一名38岁女性因呼吸困难、胸部不适以及影像学检查发现肺结节入院。患者在22个月前即出现腹泻，之后逐渐出现全身症状。当患者因呼吸困难和胸部不适就诊时，影像检查发现肺结节，经治医生给予抗生素、泼尼松等药物治疗，但效果不佳，直至2个月后麻省总医院医生分析病情时才将全身症状与肺部结节联合进行分析，最终明确诊断。

值得关注的是，医生在制定治疗策略时，考虑到患者正在接受大剂量泼尼松治疗，且居住于医疗资源匮乏的偏远农村地区，限制了她接受常规医疗服务的可及性。故而医生在平衡疗效与潜在风险的基础上，特别考虑了治疗的可行性。

 病例陈述 

一名38岁女性因呼吸困难、胸部不适以及胸部影像学检查发现肺结节而在麻省总医院（MGH）接受评估。

在本次入院前3年，患者因臀部和腰部疼痛接受骨科评估，并接受了糖皮质激素注射治疗。本次入院前22个月，患者因腹泻就诊；4个月后，由于出现血性腹泻再次接受评估。粪便样本检测结果显示，贾第鞭毛虫抗原、隐孢子虫抗原和艰难梭菌毒素均为阴性。血清组织转谷氨酰胺酶抗体（IgA）未检出，IgA水平正常。粪便培养发现蜡样芽孢杆菌。结肠镜检查显示，距肛缘10 cm处直肠黏膜可见明显红斑、颗粒状外观及血管纹理消失。活检病理显示弥漫性活动性结肠炎。患者开始接受美沙拉嗪治疗，但症状无明显改善，4个月后停药。

在随后的几个月中，患者逐渐出现呼吸困难及运动后疲乏。本次入院前8个月，她报告全身及关节疼痛，尤以腰部和臀部为甚，影响跑步。本次入院前7个月，她出现右眼红斑、肿胀及瘙痒症状。

入院前3个月，患者再次发生血性腹泻，复查结肠镜显示，肛周有皮赘，直肠黏膜充血伴红斑，医生进行了活检，同时切除两个直径5 mm的结肠息肉。病理结果回报显示，一处为管状腺瘤，另一处为无蒂锯齿状息肉，并伴有中度活动性慢性结肠炎。患者随后恢复美沙拉嗪治疗。

入院前2个月，患者在从事繁重家务时再次出现呼吸困难及双侧胸膜性胸壁疼痛，左侧疼痛较右侧严重，症状迫使她中止家务劳动。疼痛持续数日且呼吸困难加重，患者遂前往另一家医院急诊科就诊。体格检查提示双侧呼吸音减弱，心电图结果正常。实验室检查显示NT-proBNP水平正常，白细胞计数及分类计数正常。肌钙蛋白I未检出，D-二聚体水平为3150 ng/mL（参考值<500 ng/mL）。严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）检测阴性。血培养已采集并送检。

据报告，胸片检查显示双侧局灶性斑片状影（图1A）。静脉注射造影剂后的胸部计算机断层扫描（CT）排除肺栓塞可能，但发现多灶性肺结节（最大直径达18 mm）（图1B）、胸腔积液以及左肾结石。

图1. 肺部影像学检查

入院前2个月拍摄的胸片（图A）显示双侧局灶性斑片状阴影（箭）和右侧少量胸腔积液。静脉注射造影剂后获得的CT血管造影（图B）排除了肺栓塞，但显示出多发肺结节（箭）和少量胸腔积液。2个月后（本次入院前12天）获得的CT图像（图C和D）显示有新发肺结节（箭），肺舌叶和右上叶结节部分消退（图D，圆圈）。入院时的CT图像（图E和F）显示，右肺有持续性肺结节，周围有磨玻璃阴影（箭）和少量胸腔积液。

医生为患者开具了为期5天的多西环素、阿奇霉素和泼尼松治疗。13天后（即本次入院前约2个月），由于持续劳力性呼吸困难，患者再次前往另一家医院急诊科就诊。此前急诊时采集的血液培养结果为阴性。白细胞计数及分类正常，降钙素原水平未检出。复查胸片显示肺部阴影持续存在，伴随胸腔积液增多。医生随后为其开具了为期5天的泼尼松治疗，并建议按需吸入沙丁胺醇。

4周后（即本次入院前约5周），患者因右侧胸膜性胸痛在另一家医院呼吸科接受评估。结合症状及影像学检查，医生考虑多灶性肺炎伴肺炎旁胸腔积液。医生为其开具了为期3周的泼尼松递减用药。疗程结束后，患者再次出现呼吸困难、呼吸费力、端坐呼吸及胸部不适，遂被转诊至MGH呼吸科。

静脉注射造影剂后的胸部CT显示，舌叶及右上叶部分结节较前有所消退，但结节总数有所增加（图1C和1D）。6天后（即本次入院前6天），患者在呼吸科门诊再次接受评估。她表示服用泼尼松后右侧胸痛减轻，但运动耐力显著下降，从能跑5英里缩短为不到半英里即出现呼吸困难。

全身系统回顾发现，患者偶有盗汗，过去一年体重增加约15 kg，腹部可见淡红色皮疹，视力模糊和右眼睑肿胀持续3周，雷诺现象、广泛性关节僵硬和疼痛，手指肿胀导致部分活动受限（如无法打开罐子）。患者否认发热、寒战、咳嗽、鼻咽部症状、眼痛或视野缺损、喘息、心悸、头晕、恶心、呕吐、排便习惯改变、泌尿系统或神经系统症状。患者近期未接触其他患病者。

既往病史包括甲状腺功能减退症、多发性肾结石和抑郁症。日常用药包括美沙拉嗪、左甲状腺素、艾司西酞普兰、劳拉西泮和按需吸入的沙丁胺醇。吸烟史为每日1包，持续5年，但于本次入院前约20年已戒烟。既往偶尔使用大麻油，无其他药物滥用史。患者曾从事教育工作，因病已离职，目前与配偶及三个孩子居住在新英格兰地区的一个小镇上。家中饲养鸟类和猫，既往曾被猫咬伤。否认其他职业或环境暴露史，旅行史仅限于一次商业度假游轮之旅。家族病史方面，母亲患有乳糜泻，外祖父为长期吸烟者且患有肺癌。

患者入院时生命体征如下：体温36.5°C，心率95次/分钟，血压129/81 mm Hg，呼吸频率16次/分钟，血氧饱和度98%。患者间歇性呼吸变浅，右肺可闻及微弱干啰音。右眼睑可见红斑，伴轻度肿胀。

实验室检查结果显示，血清肌酸激酶、醛固酶和类风湿因子水平均正常。抗Ro、抗La、抗Smith、抗RNP、抗Jo-1、抗Scl-70抗体以及人类免疫缺陷病毒1型和2型抗体、抗环瓜氨酸肽抗体和抗中性粒细胞胞浆抗体等均为阴性。血清隐球菌抗原和1,3-β-D-葡聚糖检测均为阴性，尿液中囊霉菌、球孢子菌和组织胞浆菌抗原检测亦未见异常。结核分枝杆菌干扰素-γ释放试验和超敏肺炎相关检测结果均为阴性。其他实验室检查数据详见表1。患者随后被转诊至MGH风湿科，并安排进一步胸部CT检查。

表1. 实验室检查数据*

在接下来的6天内，患者呼吸困难加重，伴持续性胸部和手指弥漫性疼痛。为进一步评估，患者被收入MGH内科病房。入院时体温36.1°C，心率64次/分钟，血压141/85 mm Hg，呼吸频率20次/分钟，血氧饱和度99%。呼吸检查发现呼吸浅快。口咽部未见溃疡或病变。乳房下方皮肤可见淡红色斑片，其他部位未见皮疹。胸部触诊未诱发不适，关节未见肿胀、红热或压痛。

实验室检查显示，高敏肌钙蛋白T、NT-proBNP、血管紧张素转换酶（ACE）、半乳糖甘露聚糖抗原以及补体C3和C4水平均正常。尿液人绒毛膜促性腺激素（hCG）和抗双链DNA抗体均为阴性。其他检测结果详见表1。

高分辨率胸部CT（图1E和1F）提示双肺可见持续性实性结节，周围伴磨玻璃样密度影，右肺少量胸腔积液。此外，还发现胆结石和肾结石。

住院第2天，散瞳后眼科检查发现睑缘炎，泪液呈泡沫状，未见葡萄膜炎征象。患者接受了口服多西环素治疗，并使用眼药水。

住院第3天，经胸超声心动图检查发现未闭合的卵圆孔存在轻微右向左分流，心脏其他结构及功能均正常。血清抗体检测提示，抗抗密螺旋体抗体、狼疮抗凝物、抗心磷脂IgM及IgG，以及β2-糖蛋白1 IgM和IgG均未检出。

鉴别诊断  

这名38岁女性在数年内出现了涉及多个器官系统的症状，包括血性腹泻、眼部炎症、下背部和臀部疼痛，症状与骶髂关节炎和趾关节炎相符。此外，她还出现呼吸困难和胸膜性胸痛，并伴有包括疲劳在内的全身症状。胸部影像学检查提示胸腔积液及肺部结节，结节表现为反复消长。

肺结节和呼吸困难在临床上均较为常见，但由肺结节直接引起呼吸困难则相对少见。通常，仅当肺结节体积较大以致气道受阻或受到压迫，或结节数量众多且弥漫分布，累及大量肺实质并显著影响肺功能时，才会导致明显的呼吸困难。伴随胸腔积液的呼吸困难通常被认为与肺组织受压相关，但其确切机制仍有争议，可能涉及胸腔积液对膈肌功能及胸壁扩张的潜在影响。此外，积液量并不总是与呼吸困难严重程度直接相关。在本病例中，即便积液量相对较少，仍有可能显著影响患者的呼吸功能并导致其呼吸困难。

肺结节

肺结节种类繁多，因此在进行鉴别诊断时，必须考虑结节的具体特征，以获取有价值的诊断线索。例如，结节是弥漫性还是局灶性？其分布是中央型还是周围型？主要位于上叶还是下叶？对于肺小结节，了解其与次级肺小叶之间的关系尤为重要。次级肺小叶是肺的基本解剖单元，小叶中心为细支气管、小动脉和淋巴管，小叶间隔中的结构包括淋巴管和小静脉。依据结节在次级肺小叶中的位置，可将其归类为中心叶型、淋巴管周围型或随机分布型，这些模式有助于提示可能的相关疾病。

除了分布模式外，结节的其他重要影像学特征包括大小、密度（实性或亚实性）、有无空洞形成、钙化情况及边缘形态（如毛刺状、光滑或伴有晕征）对于鉴别诊断也有重要价值。本例患者的肺结节较大且呈随机分布，通常提示恶性肿瘤（如转移性病灶或多发性原发性肺癌）或感染的可能性。尽管“晕征”传统上被认为是侵袭性曲霉菌病的影像学标志，但其并不具有特异性。癌症、感染（尤其是化脓性栓塞和真菌感染）、血管炎、肉芽肿性疾病及炎症性肠病（IBD）等多种疾病均可表现出晕征。

对于同时存在呼吸困难及影像学异常的患者，采用基于模式的诊断方法可能有助于明确病因，即先识别结节的主要影像学模式与分布特征，再结合其他临床表现进行综合分析。然而，在本病例中，确定单一的主要模式较为困难。考虑到患者同时存在胸腔积液与肺结节，并伴有诸多肺外表现，这提示其肺部异常很可能是全身性疾病在肺部的表现。

肺部作为多种全身性疾病的常见受累器官，由于疾病影响肺部的方式及严重程度各不相同，故而其临床表现具有较高的异质性。因此，制定广泛的鉴别诊断清单十分必要。该清单应涵盖以下主要类别：恶性肿瘤（包括转移性癌症和多发性原发性肺癌）、感染性疾病、血管炎、结缔组织病、肉芽肿性疾病、淀粉样变性、IgG4相关疾病、炎症性肠病（IBD）及用于治疗上述疾病的药物所致的肺毒性反应。理解并掌握这种复杂性与多样性，是肺部疾病诊断中的关键与挑战所在。

恶性肿瘤

较大且随机分布的肺结节伴渗出可见于同时性肺癌、转移性疾病和肺淋巴瘤患者，然而，本例患者的肺结节在大小和数量上呈波动性变化，渗出量亦有增减不定的特点，这种现象可能与糖皮质激素使用有关。上述影像学表现与典型的恶性肿瘤进展模式不符，因此患者罹患恶性肿瘤的可能性较低。

感染

肺部感染可由病毒、细菌或真菌引起，其中真菌和分枝杆菌感染较病毒更易导致较大的结节，而且结节大小常出现波动。化脓性栓塞亦可能呈随机分布。然而，本例患者无发热、寒战、咳嗽或痰液等感染相关症状。此外，实验室检查未见白细胞增多，降钙素原水平正常，血液培养阴性，真菌标志物亦未检出阳性结果，这些均提示感染的可能性较低。

尽管患者有猫咬伤史和鸟类接触史，需警惕人畜共患病所致肺部感染，如巴顿氏菌病、鹦鹉热、隐球菌病或组织胞浆菌病，但这些疾病难以全面解释患者的其他临床表现，尤其是其显著的胃肠道症状。因此，感染性病因在本病例中的可能性较小。

血管炎

小血管炎可分为抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（如肉芽肿性多血管炎[GPA]、嗜酸性粒细胞性肉芽肿性多血管炎[EGPA]和显微镜下多血管炎[MPA]）以及免疫复合物介导的血管炎（如Goodpasture病）。这类疾病常伴有气道受累，表现为结节（常为空洞性）和弥漫性肺泡出血。相比之下，胸腔积液等渗出性表现较为少见。

尽管血管炎可能累及胃肠道，但胃肠道表现在GPA和MPA患者中并不常见。而在EGPA患者中，胃肠道受累通常出现在疾病的嗜酸性粒细胞增多期或血管炎期。然而，该患者缺乏EGPA典型的前驱症状，如哮喘、过敏反应和鼻窦炎症状，因此EGPA的可能性较低。

结缔组织疾病

结缔组织疾病，如类风湿性关节炎、干燥综合征、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎和混合性结缔组织病，均可累及多个器官系统。本例患者的表现涉及肌肉骨骼、胃肠道、肺部、皮肤和眼部，与上述疾病的多系统受累特征相符。类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮是常见的可伴发浆膜炎（如心包积液或胸腔积液）的结缔组织疾病。类风湿性结节通常累及皮下组织，但也可发生于肺部，结节大小不一，且有发生空洞的可能性。本例患者抗核抗体滴度升高至1:640，并伴有雷诺现象，这提示潜在的结缔组织疾病。然而，需注意抗核抗体滴度升高并非特异性表现，亦可见于多种其他疾病，包括炎症性肠病等。因此，需结合患者其他临床表现和实验室检查结果进行全面评估。

其他全身性疾病

结节病的典型表现包括淋巴结肿大和肺部结节，但也可累及气道，导致渗出、间质性肺病，并最终进展为肺纤维化。然而，本例患者未见淋巴结肿大，且血管紧张素转换酶水平正常，因此罹患该病的可能性较低。

IBD、淀粉样变性和IgG4相关疾病均可导致气道受累、肺实质病变、结节形成及胸膜异常。然而，该患者病史中未见支持IgG4相关疾病或淀粉样变性的证据。值得注意的是，患者最初的症状为关节疼痛和血性腹泻，这更符合IBD相关肺部表现。

炎症性肠病

IBD可伴随多种肺部表现。传统上，IBD相关肺部症状主要包括咳嗽、咳痰、支气管炎和支气管扩张等表现，但也可见坏死性结节形成。本例患者的胸腔积液呈波动性变化，医生怀疑其原因是浆膜性胸膜炎，这也可解释其胸膜性胸痛。此外，患者肺部结节大小亦有反复变化。除血性腹泻外，患者还出现臀部、背部及手部关节疼痛，伴有趾关节炎和眼部病变。尽管眼科检查未见葡萄膜炎或巩膜炎，但值得注意的是，该检查是在患者接受多次糖皮质激素治疗后进行的，可能掩盖了相关体征。

抗核抗体（ANA）水平升高可见于多种疾病，包括IBD。本例患者的临床病史与IBD诊断高度一致，且伴有多种肠外表现，尤以坏死性结节和浆膜性胸膜炎最为突出。为明确诊断，医生建议对最显著的肺部结节进行活检，以获取病理诊断。

