近日，同济大学附属上海市肺科医院肺循环科王岚/赵勤华/张锐教授团队与香港中文大学（深圳）眼科教授张敬法以及同仁医院眼科周欣荣教授合作在国际呼吸病学顶级期刊《欧洲呼吸杂志》（European Respiratory Journal）发表"Episcleral vascular abnormalities in pulmonary arterial hypertension: clinical significance and genetic implications"创新性研究成果。

该研究首次系统揭示了肺动脉高压（PAH）患者巩膜表层血管异常与BMPR2基因突变及肺部特征性影像学改变的三重关联，通过影像评估结合基因型-表型分析，创新性地建立了眼部血管改变与PAH系统性疾病的内在联系。

肺动脉高压（PAH）是一种以肺动脉重构为特征的疾病，最终导致右心衰竭和死亡。虽然PAH主要影响肺动脉，但也伴随肺外表现。我们先前发表的研究发现了两种特征性的CT表现——血管周围晕征和新生血管征（点击前方蓝字可查看详情），这些表现在PAH患者中常见，并且在BMPR2突变携带者中更为严重。有趣的是，我们观察到这些患者的巩膜表层血管也出现了类似的扩张和迂曲现象。基于这些发现，我们旨在评估PAH患者的巩膜表层血管异常，并探讨其与临床特征、影像学和血流动力学特点以及基因突变的关联。

这项观察性队列研究纳入了131例特发性PAH/遗传性PAH（IPAH/HPAH）患者。巩膜表层血管异常的阳性诊断标准为：在超过一半的检查象限中出现明显的血管扩张和迂曲（图1a）。

在纳入的患者中，31例（23.7%）表现出明显的巩膜表层血管异常。性别、年龄、BMI、从确诊到眼科检查的时间、系统性合并症、WHO-FC、6MWD、NT-proBNP水平、PaO2以及PAH靶向药物治疗方案的比例在巩膜表层血管正常组和异常组之间无显著差异。血流动力学变量显示，巩膜表层血管异常患者的PVR更高，其他血流动力学参数，包括mPAP、心指数、右心房压（RAP）和上腔静脉压（SVCP），两组间无显著差异。

胸部HRCT显示，血管周围晕征和新生血管征的发生率和严重程度存在显著差异。巩膜表层血管异常患者中，64.5%检测到血管周围晕征，而巩膜表层血管正常患者为34%（p=0.003）。血管周围晕征的严重程度（2-3级）在异常组也更高（45.2% vs. 24%，p=0.023）。同样，新生血管征在巩膜表层血管异常患者中更常见（64.5% vs. 37%，p=0.007）且更严重（54.8% vs. 28%，p=0.006）。

基因筛查发现，34.3%（45/131）的患者存在BMPR2突变。巩膜表层血管异常患者的BMPR2突变率（18/31，58.1%）显著高于巩膜表层血管正常患者（27/100，27%，p=0.001）。在巩膜表层血管异常患者中，BMPR2突变携带者的异常CT表现（2-3级血管周围晕征和新生血管征）比例高于非携带者（血管周围晕征：61% [11/18] vs. 23% [3/13]，p=0.04；新生血管征：72% [13/18] vs. 31% [4/13]，p=0.02）。相反，在巩膜表层血管正常患者中，非携带者的CT正常表现（0级血管周围晕征和新生血管征）比例显著高于BMPR2突变携带者（血管周围晕征：77% [56/73] vs. 37% [10/27]，p<0.001；新生血管征：74% [54/73] vs. 33% [9/27]，p<0.001，图1b和1c）。

单因素分析显示，性别、年龄、PaO2、PAH靶向药物治疗方案、系统性合并症以及从确诊到眼科检查的时间与巩膜表层血管异常无显著关联。多因素分析显示，BMPR2突变与巩膜表层血管异常的关联显著，校正后的OR为2.93（95% CI：1.17-7.37，p=0.022）。

尽管早期的病例报告描述了巩膜表层血管异常，但由于缺乏系统性研究，其意义尚不明确。本研究表明，这些异常在BMPR2突变携带者中的发生率更高，且与特征性影像学表现密切相关。这些发现确立了BMPR2突变是PAH患者巩膜表层血管异常的主要决定因素，强调了BMPR2基因调控在系统性血管病变发病机制中的核心作用。BMPR2信号在肺小血管重构中起关键作用，其特征是肺动脉内皮细胞的异常增殖和改变。BMPR2功能丧失会导致TGFβ/Smad2/3信号增强，促进内皮细胞增殖和紊乱的血管生成。这种分子和细胞异常在巩膜表层和远端肺循环的微血管中尤为明显，可能导致血管迂曲和扩张。

本研究首次系统性地将巩膜表层血管异常与特定的肺部影像学特征和BMPR2突变状态相关联，BMPR2信号通路缺陷导致的血管重塑不仅发生在肺动脉，同样影响外周微血管。巩膜表层血管与肺部血管病变的平行特征，为理解PAH的发病机制提供了新视角。该发现不仅深化了对PAH血管病变系统性的认识，也为临床评估提供了新的观察窗口。

* 同济大学附属上海市肺科医院肺循环科赵勤华副主任医师、张锐研究员、上海交通大学医学院附属同仁医院眼科周欣荣教授为本研究共同第一作者。同济大学附属上海市肺科医院肺循环科王岚教授、香港中文大学（深圳）张敬法教授为本研究共同通讯作者。 

专家介绍

王岚

主任医师，副教授，博士生导师；同济大学附属上海市肺科医院循环科主任；上海“浦江人才”；美国奥尔巴尼医学院访问学者；中华医学会呼吸病学分会第十一届委员会肺血管病专业组成员；中国罕见病联盟呼吸病学分会第一届委员；中国医师协会心血管内科医师分会第五届委员会心血管精准医学与罕见病学组委员；上海市医学会呼吸病学会肺血管病学组副组长；上海市医学会呼吸病学专科分会第十一届委员会委员；上海市医师协会内科医师分会第一届委员；主要从事肺动脉高压和肺栓塞的临床和基础研究。

赵勤华

同济大学附属上海市肺科医院 肺循环科；医学博士，副主任医师，副教授，博导；上海医学会心血管病分会肺血管病学组委员；中国病理生理学会缺氧与呼吸专业委员；《中华全科医学杂志》通讯编委；长期从事肺血管疾病临床诊治工作，目前在肺血管病领域以第一作者发表论著19篇，参与发表论著30余篇。主持国家自然科学基金青年项目、上海市卫计委课题、院级课题等。

张锐

医学博士，现为同济大学附属上海市肺科医院心肺循环研究中心副研究员，同济大学医学院心血管内科硕士研究生导师。美国匹兹堡大学医学院访问学者，上海市浦江人才。主要从事心-肺血管疾病基础及临床药理学研究，擅长肺血管疾病临床药物开发以及遗传学检测。至今为止共发表SCI论文50余篇，单篇最高影响因子超过30分。主持包括国家自然科学基金面上和青年项目、上海市科委国际合作项目等多项科研课题。现为中华医学会心血管病分会肺血管病学组委、中国微循环学会理事等。

特别感谢王岚教授给《呼吸界》的投稿！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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