病原体的吞噬能力。这一系列反应过程清晰表明：在固有免疫应答中，单核细胞分化为巨噬细胞并增强其病原清除与吞噬功能，对肺炎转归具有关键作用。 [3]

我们团队的研究表明，肺炎患者的髓系来源固有免疫细胞存在功能损伤。基于重症肺炎患者的单细胞测序分析，髓系固有免疫细胞类群呈现多样性分化发育态势，其中单核细胞/树突状细胞的抗原递呈与调理吞噬功能在感染后（尤其是重症状态下）显著受损。与健康人群相比，当感染铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌或肺炎克雷伯菌时，患者的固有免疫细胞（包括单核细胞和树突状细胞）的调理吞噬功能及抗原提呈能力均明显下降。重症肺炎患者体内还观察到单核细胞成熟度显著降低。这表明其成熟分化过程明显受阻，相关功能亦受到损害。无论是细胞因子产生、阳性调节因子表达，抑或白细胞活化功能，均在重症状态下呈现下降趋势。

需要思考的第一个问题：单核细胞作为固有免疫系统的重要组成部分，在清除病原体、分泌细胞因子及介导抗原提呈过程中均发挥着关键作用。然而，若其发生异常，则可能导致免疫抑制现象。

事实上，在肺部感染的免疫应答过程中，单核细胞具有多重功能。研究显示，新冠病毒单核细胞的源性细胞显著增多，此类情况可导致疾病进展为重症。因此，我们需要思考的第二个问题是：肺炎进程中单核细胞在免疫应答层面，尤其在免疫抑制与免疫保护方面，存在功能多样性。 [4]

二、肺炎发生中的单核细胞多样性作用

在生理状态下，其单核祖细胞分化为经典单核细胞，进一步分化为非经典单核细胞、单核样DC、巨噬细胞。然而在病理状态下，单核祖细胞可能分化受阻，停留在不成熟的发育状态并获得免疫抑制功能，这类细胞称为髓系来源抑制性细胞（MDSCs）。这类源自外周血的单核细胞作为瞬时出现的单核细胞亚群，呈现显著扩增现象，进而导致免疫逃逸。因此，单核细胞的多样性主要体现于三重功能维度：免疫保护、免疫逃逸与免疫调节。深入理解此三项功能机制，对于指导肺炎（特别是重症肺炎）的临床干预策略具有重要价值——通过最大化免疫保护效应、抑制免疫逃逸途径、并有效利用免疫调节功能，从而改善疾病进展进程。

接下来重点讲述免疫保护、免疫逃逸与免疫调节这三个方面：

第一
个方面，免疫
保护。
免疫保护机制之一体现为强大的杀菌作用。近期《Nat Immunol》研究表明，单核细胞衍生的ApoE+CD11b+AMs阳性肺泡巨噬细胞可显著降低肺部细菌感染负荷；同样发现单核细胞衍生的CD38+肺泡细胞在肺结核防控中具有关键作用。 [5-6]

免疫保护之二：通过代谢重编程主导训练免疫。我们团队也进行了相关的免疫保护的研究。既往研究显示固有免疫存在免疫记忆，可被训练，我们发现单核巨噬细胞主导了训练免疫过程，可减轻细菌感染；训练免疫的巨噬细胞主要促进了中性粒细胞募集。与此同时，也通过代谢重编程调控训练免疫，研究发现，训练免疫的巨噬细胞中氨基酸代谢增强、染色质开放性增强，其保护功能可维持1个月时间。

免疫保护之三：疫苗接种后响应训练免疫。在训练免疫的研究中，我们发现疫苗的多次接种可诱导训练免疫现象。那么，该单核细胞在训练免疫过程中，尤其是在针对病毒的免疫反应中，究竟发挥着何种作用？

在不同接种剂次人群中，通过质谱流式技术、蛋白组学分析及免疫细胞图谱研究，发现多次接种疫苗可显著促进单核细胞的活化与分化。具体表现为固有免疫系统中的经典单核细胞与非经典单核细胞分化成熟程度提升，同时伴随Th1样Tem细胞水平的显著下降。此现象证实了单核巨噬细胞介导的训练免疫是疫苗发挥保护作用的核心环节。 [7]