 初步诊断 

炎症性肠病的肠外表现：坏死性结节和浆膜炎。

 病理学讨论 

医生在CT引导下对右上叶结节进行穿刺活检（图2A）。

图2. 肺结节活检时的CT图像和结节活检标本。

右肺上叶结节经皮穿刺活检时的CT图像（图A）显示，19号穿刺针位于结节内部。结节空芯针活检标本经苏木精和伊红染色（图B）显示，肺泡内纤维蛋白区域表明急性肺损伤（箭），淋巴组织细胞和肉芽肿炎症区域伴有形成良好的肉芽肿（箭）。高倍镜（图C）显示肉芽肿。

肺结节细针穿刺抽吸（FNA）检查标本的细胞数量稀少，未能明确诊断，但抽吸标本中可见支气管柱状上皮细胞。流式细胞术未发现异常细胞群。微生物涂片及培养结果均为阴性。

空芯针活检标本（图2B和2C）显示肺实质中存在纤维蛋白沉积灶，提示急性肺损伤。病理检查可见明显淋巴细胞浸润，伴有上皮样组织细胞构成的圆形肉芽肿，肉芽肿中心可见针尖状坏死灶，未见支持血管炎诊断的特征。免疫组织化学染色可见CD3阳性T细胞以及散在的CD20和PAX5阳性B细胞。原位杂交检测结果表明，EB病毒编码RNA阴性。流式细胞术未见淋巴增生性疾病证据。

肺活检所见的肉芽肿性炎症的鉴别诊断范围较广。首要考虑感染性病因，包括结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、真菌及诺卡菌感染。然而，标本经Grocott–Gomori甲胺银染色和抗酸染色均未发现致病微生物。尽管结节病是肉芽肿性炎症的常见原因之一，但患者同时存在急性肺损伤和针尖状坏死，这并非结节病的典型表现。此外，导致肺部肉芽肿的其他潜在原因还包括结缔组织病、肠道疾病以及药物不良反应。

综上所述，结合患者的IBD病史，排除其他常见病因后，组织学检查结果最符合IBD的肠外表现——肉芽肿性肺病的诊断。

病理学诊断 

IBD的肠外表现——肉芽肿性肺病。

治疗策略讨论 

在确诊患者的病理结果符合IBD相关的肺部受累后，初始治疗方案采用了糖皮质激素。尽管目前针对IBD相关肉芽肿性肺病的研究数据有限，但临床实践普遍支持糖皮质激素的应用。药物选择应综合考虑肺部对糖皮质激素的临床应答、IBD的其他肠外表现以及疾病本身的活动性。如有需要，可考虑应用其他治疗方案，例如针对肿瘤坏死因子α（TNF-α）的靶向治疗。

出院两周后，患者出现明显的右眼压痛及视力下降，被诊断为泪腺炎，并接受了大剂量泼尼松治疗。复习其既往结肠活检结果，发现具有IBD的诊断特征，包括远端结肠黏膜炎症、脆性增加以及隐窝结构变形，提示疾病慢性进展。在本次住院期间再次进行的结肠镜检查（图3）显示轻度直肠炎症及孤立性阑尾周围溃疡（俗称“盲肠斑块”），但需指出，该类溃疡的存在并不能用于预测IBD的严重程度。活检结果证实盲肠存在轻度慢性结肠炎，而直肠组织表现为慢性静止性炎症并伴轻度活动性溃疡性直肠炎（梅奥评分为1分）。

图3. 本次入院期间的结肠镜检查结果。

在使用大剂量糖皮质激素治疗后进行结肠镜检查时发现阑尾开口与阑尾周围的 “盲肠斑块”（箭）。

随后，医生对患者的肉芽肿性肺病、趾关节炎、骶髂关节炎及泪腺炎是否属于IBD的肠外表现进行了系统分析。肠外表现被定义为：“IBD患者体内发生的炎症性病理改变位于肠道之外，其发病机制可能依赖于肠道免疫反应的延伸或转移、由IBD本身引发，或与IBD共享相同的环境或遗传易感因素。”区分肠外表现与IBD的并发症（如静脉血栓栓塞症）、治疗副作用或其他与IBD相关的疾病（如自身免疫性胰腺炎）至关重要。患者所有炎症性症状均出现在未接受IBD治疗的情况下，这与溃疡性直肠炎未经治疗时常见的肠外表现一致。值得强调的是，除针对肺部和眼部症状使用多轮糖皮质激素治疗外，患者自停止美沙拉嗪治疗后，未再接受其他IBD特异性治疗。

