“大部分感染流感病毒的患者会在1-2周内自行康复，因为流感是一种自限性疾病，但仍有部分患者会出现危及生命的并发症，如肺炎型、胃肠型并发症，心肌炎，甚至休克，还有其他严重类型如重症肺炎。重症和危重症患者大多集中在特殊人群，如有基础疾病人群、老年群体，因此这也是临床一再强调感染后须第一时间应用抗流感病毒药的原因，越早治疗越好。”……这是《呼吸界》记者围绕当前流感诊治话题专访宋元林教授时，宋教授开门见山讲的第一句话。

流感病毒极强的变异性来自其复制方式与“抗原性漂移”

假设当带有流感病毒颗粒的飞沫吸入人体的呼吸道，病毒的神经氨酸酶就会破坏神经氨酸，使粘蛋白水解，糖蛋白受体暴露。它是通过“细胞内吞作用”进入细胞，成功感染少数细胞后，再利用人体的核酸组装成新的病毒，也就是复制出大量新的子代病毒颗粒，这些病毒颗粒通过呼吸道粘膜扩散并感染其他细胞。

在为我们回顾流感病毒的特点时，宋教授指出，传染病学有个术语叫“抗原性漂移”，它是由于基因组发生变异导致抗原发生小幅度的变异，并且病毒每次复制都有可能发生，但不产生新的亚型，属于亚型内变异，其出现频率较高有累积效应，当达到一定程度后可引起中小型的流感流行。

流感病毒这种RNA病毒的“抗原性漂移”，主要是由于编码血凝素（HA）或神经氨酸酶（NA）蛋白基因的一系列点突变，导致了H或N蛋白分子上抗原位点氨基酸的替换与同一亚型内HA和NA基因发生点突变有关。

这种点突变虽然引发了抗原表位的改变，使得原有的抗原性发生改变，但至少量变的过程，并不会改变血清型，形成新的HA亚型。HPAIV H5N1众多复杂的基因型就是由于抗原漂移的作用产生的。

在感染人类的三种流感病毒中，甲型流感病毒有着较强的变异性，乙型不如甲型的变异性，而丙型流感病毒的抗原性较为稳定。

口服药强调规范化治疗，神经氨酸酶抑制剂原则上服用至少5天

谈到临床用于流感的预防和经验性治疗药物，宋教授指出，国际国内对于抗流感病毒药物的研究，主要是基于流感病毒在体内的复制周期，根据作用靶点，分为直接作用于病毒以及不直接作用于病毒这两类。M2蛋白抑制剂和神经氨酸酶抑制剂是2类用于治疗流感的抗病毒药物。其中神经氨酸酶抑制剂是长期以来应用于临床治疗流感比较经典的抗病毒药，近两年还新出现了聚合酶抑制剂巴洛沙韦。M2蛋白抑制剂、聚合酶抑制剂都是直接作用于病毒的，但神经氨酸酶抑制剂并不直接作用于病毒，它的作用机制是阻止子代病毒脱落传播，从而起到抗病毒的作用。

由于流感病毒神经氨酸酶是一种包膜蛋白可水解唾液酸末端残基，将病毒颗粒从感染的细胞中释放出来，病毒编码的神经氨酸酶使流感病毒在细胞间传播，因此有3种神经氨酸酶抑制剂被批准用于治疗甲型和乙型流感病毒，包括奥司他韦，帕拉米韦，扎那米韦。这3种药的给药方式不同，分为口服药、注射剂以及必须经雾化后才能经呼吸道给药。由于后两种临床应用较少，因此我们说用于治疗流感的神经氨酸酶抑制绝大多数都是指口服药。

宋教授表示，临床医生不断强调对流感、新冠等传染性疾病的早诊早治，并且强调规范化、按疗程治疗。一些患者曾反映在基层农村、乡镇、社区诊所（村医务室），可能由于药物资源不足，因而无法满足按疗程治疗的用药需求。比如：治疗新冠的小分子药物大多数要求服用5天以上，有的甚至要服用1-2周；新型流感药物聚合酶抑制剂服用一次剂量，治疗流感的神经氨酸酶抑制剂原则上也需要服用至少5天，才能较好地避免有重症风险的感染者不向重症发展。有临床研究发现，至少用药5天以后才能将整个病毒的拷贝数量降低到较低的程度，因此，在无法满足按疗程用药的条件下，我们更加提倡每年在流感季到来之前及时接种流感疫苗进行预防。

神经氨酸酶抑制剂具有较低的耐药率

神经氨酸酶（NA）抑制（代表药物奥司他韦）剂上市多年，耐药情况如何？从作用机制看：在流感复制周期的最后阶段，新组装的病毒颗粒从宿主细胞中萌芽。病毒酶神经氨酸酶切割附着物，使新病毒被释放，从而感染新的宿主细胞，神经氨酸酶抑制剂，其作用是阻止这一切割步骤，从而干扰后代病毒的释放并防止感染的进展。

流感病毒的聚合酶本身保真性低、在病毒复制过程中易突变，而神经氨酸酶（NA）抑制剂因只阻断病毒释放，所以病毒复制过程中的突变对耐药影响较小。

根据NDA资料耐药筛选实验提示，神经氨酸酶（NA）抑制剂需要更多的传代次数才产生耐药株。根据近10年的全球耐药数据，自2015年起，以奥司他韦为代表的神经氨酸酶（NA）抑制剂的耐药均低于1%，10年平均耐药率仅为0.68%，最低的2016-2017年是0.2%。经临床经验充分验证疗效确切、安全性好、耐药低。

专家介绍

宋元林

复旦大学附属中山医院呼吸与危重医学科主任，博士生导师，上海市教委“东方学者”特聘教授，上海市肺部炎症与损伤重点实验室主任，上海市呼吸病研究所副所长，上海市优秀学术带头人，上海市领军人才；担任亚太呼吸病学会（APSR）感染学组组长，中华医学会呼吸病学分会常务委员，中国医师协会呼吸医师分会常务委员，上海市医学会呼吸病学专科分会候任主任委员，中国医师协会呼吸医师分会外事工作委员会主任委员，中国康复医学会呼吸康复专业委员会副主任委员；《Respirology》、《Clinical Respiratory Journal》副主编；主要研究领域为肺部感染与肺损伤的诊断和治疗；慢阻肺，支扩，哮喘等气道疾病的诊断和治疗，流感防治。主持国自然新冠专项，国自然面上项目（2项），科技部重点研发计划（牵头），科技部973子课题，上海市科委医学创新研究专项 、产学研医项目、医学重点项目、基础重点项目。发表SCI论文120余篇，申请到专利8项，转化3项，参与编写专著10余部，获上海市科技进步奖（二等奖）一项，上海市医学科技奖（二等奖）两项，中华医学奖（三等奖）一项，中国中医药研究促进会科学进步奖（一等奖）一项。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

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采访撰稿：冬雪凝；责编：Jerry