经免疫训练后，促进单核细胞活化的关键因子TREM1与C5AR1表达水平显著增强，致使成熟单核细胞数量明显增加；同时，炎性单核细胞数量则显著下降，从而最大限度地发挥了免疫保护作用。 [7]

第二个方面，免疫逃逸。炎性单核细胞水平降低可诱导免疫保护效应；反之，具有免疫抑制功能的单核细胞数量增加则会导致免疫逃逸。

免疫逃逸之一：抑制抗病毒免疫。针对持续无症状感染者的研究发现，当炎性因子STC-1水平升高时，会促进炎性单核细胞大量增殖。该过程进而诱导T细胞分化为终末分化状态，最终导致病毒清除障碍，形成免疫逃逸现象。 [4]

免疫逃逸之二：维持慢性感染、促进混合感染。在隐球菌感染等慢性肺部感染过程中，同样可观察到感染发生后髓系来源抑制性单核细胞（即MDSC）显著增多。此类细胞的增多会维持隐球菌慢性感染及免疫逃逸现象，进而导致持续性慢性感染。使用中和抗体体内清楚这群抑制性MDSC后，可促进隐球菌的清除，提高生存率 [8]。

我们进一步关注了百日咳后的混合感染的问题。近年来，尤其新冠疫情后，百日咳感染率显著上升，且百日咳感染后更易引发病毒与细菌的混合感染。研究显示，在人群尤其是儿童群体中，百日咳感染后可观察到MDSC相关免疫抑制分子的显著表达，同时抑制性MDSC细胞数量明显增多，进而导致混合感染的发生。这首次阐明了百日咳感染后易出现病毒与细菌混合感染的免疫学机制。

免疫逃逸之三：增加年龄依赖的肺炎易感性。临床观察显示，儿童群体中侵袭性肺炎链球菌感染引发脑膜炎、血流感染较为常见，重症肺炎亦属高发。研究发现，在免疫逃逸机制中，免疫系统组成与功能功能与年龄存在显著关联。不同年龄群体因免疫系统差异较大，对病原体的易感性亦不相同。因此，如何有效调控免疫网络，特别是单核细胞功能，以干预肺炎的进展及预后是一个重要科学问题 [9-10]。

基于此，针对年龄相关的易感性差异，我们对儿童与成人群体进行了对比分析，研究结果显示儿童外周血中MDSC比例显著高于成人，且其感染严重程度更为突出。动物实验表明，将幼鼠肺部来源的MDSC进行过继转移可加剧感染进程，而清除MDSC则能有效减轻肺部病理损伤，由此证实年龄相关的MDSC在肺部感染易感性及免疫逃逸机制中具有关键作用。进一步研究发现，肺炎链球菌荚膜多糖可特异性激活Mincle+ MDSC，而通过Mincle中和抗体及福他替尼干预Mincle下游通路可显著改善肺炎链球菌肺炎的疾病预后。

第三个方面，免疫调节。
免疫调节之一：发生胞葬清除凋亡细胞。我们希望能够最大程度地发挥单核细胞相关的免疫调节作用，相关研究发现，重症肺炎发生中泛细胞死亡普遍发生并与肺炎预后相关，而组织损伤凋亡和不可控的炎症反应是导致肺炎死亡的主要原因。因此，在重症肺炎中，尽管许多患者的病原体已被清除，但预后不良，主要原因在于伴随的大量细胞死亡、炎症风暴及组织损伤。 [11-12]我们还发现，肺炎发生过程中伴随大量细胞凋亡，而单核巨噬细胞是凋亡细胞清除的主要承担者，抑制巨噬细胞胞葬功能不利于肺损伤修复。

免疫调节之二：促进肺组织损伤修复。近期国际研究揭示，病毒感染后由短寿命单核细胞衍生的Ly6G阳性巨噬细胞可促进损伤后上皮再生，是治疗肺部损伤极具潜力的干预靶点。研究表明，该类细胞可大量迁移至肺泡损伤区域。因此，在巨噬细胞与单核细胞的功能调控层面，如何优化其调节功能以增强组织损伤修复能力，同样具有重要研究价值与靶向意义。 [13]

三、靶向单核巨噬的治疗策略探索

我们希望能推动研究成果向临床实践的转化，探索新型有效治疗方案，因此针对单核细胞靶向巨噬细胞这一固有免疫机制开展了治疗性研究。

治疗探索之一：靶向单核巨噬细胞的MSC-EVs提升策略。首先靶向单核细胞，以增强其抗炎与杀菌功能。研究发现，基于雾化吸入的MSC-EVs疗法虽可直达病灶实现精准治疗，但其效应细胞尚未明确，未能完全重现临床前实验结论，临床疗效仍存在优化空间。若将靶向策略由宏观层面转向微观层面，通过靶向肽工程化改造实现炎症部位及效应细胞的精确靶向，则表明负载靶向肽的MSC-EVs具有提升疗效的潜力。

基于胆固醇脂锚的非共价工程化改造研究结果表明，工程化囊泡可靶向肺部炎症部位并显著提升其摄取效率。巨噬细胞/MSC-EVs在改造前仅呈现有限摄取，经工程化改造后被单核巨噬细胞摄取实现病灶的特异性分布。工程化MSC-EVs在降低肺部炎症因子水平方面，较未改造MSC-EVs具有显著优势。

治疗探索之二：靶向免疫抑制型单核细胞的小分子探索。通过动物实验及临床研究证实，小分子药物靶向Mincle+ MDSC下游Syk/Akt通路，可特异性阻断免疫抑制效应，有望显著降低儿童对病原体的易感性。研究显示，Syk/Akt小分子药物对改善肺炎链球菌感染具有显著疗效，在幼鼠模型中尤为突出。未来该药物有望拓展应用于肺炎链球菌等病原体感染领域，以改善患者预后。 [8]

治疗探索之三：调节单核巨噬代谢重编程抵抗感染。在编程方面，该发现系国际上首次揭示嗅觉调节素样蛋白OLFML3作为鼻病毒宿主因子拮抗宿主干扰素（IFNs）产生的机制。OLFML3在巨噬细胞炎症反应调控中具有关键作用。该蛋白通过结合衣康酸代谢物IRG1调控巨噬细胞代谢重编程，从而增强机体抵抗铜绿假单胞菌感染的能力；敲除Olfml3基因则显著削弱巨噬细胞衣康酸稳态及其抗菌功能。基于此，后续研究拟通过调控衣康酸代谢途径介导巨噬细胞重编程，以优化单核巨噬细胞免疫功能，最终实现抗感染效应。 [14-15]

最后，我谨向重点实验室、研究所、国家转化医学中心及各位博士和博士后，为该项工作十余年间所倾注的付出致以谢忱。

参考文献 

1. Naghavi, Mohsen et al.The Lancet. 2024

2. Wei X, Narasimhan H, Zhu B, Sun J. Annu Rev Immunol. 2023.

3. Annu Rev Immunol. 2025 Apr;43(1):545-569.

4. Yu S, Qu J et al. Cell Research, 2021 瞿介明团队

5. Nat Immunol. 2024

6. Nat Commun. 2024

7. Yu S, Qu J et al. Cell , 2023 瞿介明团队

8. Li Y, Qu J et al. Nat Commun , 2022 瞿介明团队

9. Salminen A. Ageing Res Rev. 2020 

10. Salminen A.J Mol Med (Berl). 2021.

11. Qu J, Li Y. Brief Bioinform. 2024 瞿介明团队

12. Lancet. 2022

13. Sci Immunol. 2024

14. Qu J, Liu J et al. Genome Biol. 2021 瞿介明团队

Qu J, Liu J. Int J Biol Sci. 2025. 瞿介明团队

专家介绍

瞿介明

主任医师，教授，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科，上海交通大学医学院呼吸病研究所所长，上海市呼吸传染病应急防控与诊治重点实验室主任，中华医学会呼吸病学会主任委员，中国医师协会呼吸医师分会候任会长；研究方向：肺部感染及新型治疗策略与技术。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢瞿介明教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry