肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其病死率高且发病率持续上升[1]。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在晚期肺癌治疗中取得了突破性进展，显著延长了患者生存期[2]，但其疗效异质性仍是临床面临的重大挑战，其因素主要包括肿瘤抗性和免疫逃逸机制等[3]。临床发现ICIs的客观缓解率仅为20%左右，且部分患者会出现原发性或继发性耐药[4]，因此寻找影响免疫治疗疗效的因素成为临床研究重点。尽管有诸如程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表达、微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）和肿瘤突变负荷（Tumour mutation burden，TMB）等用于临床预测疗效的生物标志物，但其普遍适用性和准确性尚需进一步验证。抗生素暴露对ICIs疗效的调控作用备受关注，其研究结果存在很大争议。因此，本文系统综述了抗生素使用与晚期肺癌免疫治疗预后的关联性，从肠道菌群失调、肺-肠轴互作及免疫微环境重塑等角度解析其潜在机制。

1、肺癌免疫治疗现状

ICIs，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和PD-1/PD-L1抑制剂，主要通过阻断PD-1、PD-L1和CTLA-4等蛋白，解除对T细胞介导免疫应答的抑制，从而增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和清除能力[5]。自Ipilimumab首次用于治疗黑色素瘤[6]以来，PD-1抑制剂（如Nivolumab和Pembrolizumab）已被广泛应用于肺癌治疗，其中Pembrolizumab已成为PD-L1表达阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗方案[7-8]。尽管在多种肿瘤中观察到显著的生存获益和持续的治疗反应，其中80%的患者仍未从中受益[9]，并且可能引发一系列免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）[10]。因此，识别准确的影响因素已成为亟需解决的关键问题。

目前已确认的ICIs预测生物标志物包括PD-L1表达、MSI、TMB、肿瘤微环境特征（尤其是免疫细胞浸润）、外周血细胞生物标志物（如中性粒细胞/淋巴细胞比率、循环肿瘤DNA、乳酸脱氢酶、白细胞介素-8等）、宿主相关标志物（如年龄、身体状态）以及肠道微生物群特征[9]。虽然上述预测因素在临床治疗方案选择上纳入考虑，但肺癌预后因素复杂性及个体差异，临床上发现约40%患者因原发性或继发性耐药未能获益。除上述已明确影响因素外，临床研究提示免疫治疗前使用抗生素可能缩短患者的生存预后[11]，而其机制认为抗生素暴露可能通过扰动肠道菌群稳态，削弱ICIs疗效，但其作用机制及临床相关性仍存争议，亟需系统论证。

2、抗生素暴露与ICIs疗效的临床关联性

多项临床研究发现，实体肿瘤患者在接受ICIs治疗前使用抗生素与较短的总生存期和无进展生存期（progression-free survival，PFS）显著相关[12-13]。Mohiuddin等[14]首次报道黑色素瘤患者在接受ICIs治疗前使用抗生素与总生存期显著降低相关（HR=1.54，95%CI 1.03～2.30），并伴随免疫介导性结肠炎风险升高。然而，该研究未排除重症感染患者，因重症感染可能影响患者总生存期，因此结果存在一定局限性。Eng等[15]开展了一项大规模回顾性研究（n=2 737），研究显示治疗前1年内或治疗后60天内使用抗生素（尤其是氟喹诺酮类）均显著缩短总生存期（HR=1.20，95%CI 1.10～1.30）。该研究表明，抗生素使用，特别是在治疗前的关键时间窗口，可能对ICIs疗效产生重要影响。然而，该研究主要针对单一免疫治疗泛癌患者，且为回顾性设计，因此该研究结果仍需进一步证实。目前针对非小细胞肺癌的相关研究日益增多，一项研究表明ICIs治疗前使用抗生素与治疗效果的客观缓解率和疾病控制率降低相关[16]。另外，两项研究结果均显示ICIs治疗前使用抗生素与肺癌患者较差的预后差异存在统计学意义[8，17]。随后，针对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的荟萃分析显示，抗生素暴露使中位总生存期减少6.7个月（HR=1.52，95%CI 1.31～1.76），且治疗前后60天内的抗生素使用对生存的影响最为显著[18]。另一篇针对NSCLC的系统性评价进一步支持了这一观点[19]。另外，一项研究发现基于晚期NSCLC患者PD-L1表达水平，抗生素使用对ICIs疗效的影响存在差异，在PD-L1表达≥50%的患者中，抗生素使用与疗效负相关，而在PD-L1表达<50%的患者中则未发现这种关系[20]。此外，Geum等[21]进一步分析了抗生素的种类、使用时长对ICIs治疗的影响，发现使用广谱抗生素（如哌拉西林/他唑巴坦）、长期使用超过2周的抗生素，以及特定抗生素的高日剂量，与患者的总生存期呈负相关。然而，针对小细胞肺癌，有一项研究结果显示广泛期小细胞肺癌患者ICIs治疗前抗生素暴露与总生存期的呈负相关，但由于样本量较小及混杂因素影响，该研究结果的可靠性较低[22]。

3、抗生素暴露与ICIs疗效相关的争议及异质性

目前针对NSCLC上述研究结果显示，抗生素暴露与ICIs疗效的负相关性在多种实体瘤中具有普遍性，然而这些研究具有很多局限性，主要影响因素包括患者差异、个体数据缺失、抗生素使用情况描述不足、样本量限制及混杂因素控制不充分等，这些因素可能影响结果的准确性和可靠性。由于异质性和多种混杂因素的存在，PFS和总生存期在不同研究之间的可比性较差，因此该领域仍存在争议。部分研究结果与上述结论相悖，Derosa等[23]针对肾细胞癌的分析发现，抗生素使用与原发性疾病进展的增加显著相关；但在NSCLC亚组中，未发现两者之间的相关性。另外，一项研究报道在ICIs治疗前30天和60天内接受抗生素治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中，抗生素使用与患者较低的缓解率或生存率之间差异无统计学意义[24]。随后，Cortellini等[25]通过尽量排除混杂因素的影响开展一项研究，结果显示NSCLC患者在化疗-免疫治疗背景下，既往抗生素治疗和同期抗生素治疗是安全的，且既往抗生素治疗状态可纳入一线治疗决策中。对于PD-L1阳性且有既往抗生素治疗暴露的NSCLC患者，化疗-免疫治疗组合可能是更好的选择，而未发现同期抗生素治疗对肿瘤治疗结果产生显著影响。

4、抗生素暴露影响ICIs疗效的潜在可能机制

抗生素通过抑制病原体增殖或诱导其死亡发挥关键作用。然而，其广谱抗菌特性犹如"双刃剑"，在清除致病菌的同时显著扰动共生微生物稳态。研究表明，抗生素暴露可导致肠道菌群α多样性降低30%～50%，双歧杆菌、阿克曼氏菌等免疫调节相关菌属丰度下降超过60%，这些菌群可能通过增强肿瘤微环境中的T细胞浸润和促炎因子释放来促进抗肿瘤免疫应答[26]。Routy和Gopalakrishnan等[27-28]研究表明，阿克曼氏菌和拟杆菌属等均被发现与更好的ICIs疗效和较长的PFS及总生存期相关。这种生态失衡可能通过多重机制削弱ICIs疗效[29-30]。机制层面，抗生素通过抑制回肠黏膜地址素细胞粘附分子1表达，促使具有免疫抑制特性的Treg17细胞从肠道向肿瘤微环境迁移，该过程可使肿瘤局部调节性T细胞浸润增加2.3倍，显著降低抗PD-1治疗的客观缓解率（从45%降至28%）[31]。此外，菌群代谢产物如短链脂肪酸的合成减少可能影响树突状细胞成熟，导致CD8+ T细胞活化障碍，这在小鼠模型中表现为肿瘤生长速率提高40%[32]。值得注意的是，抗生素诱导的菌群紊乱还与irAEs发生率增加相关，临床数据显示暴露组3级以上irAEs发生率提升1.8倍（P=0.013），提示菌群-免疫互作网络的复杂性[33]。在上述背景下，有研究聚焦于肺癌患者，整合了临床数据和实验室结果，探讨了肠道菌群如何影响免疫检查点抑制剂的治疗效果，强调了菌群的多样性及特定菌群丰度与免疫治疗预后之间的相关性，并提出了利用菌群调控来改善肺癌免疫治疗效果的可能路径[34]。另外，Routy团队针对肠道菌群与肿瘤免疫治疗疗效的相关性多项研究进行总结，讨论了肿瘤发生与肠道生态失调之间的关系，强调了粪便随机宏基因组测序在癌症早期诊断中的潜力，并强调开发肠道微生物组特征作为预测癌症患者对ICIs反应的生物标志物[35]，因此了解这些微生物组特征可以提高治疗疗效，并为免疫肿瘤学的临床决策提供依据。

随着微生物组学研究范式的革新，高通量宏基因测序揭示健康肺组织存在独特的核心微生物群，且其菌群结构与肺癌进展显著相关[36]。临床队列分析显示，NSCLC患者肿瘤组织内链球菌属富集者（>15%相对丰度）中位PFS较对照组缩短4.2个月（HR=1.67，95%CI 1.12～2.49），而普雷沃菌属优势群体则表现出更高的疾病控制率（68%比42%）[37-39]，研究结果表明NSCLC患者的肿瘤微生物多样性与肺癌的发生、发展及ICIs治疗效果密切相关[27-28]。值得关注的是，抗生素对肺部菌群的调控作用呈现剂量-效应特征：广州呼吸健康研究所的动物实验证实，氨苄西林连续暴露28天使大鼠肺部微生物Shannon指数降低0.8，且肺炎克雷伯菌等条件致病菌相对丰度上升至35%[40]。这种生态改变可能通过激活Toll样受体4/核因子κB通路促进免疫抑制微环境形成，临床数据表明接受预防性抗生素的慢性阻塞性肺疾病患者支气管肺泡灌洗液中白细胞介素10水平升高2.5倍[41]。值得注意的是，特定临床情境下抗生素可能发挥“生态重塑”作用，Inam等[42]报道儿童囊性纤维化患者经长期抗生素治疗后，肺部菌群多样性指数反升高0.4，提示微生物-宿主互作存在动态平衡。

当前研究仍存在关键科学问题亟待解决：首先，肺-肠轴双向调控机制尚未明确，抗生素是否通过循环细胞因子或代谢产物介导远端效应仍需验证。其次，不同给药途径（雾化对比全身）对局部/系统菌群的影响存在显著差异，动物模型显示雾化万古霉素使肺部菌群β多样性改变达27%，而血清短链脂肪酸水平仅下降12%[43-46]。再者，菌群代偿性恢复的时间窗口（通常需4～8周）与ICIs治疗周期的时空匹配关系尚未阐明。未来研究需构建多组学整合分析平台，结合单细胞空间转录组与代谢流技术，系统解析抗生素暴露下关键菌群-免疫互作节点，为制定个体化抗菌-免疫联合治疗方案提供理论依据。

5、临床启示与未来方向

综上所述，抗生素暴露与ICIs疗效的相互作用呈现复杂的时空异质性和瘤种特异性。临床实践中，建议对拟行ICIs治疗的晚期NSCLC患者进行个体化评估，对于PD-L1高表达且需接受广谱抗生素治疗者，优先考虑化疗-免疫联合方案；在必需抗生素干预时，选择窄谱制剂并严格限制疗程。未来应通过多组学整合分析，阐明关键菌群-宿主互作靶点，推动基于微生物组调控的精准免疫治疗策略发展。最后，希望未来可开展前瞻性研究，结合单细胞测序与代谢组学技术，解析肺-肠轴双向调控网络，为精准免疫治疗提供理论依据。

利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。

参考文献略。

第一作者

谢玉芳

硕士研究生，华西医院国家级PCCM专培学员；擅长慢性气道炎症疾病、呼吸介入、肺癌及呼吸危重症等疾病诊疗；江西省整合医学会肺癌分会青年委员会常务委员；2024年度国家级四大慢病重大专项研究骨干，发表肺癌相关SCI论文3篇，北大核心期刊2篇。

通讯作者

刘丹

四川大学华西医院呼吸与危重症医学科主任，教授，博导。四川大学华西医院内科党委书记，四川大学华西医院呼吸健康研究所副所长，第十五批四川省学术和技术带头人、第十四批四川省卫健委学术带头人，中华医学会呼吸病学分会青年委员、中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员；主要从事“肺癌早期诊断及呼吸介入的临床及基础研究”，主持国家重大专项、 科技部-国家重点研发、国家自然科学基金、四川省杰青等多项国家级、省部级课题，累计到校经费1000余万。完成全球第一例经支气管新型靶去神经慢阻肺治疗，完成全国第一例国产支气管镜机器人活检术，开展西部地区第一例电磁导航支气管镜术；作为通讯作者在Cancer、lung Cancer、Transl lung Cancer Res及Nat Commun等期刊发表SCI论文80余篇。荣获国家科技进步二等奖（R04）、 四川省科技进步奖一等奖三项（R03\RO5\RO2）。

引用本文：谢玉芳, 卢亚, 袁芳, 胡燕霞, 刘丹. 抗生素暴露对晚期肺癌免疫治疗预后的影响. 中国呼吸与危重监护杂志, 2025, 24(7): 523-526. doi: 10.7507/1671-6205.202405072

本文转载自「中国呼吸与危重监护杂志」

原链接戳：【综述】抗生素暴露对晚期肺癌免疫治疗预后的影响

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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