并非所有IBD的肠外表现都能通过治疗肠腔炎症而缓解，大多数治疗决策仍主要依赖于小型病例系列研究或专家共识。肉芽肿性肺病和泪腺炎均可能在肠腔炎症控制良好的情况下复发，而骶髂关节炎和趾关节炎通常与肠道疾病活动同时发生。病例系列研究表明，肉芽肿性肺病对TNF-α靶向治疗的应答优于糖皮质激素，而泪腺炎通常对泼尼松治疗反应良好。

在治疗该患者时，医生考虑采用生物制剂以同时控制肠道疾病及其肠外表现。以细胞迁移为靶点的两种生物制剂包括维得利珠单抗和奥扎莫德。维得利珠单抗作为一种整合素抑制剂，能阻断白细胞向肠道迁移；奥扎莫德作为鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂，可减少淋巴细胞从淋巴结向慢性炎症部位迁移。需要注意的是，与TNF-α靶向疗法相比，维得利珠单抗与较高的肠外表现发生率相关，约三分之一接受该药治疗的IBD患者肠外表现会恶化。尽管奥扎莫德已获得美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗溃疡性结肠炎，但目前尚缺乏其在控制IBD肠外表现方面的有效性数据。

其他以细胞因子为靶点的生物制剂广泛应用于IBD治疗，包括TNF-α抑制剂（如英夫利西单抗和阿达木单抗）、白介素-23抑制剂（如瑞莎珠单抗）、联合靶向白介素-12和白介素-23的乌司奴单抗，以及靶向JAK-STAT通路的托法替布。这些药物在治疗系统性炎症性疾病方面均具有良好疗效，因此选择其中任何一种均为合理的治疗选择。

考虑到患者的泪腺炎在接受糖皮质激素治疗后控制良好，并结合英夫利西单抗在治疗肉芽肿性肺病中的疗效，医生建议启动英夫利西单抗治疗方案。尽管硫唑嘌呤在IBD诱导缓解的联合治疗模式中具有优势，但医生未推荐其作为双重治疗方案的原因在于患者的肠腔疾病已基本缓解，同时需谨慎考虑其免疫抑制状态。特别值得关注的是，患者正在接受大剂量泼尼松治疗泪腺炎，尚未接种新冠病毒疫苗，且居住于医疗资源相对匮乏的偏远农村地区，限制了她接受常规医疗服务的可及性。因此，在制定治疗方案时，需平衡疗效与潜在的感染风险，优先考虑安全性与可行性。

随访 

由于患者在使用英夫利昔单抗治疗期间出现明显的输液反应，治疗方案调整为阿达木单抗联合硫唑嘌呤。胸部影像学检查显示，左肺结节已完全消退，右肺残留一个结节，较上次增强扫描时有所缩小。此前存在的胸腔积液已完全吸收。影像中可见新的轻微周边磨玻璃样密度影，但属于非特异性改变。

肌肉骨骼超声检查提示患者手部存在炎症改变，符合腱鞘炎表现。脊柱X线片显示骶髂关节炎征象。随后，患者治疗方案调整为乌司奴单抗，并在治疗过程中短期联合使用甲氨蝶呤。调整治疗后，患者的关节症状和胃肠道症状均明显缓解。复查胸部影像显示肺实质完全恢复正常。

最终诊断 

IBD的肠外表现——肉芽肿性肺病。

参考文献

McCannon JB, Shepard JO, Wong AK, Thomas MF, Helland TL. Case 35-2023: A 38-year-old woman with waxing and waning pulmonary nodules. N Engl J Med 2023;389:1902-11.

本文内容转载自订阅号“NEJM医学前沿”，原链接：反复出现又神秘消退的肺结节，38岁女性的多系统求诊之路 | 麻省总医院病例

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry