摘要

2024年欧洲呼吸学会发布了国际上首部关于肺泡蛋白沉积症（PAP）诊断和管理的指南。该指南针对PAP的定义、临床诊断流程、治疗方案、疗效评估和未来研究方向等多个方面进行阐述，给出了较为明确的推荐意见。本文将从上述几个方面介绍该指南的要点，旨在帮助我国学者更为全面地了解并掌握PAP诊治的核心要点与发展趋势。

【关键词】肺泡蛋白沉积症；诊断；临床管理；指南

基金项目：国家重点研发计划（2021YFC2500700）

肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）以肺表面活性物质在肺泡中积聚为特征，导致进行性低氧血症、呼吸功能不全或呼吸衰竭发生，并增加了继发感染和（或）肺纤维化的发生风险［1］。该病的影像学表现具有多样性，胸部X线常见以中下肺野为主的对称性磨玻璃影或斑片状浸润影，胸部CT多见以中下肺野为主的对称分布的磨玻璃样密度影，伴或不伴小叶间隔增厚，可呈现典型的铺路石样变［2］，见图1。PAP病因复杂，存在多种不同发病机制，主要分为肺表面活性物质清除障碍和肺表面活性物质生成障碍两大类，其中，根据肺表面活性物质清除障碍的具体机制不同又分为原发性PAP和继发性PAP［2］，见表1。原发性PAP的主要致病机制为粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）信号传导被破坏，继而引起肺泡巨噬细胞和中性粒细胞功能障碍，例如自身免疫性肺泡蛋白沉积症（autoimmune pulmonary alveolar proteinosis，aPAP），该病在整体人群中的患病率为每百万人6.7～6.9例［3-4］。继发性PAP则是由某些潜在疾病或状态引起的，这些疾病会影响肺泡巨噬细胞的数量和（或）功能。

在过去的几十年中，研究者对于PAP基础发病机制的理解逐渐加深，并出现了新的诊断和治疗方案，因此，临床指南的制定显得尤为重要［1，5］。2024年ERS发布了关于PAP诊断和管理的指南（以下简称“2024年PAP指南”）［2］，该指南以5个PICO（Patients，Intervention，Comparison，Outcomes）问题和2个叙述性问题（narrative question，NQ）相结合的形式，对PAP诊断和治疗的各个环节给出了明确的推荐并形成具体的循证建议。

1、PAP活动期、严重程度和进展的定义

活动期PAP需满足以下任意一项表现［2］：（1）出现持续或进展性的症状，例如呼吸困难、咳嗽、咳痰、胸痛、体重减轻等；（2）肺功能下降，主要是FVC或D_LCO下降；（3）血气分析提示低氧血症，主要为PaO₂、SaO₂、肺泡-动脉血氧分压差（alveolar-artery oxygen partial pressure gradient，P_A-aO₂）的改变；（4）高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）出现新的或较前加重的PAP特征性浸润表现，包括但不限于磨玻璃样改变和铺路石样变等。此外应排除其他病因或并发症，如呼吸道感染、肺栓塞、肺动脉高压和充血性心力衰竭等。

2024年PAP指南延续了既往发布的基于症状和PaO₂的评分方式对PAP的严重程度进行评估［3，6］，并且提出利用吸烟、HRCT评分等指标评估PAP严重程度的可能性［7-8］。然而，关于机会性感染的发生能否作为评价PAP严重程度的指标，或仅视为PAP的并发症，这一点仍无法定论［3］。

目前PAP疾病进展尚无标准定义。2024年PAP指南通过总结既往观察性研究和临床试验，提出可参考以下几点作为判断疾病进展的依据［8-12］：（1）呼吸系统症状加重、肺功能下降（主要是FVC和D_LCO）、呼吸衰竭发生或加重（需氧疗支持），以及与PAP相关影像学表现的恶化（需排除其他可能病因）；（2）D_LCO下降和P_A-aO₂升高可能是判断PAP进展比较敏感的指标；（3）需行全肺灌洗术（whole lung lavage，WLL）的时间间隔缩短；（4）肺纤维化发生。

2、PAP的临床诊断及管理

2024年PAP指南对PAP诊断和管理相关的临床问题进行了总结，主要围绕对于临床疑诊PAP患者是否进行支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）、肺活检、GM-CSF抗体检测等手段作为诊断依据，以及是否使用WLL、外源性GM-CSF、利妥昔单抗、血浆置换、肺移植等作为治疗手段进行阐述［2］，见表2。

由于BAL具备并发症发生风险较低等优点，2024年PAP指南推荐将其作为PAP患者诊断的必要手段［2］。PAP患者的支气管肺泡灌洗液多为乳白色，细胞分类通常表现为以淋巴细胞为主的细胞计数增多，细胞学检查可见泡沫状巨噬细胞，其内含嗜酸性颗粒和PAS染色阳性的不规则形态物质［13］。有报道显示BAL诊断PAP的准确率为90.7%［14］。在操作过程中需关注灌洗部位和位置、灌洗所用液体总量和温度等以减少不良反应发生［15-16］。

肺活检是PAP诊断的金标准。美国国家PAP研究中心提出，由于PAP患者的病灶可呈斑片状散在分布，28%的病例未能通过组织学检查明确诊断［17］，并且由于肺活检存在一定并发症发生风险和死亡风险，因此患者的接受度相对低于BAL［18］。若患者接受BAL和其他无创性检查（如血清学检测、基因检测等）后仍无法明确病因，才应进行肺活检［17，19］。

GM-CSF抗体检测具有检测风险低、诊断收益大等优点，推荐在所有PAP患者中进行，特别是对于aPAP具有较大的诊断价值。有研究对248例经肺活检确诊的PAP患者进行分析发现，89.9%的PAP患者无明确的病因，但均有GM-CSF抗体水平升高，进一步提示GM-CSF抗体检测对于aPAP诊断具有较大的参考意义［3］。aPAP在PAP中占较高的比例，将GM-CSF抗体测定与基因检测相结合，可在无需活检的情况下确诊95%的PAP患者［20-22］。因此，2024年PAP指南鼓励对所有疑诊PAP患者进行GM-CSF抗体检测，并且提出在进行检测时，应重点关注抗体滴度［2］。

在上述研究基础上，2024年PAP指南制定了PAP标准诊断流程［2］，见图2。但同时也提出，由于各中心诊断水平及能力存在差异，因此存在诊断困难时，可通过向PAP诊断中心或其他专家寻求帮助，力求做到精确诊断［2］。

在治疗方面，2024年PAP指南推荐对出现气体交换障碍且伴有临床症状或功能损伤的aPAP患者行WLL治疗［2］。WLL是PAP患者最常见、最主要的治疗方法，并在抢救性治疗或过渡性治疗方面具有一定价值。WLL可显著改善患者的呼吸道症状，2024年PAP指南纳入了10项与WLL治疗有关的研究，其中6项研究的所有患者在WLL后症状均得到改善［23-28］，其余4项研究中也有68%～90%的患者症状得到改善［11-12，29-30］，并且在治疗后，患者的运动能力和SaO₂等也会得到不同程度的改善。WLL治疗后需关注患者有无发热、肺炎、气胸等并发症。由于缺乏相关证据，无法对其他类型的PAP患者是否行WLL治疗给出推荐或反对意见［2］。

同时，2024年PAP指南建议对出现症状的aPAP患者给予GM-CSF吸入治疗［2］。该指南分析了10项与GM-CSF吸入治疗有关的研究后提出，6个月以上的GM-CSF吸入治疗可显著改善患者的SaO₂、运动能力、生存质量评分等多个指标［8-10，31-37］，且不良反应发生率低，因此强烈推荐其用于aPAP的治疗。

若aPAP患者接受WLL或GM-CSF吸入治疗后，仍出现明显症状、需要氧疗支持，可考虑使用利妥昔单抗［2］。关于PAP患者应用利妥昔单抗治疗的研究较少，且2024年PAP指南收录的7篇病例报道中，有2例PAP患者未从利妥昔单抗治疗中获益［38-39］。此外，利妥昔单抗治疗PAP的安全性相关研究数量较少，2024年PAP指南参考了利妥昔单抗在类风湿性关节炎和肾病综合征等疾病中的安全性评估以供临床参考［40-41］。

血浆置换仅适用于接受GM-CSF和利妥昔单抗治疗后症状未好转、需要氧疗支持，或仍需1年内2次及以上WLL治疗的aPAP患者［2］。血浆置换的预计死亡率在0.05%左右［42］，与之相关的不良反应发生后一般可处理，因而在病情较重的aPAP患者中行血浆置换可取得良好治疗收益。对于上述治疗均无效的难治性PAP患者，可考虑行肺移植治疗［2］。但在aPAP患者中，由于GM-CSF自身抗体可在肺移植后持续产生，因此存在复发风险。幸运的是，目前已有病例报道，在PAP患者肺移植后3.5年内，供体巨噬细胞仍在肺内持续存在［43］。

在2024年PAP指南给出的上述建议中，仅在肺活检和GM-CSF抗体检测应用于PAP诊断的推荐意见中引用了中等质量证据支持，其他建议均为极低质量证据支持，这可能与PAP本身属于罕见病有关，因此该指南引用的PAP相关临床研究规模较小，证据相对有限，但这并不影响其临床适用性。2024年PAP指南提出，BAL操作风险小、技术门槛低，因此在PAP诊断中有极高的实际应用价值；WLL治疗虽然没有形成标准化方案，但其在PAP治疗中的应用已超过半个世纪，尽管可能出现术后发热、肺炎等并发症，但其对于呼吸道症状的改善具有确定效果，同样具备较高的临床适用性；此外，外源性GM-CSF治疗相关研究开展至今已有十余年，所有研究纳入的PAP患者数量均较少，这可能影响其证据支持等级，但在接受外源性GM-CSF治疗的患者中，多数表现出良好的治疗反应和长期效应，因此同样具备较高的临床实用价值。以上建议均得到了2024年PAP指南的强推荐使用［2］。当上述治疗无效时，该指南推荐可考虑使用利妥昔单抗、血浆置换、肺移植等，但相关研究数量更为稀少，并且存在最终治疗效果异质性较大、多数治疗中心无法实现等缺点，因此，尚无法明确其实际应用价值。

3、PAP治疗方案的选择

PAP治疗主要针对于活动期或疾病进展患者，首先需对肺功能受损程度、CT影像学改变、血氧水平和临床症状等综合评估以明确治疗的必要性。对于未出现呼吸衰竭或危及生命的并发症，并且生存质量尚可的患者，2024年PAP指南推荐以临床随访为主，暂不予治疗；对于存在治疗指征的患者，优先考虑WLL和GM-CSF吸入治疗［2］。WLL治疗的适应证在各诊疗中心并无统一标准，2024年PAP指南参考各中心标准后提出，当出现以下情况时：（1）不明原因的肺功能下降，特别是FVC、D_LCO下降；（2）静息状态下PaO₂、SaO₂下降；（3）呼吸系统症状加重；（4）基于连续胸部影像学对比显示疾病严重程度加重，可考虑行WLL治疗［44］。同样，不同临床试验中GM-CSF吸入治疗的应用标准也各不相同。在PAGE试验中，当患者在正常大气环境、仰卧位、静息5 min后测得PaO₂＜70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或PaO₂＜75 mmHg并且出现至少一种症状（咳嗽、咳痰或活动后呼吸困难等）时，可行GM-CSF吸入治疗［8］。在IMPALA试验中，GM-CSF吸入治疗的应用标准为在入组前至少2个月内处于稳定期或进展期的aPAP患者，静息PaO₂＜75 mmHg或6分钟步行试验中SaO₂下降超过4%，并且P_A-aO₂≥25 mmHg［9］。

目前PAP治疗标准仍缺少统一的国际共识，需在这一领域进行更多研究。根据现有研究结果，2024年PAP指南推荐，若判定患者存在治疗指征，WLL和GM-CSF吸入治疗可作为一线疗法（强推荐）；若治疗无效或出现危及生命的呼吸衰竭，则可考虑利妥昔单抗或血浆置换治疗（条件性推荐）；而对于难治性病例，可考虑进行肺移植（条件性推荐）［2］。aPAP的治疗流程见图3。

4、PAP的疗效评估

PAP疗效评估目前并无统一的评判标准，一般认为，治疗目标是实现病情改善或保持长期稳定，从而减少对WLL的治疗需求。已报道的与WLL相关的研究中提出，血气参数和影像学改善是评估治疗效果的关键指标［43-44］。而在GM-CSF吸入治疗相关的随机对照试验中，室内条件下P_A-aO₂是主要的结局指标，D_LCO和HRCT表现则被认为是次要结局指标［8-9］。总的来说，2024年PAP指南明确了肺功能和血气参数在评估疗效中的重要性，但并未提供改善的阈值数字，并且建议需在一定的随访时间内（≥6个月）对症状和影像学改变进行充分评估［2］。

经过充分的治疗和随访后（约6个月），呼吸道症状加重、肺功能或气体交换功能进一步恶化，以及肺部影像学浸润持续存在或恶化的PAP患者被认为治疗失败，可被定义为难治性PAP。这部分患者通常需要更频繁的WLL治疗，并且可能出现相关生物标志物水平的改变，但由于相关研究异质性较大，目前尚未总结出确定的评估标准。2024年PAP指南特别提出，在对此类患者进行评估时，首先要注意排除干预操作后产生并发症，从而引起治疗失败的可能［2］。

总之，2024年PAP指南推荐，在治疗后对患者进行仔细且密切的随访，旨在评估疾病的活动性，排除短期或长期的治疗并发症，以及其他疾病引起治疗失败的可能［2］。

5、PAP的未来研究方向

近年来，关于PAP的发病机制和临床研究方面已取得了很大进展，但仍有许多问题尚未得到解答，因此专家小组对于PAP的未来研究方向提出了建议，并且鼓励国际合作以达成国际共识［2］，见表3。

6、总结与展望

PAP的诊断和治疗仍是一个重大的临床挑战，目前缺少标准化的诊断流程来对各种类型PAP进行鉴别诊断。2024年PAP指南对BAL、肺活检、GM-CSF抗体检测等诊断手段的适用情况进行阐述并提供支持依据，还对PAP患者的理想化治疗流程进行阐述，为未来PAP的诊疗和管理提供了方向。同时，专家小组也指出了该指南的局限性，例如，大部分诊疗中心无法提供GM-CSF抗体检测或基因检测，并且部分推荐意见是通过专家小组讨论得出的，缺少数据支持；此外，现有临床试验对于治疗有效性的评估标准差异较大，缺少统一共识；另外，该指南所推荐的治疗方案为最理想化方案，实际应用中应考虑各地的药物可及性和经济负担［2］。

总的来说，2024年PAP指南作为PAP诊治的首部国际指南，对PAP活动期、严重程度和进展进行明确定义，并首次规范了PAP的诊治流程，制定了标准化的诊治方案，为全球各中心对PAP的诊治提供了理论依据。但同时该指南也存在一些问题：首先，PAP病因分类是诊治中的关键环节，2024年PAP指南更多关注于GM-CSF自身抗体介导的aPAP，而忽略了对基因突变所致PAP、继发性PAP的诊断方法进行探讨；其次，该指南大多关注aPAP的治疗方案，对于其他类型PAP关注较少，这可能与低发病率和较少的临床研究有关，也提示未来需开展更多研究，为其他类型PAP的治疗提供更多理论依据；此外，该指南对于PAP治疗效果的评估缺乏统一可量化的评价标准。由于PAP属于罕见病，各治疗中心的医疗水平差异较大，疗效评估依据的缺失也为PAP的标准化管理带来挑战；最后，除该指南中提到的治疗方法外，近年来调控脂质代谢作为新兴治疗方法，在PAP的治疗中具备一定的临床转化潜力［45］，值得更多关注。

2024年PAP指南共引用129篇相关文献，其中包括中国学者的研究成果13篇，这表明中国在PAP领域的研究已经初显成效。中国学者在PAP严重程度评价、治疗方法选择等方面都有一定的见解和成功经验［7，28，31，45］，但同样存在PAP相关研究规模较小、治疗异质性差异大、缺乏统一的疗效评价标准等问题。未来仍需进一步汇聚国内多中心力量，推动形成更加完善的国际诊疗共识，为PAP的全球化规范治疗作出更大贡献。

（参考文献略）

作者：张黎莎1 白久武1 徐金富2；单位：1同济大学附属上海市肺科医院呼吸与危重症医学科，上海 200433；2复旦大学附属华东医院呼吸与危重症医学科，上海 200040；通信作者：白久武，Email：yv59@163.com

引用本文：张黎莎,白久武,徐金富.2024年《欧洲呼吸学会肺泡蛋白沉积症诊断和管理指南》的解读与思考[J].国际呼吸杂志,2025,45(7):553-560.DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20250318-00142.

本文转载自订阅号「国际呼吸杂志」

原链接戳：【指南解读】2024年《欧洲呼吸学会肺泡蛋白沉积症诊断和管理指南》的解读与思考

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry