原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia, PCD，MIM#244400）是遗传性呼吸系统疾病，主要由运动纤毛结构或功能异常引起，临床表现为反复呼吸道感染、慢性鼻窦炎、慢性中耳炎、支气管扩张及不孕不育等，部分患者可合并内脏反位。根据国内最新发布的成人PCD诊治专家共识，PCD的诊断通常需要多种检测手段综合判断，包括遗传学检测、透射电镜（TEM）、高速视频显微镜（HSVA）、免疫荧光（IF）以及鼻呼出一氧化氮（nNO）检测等。然而，仍有约30%临床疑似PCD患者缺乏明确遗传学诊断，尤其是在无典型内脏反位、TEM未见明确纤毛超微结构异常的病例中，诊断极具挑战性。

近日，中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科罗红教授团队与德国明斯特大学Heymut Omran教授团队等开展国际多中心合作，在《American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine》（IF:19，Q1）发表题为 “AK8 deficiency causes primary ciliary dyskinesia by disrupting energy homeostasis in the airways” 的研究，首次报道AK8突变可导致PCD，并提示腺苷酸激酶介导的能量稳态维持对呼吸道运动纤毛功能的关键作用。

研究团队对1301例国际多中心疑似PCD患者的全外显子组数据进行分析，在4例来自不同近亲婚配家系的患者中鉴定出AK8纯合移码及错义突变，并通过Sanger测序进行了初步验证。上述患者均存在慢性呼吸道受累表现，包括慢性鼻窦炎、慢性中耳炎、慢性湿咳及反复支气管炎等，所有患者均未见内脏异位。

表1. 4例携带AK8突变的患者均存在呼吸道症状，其中2例患者存在支气管扩张，另2例表现为气道壁增厚；所有患者均为内脏正位。TEM未见典型纤毛超微结构异常，HSVM提示患者存在异常旋转样纤毛运动。IF显示AK8在患者呼吸道纤毛中缺失，但不影响主要结构蛋白的表达及定位。n.a.，无可用数据。

为排除继发性纤毛损伤影响，该研究对患者鼻刷取的呼吸道上皮细胞进行原代培养并开展免疫荧光检测。结果显示，上述AK8突变患者呼吸道纤毛中AK8蛋白表达缺失，而呼吸道纤毛中主要轴丝结构蛋白DNAH5、GAS8和RSPH9表达及定位未见明显异常，TEM亦未发现典型纤毛超微结构缺陷；HSVM分析显示与健康对照组相比，携带AK8突变患者的纤毛运动频率无明显变化，但纤毛摆动模式出现异常，表现为旋转样摆动；本研究还利用CRISPR-Cas9技术构建了Ak8敲除小鼠模型，该模型表现出与AK8突变患者相似的PCD特征，包括上颌窦及鼻通道黏液堆积、纤毛超微结构正常背景下的旋转样摆动等。同时，与患者表型一致，Ak8敲除小鼠未出现内脏转位或异位综合征表现（动物实验数据正在投稿中）。

图1
 Sanger测序证实，CSU-74 II1、OP-4891 II1、OP-4303 II1和AU-3010 II1携带AK8纯合突变。IF结果显示，健康对照呼吸道纤毛中可见AK8沿纤毛轴丝分布，而OP-4891 II1、CSU-74 II1及OP-4303 II1患者呼吸道纤毛中AK8表达及定位缺失。

本研究首次将纤毛基因AK8与人类PCD明确关联，提示腺苷酸激酶介导的能量稳态维持可能是呼吸道运动纤毛正常功能的重要基础，为PCD精准诊断与潜在能量稳态干预提供了新理论依据。

中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科罗红教授为论文的最后通讯作者，德国明斯特大学Heymut Omran教授为共同通讯作者，刘盈博士为论文的共同第一作者。该研究得到了四大慢病重大专项、国家自然科学基金、湖南省自然科学基金重点项目、德国研究基金会（DFG）等资助支持。

专家介绍

罗红

中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科教授/一级主任医师，博士生导师，博士后合作导师。湖南省芙蓉计划领军人才。中国医师协会呼吸医师分会常委、中华医学会呼吸病学分会呼吸遗传及罕见病筹备学组副组长。湖南省医师协会呼吸医师分会会长、湖南省医学会呼吸病学专业委员会副主任委员、湖南省基层呼吸疾病防治联盟主席。主持项目情况：主持国家卫生健康委员会临床重点专科建设项目1项，科技创新2030四大慢病重大专项课题1项，国家科技重大专项课题1项，国家自然科学基金面上项目4项，湖南省自然科学基金重点项目1项；学术成果：以第一作者及通讯作者发表医学论文70余篇，其中SCI论文50余篇，多次在Lancet Resp Med、AJRCCM、Nat Commun、Chest、J INFECTION等杂志发表论文，并在国际上报道多个原发纤毛运动障碍新致病基因；主编专业相关专著4部，参编专著4部；获奖情况：湖南省科技进步奖二等奖（第一完成人）、湖南省医学科技奖二等奖（第一完成人）、全国“五一”劳动奖章获得者。

刘盈

医学博士，主要研究方向为呼吸系统遗传病及支气管扩张症研究，曾赴德国明斯特大学 Heymut Omran 教授团队联合培养1年，以共同第一作者身份发表SCI论文3篇。

特别感谢罗红教授给《呼吸界》的投稿！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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