引言

中国晚期非鳞非小细胞肺癌驱动基因阳性患者的比例占50%左右，尤其是EGFR突变占绝大多数，目前针对驱动基因阳性的靶向药物在临床上大多数取得满意的疗效。然而靶向治疗存在原发耐药和继发耐药，找出耐药的原因是我们进行下一步治疗的方向。本病例经历二次活检、基因检测和传统治疗手段都效果不佳，还可以有办法为患者作出治疗决策吗？

无明显诱因下出现咳嗽、咳痰起病，咳白色黏痰，偶有咯血及间断痰中带血……确诊肺腺癌，多次放化疗后仍有进展

卷宗1

基本资料：48岁女性患者，主诉「反复咳嗽咳痰3月余，确诊复合型小细胞癌6月余」，于2023年1月17日入住我院呼吸与危重症医学科住院部。

讲述者：谢展鸿

患者2022年4月无明显诱因下出现咳嗽、咳痰，咳白色黏痰，偶有咯血及间断痰中带血，呈暗红色，量少，阵发性左下肢针刺样疼痛。外院就诊行B超引导下肺穿刺活检，病理提示为「肺腺癌」，组织基因检测提示EGFR 21外显子L858R错义突变（具体检测方式不详）。

2022年7月7日，患者至我院就诊，查血液NGS示EGFR基因21号外显子L858R错义突变；合并RB1、TP53、PIK3CA突变；CCNE1基因拷贝数扩增。胸腹部增强CT提示「右上肺尖段肺癌(大小5.7*3.5cm)，累及临近胸膜及肋间内肌，两肺弥漫转移。两肺门、纵膈淋巴结转移，左髂骨转移」。头颅MRI提示「右侧顶叶转移瘤2个，较大者直径5mm」。

本院对外院病理玻片进行会诊，提示组织改变符合肺复合性小细胞癌（小细胞癌+腺癌）。2022年7月8日，予口服「厄洛替尼」（特罗凯150mg qd）治疗，同时2022年7月9日、8月14日予一线2程EC方案化疗（依托泊苷0.1g D1-3+卡铂400mg），同年9月6日复查增强CT示：病灶较前增大(5.7*3.5cm→7.6*4.8cm)，累及临近胸膜及肋间肌，两肺门、纵膈多发淋巴结转移大致同前；两肺弥漫转移，右上肺病灶较前稍增多，同日又复查头颅MR示：右侧顶叶转移瘤2个，较前缩小。

2022年9月7日，患者于B超引导下肺穿刺予二次活检，病理提示：

CK(+),CgA(+),SYN(+),TTF1(+),CD56(+),Ki67(约80%+),组织改变符合肺小细胞癌。

组织520panel NGS提示：

EGFR基因21号外显子L858R错义突变；合并PIK3CA、TP53突变；CCNE1、VEGFA基因拷贝数扩增。

考虑到患者的疾病进展，更换治疗方案，于2022年9月8日予二线第1程：伊立替康200mg+卡铂400mg化疗，同时继续「厄洛替尼」（特罗凯150mg qd）治疗。

2022年10月14日，患者复查胸片示：右上肺病灶增大（7.6*4.8cm→8.5*5.8cm），两肺多发转移灶较前增多。

2022年10月14日至2022年11月17日行放疗，肺部原发病灶姑息性放疗：6MV X线 VMAT，GTV为右肺上叶原发病灶及临近胸膜，PTV为GTV外扩2mm，放疗剂量为95%PTV 52GY/13Fx。

放疗期间患者出现高热，咳嗽、咳痰，胸痛，全身乏力，恶心呕吐等症状。2023年1月7日，患者又因「肺部感染」至外院住院治疗，经抗感染、止咳化痰等治疗好转后出院。为求进一步诊治，遂来我院就诊。

本次起病以来，患者仍有咳嗽、咳痰及喘息，精神较差，食欲、睡眠一般，二便正常，体重无明显改变。该患者既往无高血压、糖尿病病史，否认结核病及密切接触史，无药物过敏史；无吸烟、饮酒史；已婚，家族史无特殊。入院后，我们首先对其进行体格检查和实验室检查，辅助检查资料请见第二份卷宗：

卷宗2

体格检查：

体温：36.3℃

脉搏：107次/分

呼吸：22次/分

血压：120/76mmHg

神清，体型消瘦，未触及淋巴结肿大。

甲状腺未触及肿大。

双肺呼吸音粗，双下肺可闻及干湿性罗音，无胸膜摩擦音。

心、腹无阳性体征。

骨关节及神经系统未见异常。

实验室检查：

血常规：白细胞2.49*10^9/L↓

中性粒细胞比率72.0%↑

中性粒细胞数1.8*10^9/L

淋巴细胞数0.3*10^9/L↓

血红蛋白93g/L↓

血小板 245*10^9/L

超敏CRP：5.88mg/L↑ 

血气分析：pH7.417，二氧化碳分压38.9mmHg，氧分压115.0mmHg↑

D-二聚体：3006ng/ml↑

肝肾功能：总蛋白62.2g/L↓

白蛋白31.6g/L↓

乳酸脱氢酶280.3U/l↑

血传播：HBsAg（+）；HBsAb（-）；HBeAg（-）；HBeAb（+）；HBcAb（+）

肺肿瘤六项：神经元特异性烯醇化酶癌胚抗原（NSE）24.6ng/ml↑、（CEA）73.9ng/ml↑、糖类抗原（CA125）77.8U/ml↑、糖类抗原（CA153）32.1U/ml↑、非小细胞肺癌相关抗原（CYFRA21-1）1.9ng/ml、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）1.2U/ml。

血沉、尿常规、大便常规、电解质、血糖、血脂、凝血功能正常。

心电图：窦性心律，正常心电图。

2023年1月17日，患者行胸部增强CT示：原右上肺团块病灶未见明确显示。右侧胸腔新增大量积液，右肺及右侧胸膜新增多发转移瘤，最大者7.0*4.3cm（图1）。

图1：胸部CT（左为肺窗；右为纵膈窗）。

同日，头颅增强MR示：原右侧顶叶一转移瘤基本同前，另右顶叶一转移瘤未见显示（图2）。

图2：头颅MR

确诊IVB期右上肺复合型小细胞肺癌，EGFR 21号外显子L858R错义突变，EGFR-TKI靶向治疗对EGFR阳性的腺癌有效，方案看似可行，但小细胞肺癌的病灶持续进展

讲述者：谢展鸿

首先对患者进行临床特点回顾：1.症状：① 48岁中年女性；②无吸烟史。③咳嗽、咳痰及喘息；2.体征：双肺呼吸音粗，双下肺可闻及干湿性罗音，无胸膜摩擦音；3.辅助检查：① 实验室检查：三大常规、肝肾功能、生化指标、凝血功能等基本正常，肺肿瘤血清学指标CEA明显升高，NSE稍升高；② 病理诊断：复合性小细胞癌（小细胞癌+腺癌），疾病进展时，二次活检为小细胞肺癌，但组织NGS结果与患者首诊未治时的血液NGS结果相同；③ 按照2022年CSCO指南针对复合型小细胞肺癌推荐一线治疗方案，分别予依托泊苷+泊类，伊立替康+铂类化疗效果欠佳。

总结该患者的病例特点：① 48岁中年女性；② 无吸烟史；

③ 咳嗽、咳痰及喘息，确诊为「复合型小细胞肺癌（腺癌+小细胞）（图3）」；

图3：82753号共14张玻片会诊：组织改变符合肺复合性小细胞癌（小细胞癌+腺癌）

④ 2022年CSCO指南对于复合型小细胞肺癌晚期患者，主要治疗策略为依托泊苷+泊类或伊立替康+铂类化疗，如合并腺癌成分，可进行基因检测，伴随基因突变者，可考虑联合靶向治疗。

该患者明确为IVB期右上肺复合型小细胞肺癌，EGFR 21号外显子L858R错义突变，EGFR-TKI（厄罗替尼）靶向治疗对EGFR阳性的腺癌有效（图4）；

⑤ 疾病进展部分为小细胞肺癌，二次活检诊断明确（图4）。

图4：左图为2022-7-8初诊CT，右图为口服厄罗替尼1个月后2022-8-10CT，提示两肺弥漫转移较前明显缩小；原发病灶增大5.7*3.5cm→6.7*4.6cm（外院取活检的腺癌病灶，考虑为母病灶）

指南推荐方案治疗效果欠佳，对于可能存在的非小细胞肺癌的小细胞转化，或对传统小细胞肺癌化疗药物不敏感的情况，有何新方案？

讲述者：谢展鸿

按照指南予患者依托泊苷+泊类（PFS：1.9个月）及伊立替康+铂类化疗（PFS：1个月）治疗效果欠佳，我们进行了以下分析：

第一，患者为女性，初诊时胸部CT影像学符合肺腺癌双肺转移的典型表现，母病灶为右上肺病灶（图4），可以解释外院右上肺穿刺病例主要成分为肺腺癌，靶向治疗有效；

第二，小细胞肺癌多数与吸烟史相关，该患者无吸烟史；而且典型的小细胞肺癌影像学为中央型，该患者初诊时的病理诊断看到穿刺标本上有少量小细胞肺癌成分，不太符合原发性小细胞肺癌的表现，而且外周血的NGS出现与小细胞肺癌相关的RB1基因突变，需要考虑是否当时就存在腺癌的小细胞转化；

第三，患者2022年9月7日二次组织活检为小细胞肺癌，NGS结果与初诊时外周血的基本相同，除了缺少RB1（小细胞肺癌常见的突变基因）仍提示EGFR基因21号外显子L858R错义突变及其他共突变基因，均为非小细胞肺癌的常见基因。

从分子层面上可能可以解释该患者的小细胞成分由非小细胞成分转化而来。患者的血液学指标，NSE一直不高（图5）。

图5：血清肿瘤学NSE不高

对于这种可能存在的非小细胞肺癌的小细胞转化，或对传统小细胞肺癌化疗药物不敏感的情况，还有什么药可以治疗？

（2022年版）类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识指出，在包括但不限于下述情况时，可选择性推荐患者进行肿瘤类器官药物敏感性检测，如：

标准治疗失败的肿瘤患者；缺乏标准治疗方案的罕见或难治性肿瘤患者；现有指南推荐级别较低且很可能无法从推荐方案中获益的患者；多原发肿瘤且无法决定治疗策略的患者；超说明书适应症用药的患者等。药物敏感性检测的药物或药物组合，由临床医师根据患者综合病情和治疗情况决定。

因此，2022年9月7日，我们在于患者B超引导下肺穿刺进行二次组织活检的同时，取患者肿瘤组织行肺癌类器官培养及药物敏感性检测（下图6、7所示）。

图6-1：左图装有肿瘤组织的试管；右图为培养第6天细胞

图6-2：培养成功的肺癌类器官

图7：类器官数量只够2种药物筛选

参考肺癌类器官药敏性结果，团队选用了最敏感药物多西他赛。患者本次住院（在伊立替康治疗进展后）于2023年1月20日予三线第1程多西他赛100mg d1+卡铂200mg治疗，同时口服三代EGFR靶向药物伏美替尼80mg，qd。

三线1程DC治疗后右中肺转移瘤较前缩小，继续治疗4个疗程，病灶明显缓解，胸水基本完全消失，三线PFS5个月……有何经验体会？

讲述者：谢展鸿

后续的治疗随访：三线1程DC治疗后复查胸片（2023-02-18）：右中肺转移瘤较前缩小(7.0*4.3cm→4.4*3.2cm)，疗效评价PR（图8）。

图8：左图为多西他赛治疗前；右图为多西他赛1程治疗后PR

患者又分别2023年2月20日、3月22日、4月20日、5月20日予继续治疗4个疗程，疗效PR（图9），病灶明显缓解，胸水基本完全消失，三线PFS5个月。

图9：左图2023-01-17多西他赛治疗前胸部CT，右图2023-4-20CT提示右肺及右侧胸膜新增多发转移瘤较前缩小，7.0*4.3cm→3.9*1.9cm

通过对该案例的诊疗，团队将一些经验和体会分享给同道：指南对于复合型小细胞肺癌晚期患者，推荐的主要治疗策略为依托泊苷+泊类或伊立替康+铂类化疗，如合并腺癌成分，可进行基因检测，伴随基因突变者，可考虑联合靶向治疗。但是，有些患者对治疗方案不敏感，对于传统的典型的小细胞肺癌，也存在原发耐药或在应用传统治疗方案后耐药，如何应对「无药」可用的局面？团队认为主要来源于患者的肿瘤类器官培养以及药敏敏感试验分析，能够在一定程度上指导我们下一步的治疗用药，为复合型小细胞肺癌（包括EGFR阳性腺癌患者的小细胞转化）提供治疗用药参考。

肿瘤类器官在各个肿瘤领域都在开展相关的临床和基础研究，目前在肺癌领域，广东省肺癌研究所杨矜记教授团队，对晚期肺癌恶性积液类器官进行药敏及疗效预测（大队列肺癌类器官药敏检测临床疗效一致性评估研究），研究结果提示：恶性积液来源肿瘤类器官（LCOs）建模成功率超过80%；LCOs忠实地反映了样本的病理和基因组特征；基于LCO的药物敏感性测试能准确预测治疗的临床反应(一致率：83.33%）；基于LCO的药物敏感性测试代表了时间和空间上的异质性[4]。因此，肺癌类器官研究为我们今后肺癌的精准化治疗的个体化，提供了指导方向。

主任点评：

随着肿瘤精准治疗时代的来临，肺癌的诊断在以细胞形态学和组织结构为主的病理分型基础上增加了驱动基因相关分子分型。相应靶向药物的应用也使这部分驱动基因阳性的晚期肺腺癌患者的预后得到了明显改善。

此外，临床上也发现不少非腺癌患者存在驱动基因阳性的情况，由于活检小标本的局限性，如女性患者、非吸烟人群、影像显示外周病灶为主、CEA升高比较明显等临床因素均提示可能存在复合型腺癌的可能性，再次活检及基因检测可以为这部分患者的全程管理和预后带来更好的获益。

近几年来随着类器官技术的不断发展完善，又从另一个维度为临床决策提供更好的依据，特别是对于那些容易出现耐药、治疗效果欠佳的患者。往往能从众多药物中更快地寻找到合适的方案，从而改善患者预后。

参考文献

1.Rudin CM, Brambilla E, Faivre-Finn C, Sage J. Small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):3. Published 2021 Jan 14.

2.Yang L, Zhou Y, Wang G, et al. Clinical features and prognostic factors of combined small cell lung cancer: development and validation of a nomogram based on the SEER database. Transl Lung Cancer Res. 2021;10(11):4250-4265.

3.Qin J, Lu H. Combined small-cell lung carcinoma. Onco Targets Ther. 2018;11:3505-3511. Published 2018 Jun 19.

4.Wang HM, Zhang CY, Peng KC,etc. Using patient-derived organoids to predict locally advanced or metastatic lung cancer tumor response: A real-world study. Cell Rep Med. 2023 Feb 21;4(2):100911.

专家介绍

周承志

主任医师，博士生导师，广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心临床诊疗部部长，广州呼吸健康研究院呼吸与危重症学科副主任，肿瘤内科中心一区主任。在国际上率先提出“重症肺癌”的概念，并牵头发表第一版“重症肺癌国际共识”。提出了“癌肺同治”“PS评分具有可逆性和波动性”“抗肿瘤药物升降级”等肺癌全程管理理念。中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长；中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员；中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委；中国肺癌早诊早治能力提升工程专家委员会副主席；CSCO青委、患教委员会及老年肿瘤防治专委会委员；广东省胸部肿瘤疾病学会肿瘤危重症专委会主任委员；广东省精准医学应用学会肺癌分会主任委员；广东省医师协会肿瘤重症专委会主任委员（筹）；广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委及呼吸学分会肺癌学组副组长；广东省抗癌协会癌症筛查及早诊早治专委会副主委；广东省临床医学会肺癌分会及真实世界研究分会副主委；第二届“人民好医生-金山茶花-肺癌领域杰出贡献奖”、第五届“羊城好医生”第一届“广州实力中青年医生”。

谢展鸿

教授，副主任医师，硕士生导师，任职于广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心，广州呼吸健康研究院呼吸与危重症医学科；中国呼吸肿瘤协作组南区（CROC）泛大湾区肿瘤呼吸联盟常委；中国老年保健协会乳腺癌专业委员会常委；中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤生物标志物专委会委员；中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肿瘤多学科诊断协作组委员；广东省女医师协会肺癌专业委员会副主任委员；广东省胸部疾病学会 肿瘤急危重症专业委员会副主任委员（候任主委）；肿瘤抗血管生成治疗专委会及免疫专委会常委；广东省临床医学学会 肺癌精准治疗及临床研究专业委员会常委；类器官和器官芯片分会常委；广东省基层医药学会呼吸病专业委员会常委；广东省呼吸与健康学会肿瘤专委会常委；广州抗癌协会理事会理事肺癌专业委员会常委等。从事呼吸内科一线临床工作20余年，目前主要从事肺癌早期诊断、晚期肺癌治疗等临床工作，在肺癌的靶向治疗、重症肺癌诊治方面有丰富的临床经验。《临床肿瘤学杂志》编委；参与《肿瘤二代测序临床报告解读共识》、《基于分子标志的非小细胞肺癌术后复发预测专家共识》执笔。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry