首次系统解析细菌性肺炎外周免疫真相

近日，由解放军总医院呼吸与危重症医学部解立新教授、肖坤教授团队与首都儿科研究所王毅教授等团队领衔的合作研究，在国际呼吸医学领域的权威期刊《美国呼吸与重症监护医学杂志》（American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, AJRCCM，影响因子：19.4）上在线发表了题为“A large-scale single-cell transcriptomic atlas reveals the pan-peripheral immune panorama of bacterial pneumonia”的研究成果。该研究首次采用大规模单细胞转录组测序技术，对100例细菌肺炎患者及健康人的外周血免疫细胞进行了“单细胞级”的精准解析，绘制了全球首张细菌肺炎全外周免疫细胞全景图谱。这项工作不仅将我们对肺炎免疫的认识从“细胞数量”层面推进至“细胞功能与状态”层面，更找到了区分轻症与重症的关键免疫标志，为未来的免疫干预提供了清晰的“靶点地图”。 

文章要点

本研究通过对100名个体（包括30名健康对照、31名轻症及39名重症细菌肺炎患者）的外周血单核细胞进行大规模单细胞RNA测序，构建了包含超过82万个细胞的转录组图谱，系统性地揭示了细菌肺炎病程中宿主外周免疫应答的深度重塑。主要研究发现如下：

1. 高分辨率免疫图谱揭示了疾病严重程度相关的全局性免疫细胞动态

本研究成功鉴定了11个主要免疫细胞大类及其下属的47个精细亚群，涵盖了T淋巴细胞、B淋巴细胞、浆细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞及单核细胞等。分析发现，疾病严重程度与免疫细胞组成及状态的改变显著相关。重症患者表现出显著的淋巴细胞减少，同时伴随单核细胞的广泛扩增。与之相反，轻症患者则呈现出以效应CD8+ T细胞活化和浆细胞扩增为特征的适应性免疫应答，提示了有效的免疫防御机制。

2. 经典单核细胞为重症肺炎细胞因子风暴的主要驱动者

我们发现重症患者的过度炎症状态主要由髓系细胞，特别是经典单核细胞亚群所驱动，该亚群高表达一系列促炎介质基因，包括S100A8、S100A9等。进一步的机制研究揭示这些细胞中存在一个由S100A8/A9/A12通过Toll样受体4及其衔接蛋白MYD88进行自分泌或旁分泌激活的正反馈信号环路，该环路持续放大NF-κB与MAPK通路介导的炎症反应，从而加剧肺损伤。

3. 先天样CD8+ T细胞的功能耗竭是重症细菌性肺炎的标志性特征

对CD8+ T细胞的深入分析揭示了重症患者中先天样淋巴细胞，包括黏膜相关恒定T细胞，呈现功能耗竭状态。这些细胞表现出衰竭相关特征基因的上调，并高表达多种抑制性受体，如PD-1、LAG-3等。转录组分析表明，其耗竭状态与持续的I型干扰素信号应答以及CD4+ T细胞辅助功能的转录特征缺失相关。

4. B细胞与CD4+ T细胞在严重感染下出现协同功能失调

研究发现，尽管浆细胞与浆母细胞在肺炎患者中普遍扩增，但其功能质量与疾病严重性密切相关。在轻症患者中，滤泡辅助性T细胞与浆细胞/浆母细胞数量间存在正相关，并伴随B细胞受体信号通路、共刺激分子以及抗体分泌与质量控制相关基因的显著上调，表明存在高效的T-B细胞协作与体液免疫。然而，在重症患者中，这种协同关系被破坏，B细胞表现出激活受损的转录特征，其抗原呈递、B细胞受体信号转导相关基因表达下调，同时上调了如NCOR2等转录抑制因子，最终导致保护性抗体反应失效。

5. 髓系细胞在重症肺炎中表现出功能异质性，共同促进免疫抑制与组织损伤

单核细胞群体的轨迹分析显示，在重症肺炎中，其分化路径倾向于产生两个具有免疫抑制功能的髓系来源抑制性细胞亚群。这些细胞高表达NOS2等关键免疫抑制分子，并通过配体-受体相互作用直接抑制T细胞功能。经典单核细胞在重症与轻症患者中也展现出截然不同的转录程序，前者与炎症、代谢重编程及组织重塑相关，而后者则表现为协调的先天免疫激活与细胞迁移能力。

结论与展望

本研究系统性地绘制了细菌肺炎外周免疫应答的精细图谱，首次全面揭示了疾病过程中免疫系统的动态变化规律。研究不仅宏观展现了免疫细胞群体的整体变化，更重要的是精准定位了影响疾病进展的关键环节：包括引发过度炎症的S100A8/A9/TLR4信号通路、导致T细胞功能衰竭的免疫检查点分子、具有免疫抑制功能的髓系细胞群体，以及过度激活的补体系统。这些发现标志着我们对细菌肺炎的认识实现了重要突破——从以往笼统的“免疫失调”概念，深化到了对具体分子机制和细胞功能的清晰理解。这一进展为临床治疗提供了新的思路：未来我们或许能够突破当前主要依赖抗生素的治疗模式，转而根据患者具体的免疫状态，有针对性地使用药物来调控炎症反应、恢复免疫功能，为重症肺炎患者提供更加精准、个性化的治疗选择，推动肺炎治疗向精准医疗方向迈进。

参考文献

Kun Xiao, Yan Cao, Peng Yan, et al.A large-scale single-cell transcriptomic atlas reveals the pan-peripheral immune panorama of bacterial pneumonia.Am J Respir Crit Care Med. 2025. doi: 10.1164/rccm.202501-0217OC. Online ahead of print.

专家介绍

解立新

解放军总医院呼吸与危重症医学部主任，主任医师，教授，博士研究生导师；专业方向：呼吸危重症、感染、呼吸康复；中华医学会呼吸病分会全国委员兼呼吸治疗学组组长，危重症学组顾问；中国呼吸医师协会危重症专业委员会副主委；中国医师协会急救与灾难专委会副主委；中国康复医学会呼吸康复专委会副主委；中国感染病专业委员会常委兼秘书长；中国老年医学会呼吸病分会副主委；中国呼吸医学装备分会副主委；牵头获得国家科技部重大/重点课题、国家自然科学基金、军队重大/重点课题等资助，发表论文400余篇，其中SCI 累计影响因子720余分；获得国家科技进步二等奖（第三完成人）、军队科技进步一等奖（第一完成人）；军委科技领军人才、联保部队首批科技顶尖人才培养对象。

肖坤

中国人民解放军总医院呼吸与危重症医学部 副主任医师 副教授 医学博士；中华医学会呼吸病学分会呼吸治疗学组委员兼秘书；中国医师协会急救复苏专委会危重病与人工生命支持学组委员；中国老年医学学会呼吸病学分会青年委员；主持国家自然科学基金、北京市自然科学基金等10余项军地课题。第一/通讯作者发表包括Critical Care、Cell Death & Disease 等SCI论文10余篇；入选中国科协“青年科技人才托举工程”人才培育项目；解放军总医院“3+1”创新人才工程；享受军队优秀技术人才二类岗位津贴；荣立个人二等功、个人三等功各1次；2022年中共团中央授予“全国向上向善好青年”称号。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry