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引言
发热、痰中带血都是呼吸系统疾病的常见症状，但是患者却可以千差万别。这是一位起病隐匿、病情迁延的患者，病程中逐渐出现多系统受累，以肺部及垂体受累表现最为突出，累及部位极为罕见。面对易被忽略的症状和极易造成漏诊错诊的各种问题，团队如何结合看似不起眼的既往史，抽丝剥茧逐层分析的？我们也参考了部分文献作为提示，最终证实所考虑的疾病。该患者入院后诊断及时治疗效果佳，不足之处是早期未取得肾脏组织病理加以证实。但值得与同道分享的是整个探讨分析的过程，如何以一点窥一面，以一面揭全景？
两个月来患者多为日间发作连续性刺激样咳嗽，发热、痰血伴听力减退……两次复查情况反倒更加严重，诊治似乎陷入被动
这名56岁的女性患者是退休职员，于2018年5月入住我院呼吸科。主诉为「干咳2月，发热、痰血伴听力减退2周」。该患者于2018年2月无明显诱因下出现干咳，多于日间发作，呈连续性刺激样咳嗽。无胸痛、胸闷、发热等不适。至当地医院就诊，查胸部CT提示双肺散在絮状影（图1），予「莫西沙星」 抗感染治疗1周，症状有所改善，影像学未见明显变化（图2）。
2018年4月13日，患者遵医嘱返院复查胸部CT，但提示病灶依然较前相仿（图3）。4月14日出现畏寒、发热，Tmax38.9℃，咳嗽再次加重，并间断痰中带血丝，伴双侧听力急剧减退，先后予「头孢美唑+左氧氟沙星」、「哌拉西林他唑巴坦+莫西沙星」、「泰能+万古霉素+伏立康唑」 抗感染治疗。治疗后上述症状均无改善，体温反而逐渐升高。4月28日继续复查胸部CT，提示双肺多发病变较前明显进展（图4）。
持续高热疑窦从生……间质纤维组织增生、慢性炎细胞浸润提示炎症性改变，可PAS染色却是阴性，也未找到真菌感染证据，思路错误？
追问患者既往史，自认为平素情况尚可，否认高血压、糖尿病、高血脂等慢性病史，也否认肝炎、结核等传染病史。2017年，患者因「右侧乳腺小叶增生」行手术治疗，2017年诊断为「双侧慢性鼻窦炎、双侧分泌性中耳炎、右侧鼻息肉」，先后行鼻窦开放术、右侧鼻息肉摘除术及鼓膜置管术，但术后鼻塞、听力减退无好转。尿崩症病史有半年，口服去氨加压素，控制较为良好。否认输血史，否认食物及药物过敏史。患者无吸烟、饮酒史，及特殊粉尘接触史。婚育史、家族史无特殊。
以下是患者入院后的检查情况：
（一）体格检查
T 36.8℃ P 80次/分 R 20次/分 BP 120/70mmHg
步入病房，神清，全身皮肤无皮疹，鼻腔无异常分泌物，副鼻窦区无压痛，外耳道无异常分泌物，双侧听力显著减退，唇无紫绀，牙列整齐。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心、腹、脊柱四肢、神经系统查体未见异常。
（二）实验室检查
血检验（2018-02-20）：糖化血红蛋白、空腹血糖无异常。腺垂体相关激素无异常。ANA、抗着丝点抗体均为阴性。白蛋白35g/L，钠149mmol/L，氯113.1mmol/L，余肝肾功能指标无异常。PCT、G试验无异常。
2次痰培养（2018-02-23）：白色念珠菌。
抗酸染色（2018-02-26） ：阴性。
胸部CT平扫（2018-02-20）：双肺散在感染性病变、部分支气管稍扩张。
胸部CT平扫（2018-02-28）：双肺散在感染性病变、部分支气管稍扩张，较2018-02-20片，两肺部分病灶略有吸收。
胸部CT平扫（2018-04-13）：两肺感染伴支气管炎改变。
中耳乳突CT （2018-04-24）：双侧慢性中耳乳突炎、右侧鼓膜穿孔考虑。副鼻窦炎、术后改变？
胸部CT平扫（2018-04-30）：对比前片（2018-04-13），两肺支气管炎伴多发感染，较前明显进展。
血检验（2018-04-24）：白细胞9.3*10^9/L，N% 73.0%，L% 15.7%，Hb 124g/L，血小板361*10^9/L，CRP 107.64mg/L。自身免疫性抗体（ANA、ENA全套、抗dsDNA、抗GBM、PR3-、MPO-ANCA）、肿瘤标记物、流感病毒核酸、EBV-IgM、CMV-IgM、总IgE、G试验均无异常。
痰涂片（2018-02-23）：找到真菌孢子。2次抗酸染色阴性。
尿常规（2018-02-26） ：尿比重1.010，红细胞11.0个/ul，隐血+-。
图1：2018-02-20胸部CT平扫 双肺多发斑片影
图2：2018-02-28胸部CT 抗感染治疗1周，双肺多发病灶无明显变化
图3：2018-04-13胸部CT平扫 常规随访时双肺多发病变较前有所吸收
图4：2018-04-30胸部CT 双肺多发病变较前明显进展
（三）入院后进一步检查及治疗
血气分析（未吸氧）：pH 7.47，pCO2 36.9mmHg，pO2 81mmHg，HCO3- 26.6mmol/L，SO2 96.7%。
感染相关指标：内毒素、G试验、隐球菌乳胶凝集试验、T-SPOT：阴性。
痰抗酸染色（-），痰培养：白色念珠菌。
肝肾功能：低蛋白血症，余未见明显异常。
凝血功能：D二聚体 1220 ug/L，PT、APTT轻度延长。
肿瘤标记物、淋巴细胞亚群：未见明显异常。
尿常规：尿比重＜1.005，潜血3+，红细胞107.1个/ul，呈非均一性。
电子支气管镜检查（图5）：双侧支气管粘膜轻度充血，病原学检查无阳性发现。
图5：支气管镜检查：未见明显异常。BALF：抗酸、细菌培养、真菌、GM试验均为阴性。BALF-mNGS：未发现特殊致病菌。
入院后，予哌拉西林他唑巴坦联合莫西沙星、伏立康唑抗感染治疗，但患者仍然反复高热，体温最高达40.3度，但无明显畏寒、寒战。伴有咳嗽，痰中带血。5月4日，出现多饮、多尿明显加重，24小时尿量达到5600ml，复查尿常规：尿潜血1+，余无异常；血Na+ 146umol/L，血Cl- 112umol/L。查头颅MRI增强（图6）提示T1WI序列神经垂体未见显示，符合中枢性尿崩症表现。
图6：头颅MRI增强：垂体双侧基本对称，内部信号均匀，增强扫描未见异常强化影；T1WI序列神经垂体未见显示。蝶窦炎症。
此时复查胸部CT（图7）提示双肺多发病变较前明显进展，右下叶背段及右下叶基底段部分实变。患者病情进展迅速，多系统受累，入院后再次复查p-ANCA和MPO-ANCA呈阳性，考虑ANCA相关性血管炎，立即行CT引导下经皮肺穿刺，随后加用甲强龙80mg 1/日治疗。1周后病理回报（图8）：「右中叶」穿刺标本示肺泡腔内淤血，肺泡间隔增宽，间质纤维组织增生，慢性炎细胞浸润，提示炎症性改变（PAS染色阴性，未找到真菌感染证据）
图7：2018-05-08胸部CT：双肺多发病灶较前明显进展
图8：经皮肺穿刺病理
此时患者已多系统受累，一波未平一波又起……结合错综复杂的既往史，与当前疾病毫无关系吗？病史需要重新梳理吗？
此时，团队进行综合分析后开始另想途径，因为患者当前已多系统受累，面对错综复杂的既往史和不断出现的临床症状，难道之前的考虑方向错误？患者的病因与眼下考虑的疾病毫无关系吗？商议后决定重新梳理病情。
回顾患者的临床特点：老年女性，慢性病程，缓慢起病；半年多前以鼻塞、听力减退起病，外院考虑「中耳炎、鼻窦炎」，手术治疗后无好转。后出现烦渴多饮、多尿，外院考虑「尿崩症」，予去氨加压素治疗症状控制可。发现双肺多发病变2月，发热、痰中带血2周，予广谱抗感染及抗真菌治疗仍反复高热，复查见双肺病变进展；查体：神清，精神可，生命体征平稳，浅表淋巴结未及肿大，无皮疹，双侧听力显著减退，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，余心、腹及神经系统未及异常，无关节红肿，双下肢无水肿；辅助检查：血象轻度升高，CRP、血沉显著升高，尿常规示低比重尿、血尿，细菌、真菌相关检查无明确阳性结果，复查胸部CT示双肺病灶较前进展，复查p-ANCA、MPO-ANCA 阳性；入院后予莫西沙星、哌拉西林他唑巴坦、伏立康唑经验性抗感染治疗效果不佳，甲强龙抗炎后次日体温正常，头痛、鼻塞好转，听力改善。
面对上述特点进行综合诊断分析，团队认为，这名患者起病隐匿，病程长，病情呈急性进展。主要以鼻塞、听力减退为首发症状，随后出现尿崩症、发热、痰血及镜下血尿，前期的手术治疗及抗感染治疗均无效，但激素治疗有效。血沉、CRP↑，尿潜血3+， p-ANCA、MPO-ANCA阳性；影像学提示双肺多发浸润影及垂体后叶高信号消失；肺穿刺病理提示炎症性改变。结合该患者耳、上呼吸道、肺脏、垂体受累表现突出，MPO-ANCA和p-ANCA阳性，ANCA相关血管炎诊断较为明确，开始具体分析该如何分型。
AAV最常受累器官是肺和肾……PR3-ANCA和MPO-ANCA分别在GPA患者和MPA 患者中最常见，但疾病诊断需要更多证据和分析
既然ANCA相关血管炎的诊断较为明确，就着重针对这个「靶点」追踪。ANCA相关性血管炎（AAV）是以坏死性炎症为特点的血管炎，最常受累的器官就是肺和肾。ANCA是其血清标志物，免疫荧光下可分为胞浆型（cANCA）和核周型（pANCA）。髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶3（PR3）是ANCA主要的靶抗原。用ELISA法检测，可将ANCA分为MPO-ANCA和PR3-ANCA。而PR3-ANCA和MPO-ANCA分别在GPA患者和MPA患者中最常见，但是循环中ANCA水平并不总会反映疾病的活动度。具体分型又包括显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性血管炎（EGPA）[1]。
团队进一步开始分析患者是否为这三种类型的血管炎之一：
1、显微镜下多血管炎（MPA）：这种血管炎主要累及小血管的坏死性血管炎，也可累及中等血管，最显著的特点是无肉芽肿病变，90%的患者出现微量免疫复合物沉积的肾小球肾炎，急进性肾小球肾炎是最突出的临床表现；肺也是主要受累器官，表现为呼吸困难、咳嗽和不同程度的咯血，影像学以弥漫性肺泡出血为特征，主要表现为靠近中内肺野磨玻璃及小结节影，可融合成片，或表现为斑片实变影，少数患者可表现为类似典型UIP的影像表现。其他系统受累的表现包括肌痛、关节痛、游走性关节炎、紫癜、腹痛、周围神经病变、结膜炎及视网膜炎、耳鼻咽喉病变等。MPA患者的ANCA阳性率为75-90%，多为p-ANCA阳性，最常见为抗MPO抗体阳性。
支持点： 该患者有肺部、垂体、耳、鼻多系统受累，胸部CT表现为双肺多发病变。p-ANCA、MPO-ANCA又呈阳性，首先就需要考虑MPA；
不支持点： 但该患者无肾脏受累，又不符合MPA的临床特征。目前MPA尚无确切诊断标准，参考1996年日本厚生省提出的诊断标准，该患者只能算符合「可能诊断」。
表1：日本厚生省显微镜下多血管炎诊断标准
2、嗜酸性肉芽肿性血管炎（EGPA）：这种血管炎原为称变应性血管炎和肉芽肿病（CSS），是一类病因不明主要累及中小动脉的系统性坏死性血管炎。组织病理表现为累及小动脉和小静脉的坏死性血管炎，伴嗜酸性粒细胞浸润和肉芽肿成分。典型的EGPA具有三联综合征：重度哮喘、肺和肺外脏器中小动脉及静脉炎及坏死性肉芽肿、外周血嗜酸性粒细胞升高。哮喘多为患者首发症状，几乎全部发生于系统性病变之前，肾损较轻；70%的患者ANCA阳性，多为p-ANCA阳性；胸部影像学表现多为双肺多发病变，磨玻璃影和实变影，主要呈外周分布。
支持点：该患者有多系统受累，肾损较轻，p-ANCA阳性；
不支持点： 但患者无哮喘表现，外周血嗜酸性粒细胞不高，因此CSS排除。
3、肉芽肿性多血管炎（GPA）：这是一种坏死性肉芽肿病变伴有血管炎，多系统疾病，典型患者主要累及上呼吸道、肺、肾脏，也可累及其他脏器。组织病理主要特征是坏死性血管炎、肉芽肿炎症和地图样分布的坏死。临床表现多样，90%的患者有上呼吸道病变，以鼻部受累最常见，肺部受累多表现为单发或多发结节影伴空洞形成，可呈游走性，局限或弥漫性浸润影，少数表现为弥漫性肺泡出血；肾脏发病率远远小于MPA，表现为不同程度的肾小球肾炎；其他还可以见到皮肤、关节以及中枢神经系统受累。中枢神经系统受累约占GPA患者的10%，而垂体功能障碍则更为罕见，约占GPA患者的1%左右[2]，GPA的垂体病变好发于女性（69%），平均发病年龄39.5岁，多数表现为中枢性尿崩症（81%～84%）[3]。C-ANCA对GPA诊断有较高价值，若PR3抗体同步阳性则特异性达97%。C-ANCA与疾病活动相关，可作为监测疾病活动和复发的指标。但也有报道显示，我国GPA患者中，p-ANCA和抗MPO阳性率较高[6]。
支持点：该患者多系统受累，抗感染治疗无效，以上呼吸道症状为首发表现，肺部及垂体受累表现突出，尿崩症突出，肾损较轻。查阅相关文献进行汇总后发现导致中枢性尿崩症的血管炎病例中，GPA占比76.9%，而MPA和EGPA总占比不足5%[4-5]，结合有报道我国GPA患者中，p-ANCA和抗MPO阳性率较高，因此重点考虑GPA可能。根据2017EULAR/ACR的GPA评分标准（表2），该患者评分7分，符合诊断。
无不支持点。
表2：2017EULAR/ACR的GPA评分标准
诊断明确，激素治疗后患者很快体温正常，痰血消失，鼻塞、听力及多饮多尿症状亦明显改善……3个月后复查未发现新病灶，ANCA转阴
诊断已然明确，治疗方面，团队予甲强龙80mg抗炎治疗治疗2周，患者体温正常、痰血消失、鼻塞及听力明显改善、多饮多尿症状明显改善后出院。出院后予强的松50mg口服1/日治疗，1月后患者复查胸部CT提示双肺多发病变基本吸收（图9），尿潜血转阴性，停用去氨加压素，垂体功能恢复；此后激素逐渐减量。3个月后复查双肺未出现新发病灶，ANCA转阴。2019年3月激素减量至5mg时出现肺内病灶反复，当地医院予以激素加量并加用他克莫司，稳定后逐渐减量，电话随访目前病情稳定。
图9：出院1个月（2018年6月12日）复查胸部CT
最后诊断及诊断依据
患者最终被诊断为系统性肉芽肿性多血管炎。诊断依据：1、中年女性，起病隐匿，病程长，急性进展；2、以鼻塞、听力减退为首发症状，随后出现尿崩症、发热、痰血及镜下血尿，前期手术治疗及抗感染治疗均无效，激素治疗有效；3、血沉、CRP ↑，尿潜血3+， p-ANCA、MPO-ANCA 阳性；影像学提示双肺多发浸润影及垂体后叶高信号消失。肺穿刺病理提示炎症性改变。据2017EULAR/ACR的GPA评分标准，GPA诊断成立。
经验与体会
1、肉芽肿性多血管炎是一类累及多系统的疾病，临床表现多样，上呼吸道、肺部、肾脏受累多见，但累及垂体的情况极为罕见，部分患者以尿崩症为首发表现就诊，垂体功能障碍可伴随疾病全过程[2]，因此起初容易造成误诊而错过治疗时机。对合并上呼吸道表现、肺部受累或肾脏受累的中枢性尿崩症患者，需警惕该疾病可能；
2、GPA患者多以c-ANCA和PR3抗体阳性为主，但该患者起病初期ANCA呈阴性，病程中复测呈p-ANCA和MPO抗体阳性，不符合典型GPA血清学表现，因此疾病诊断不能过度依赖实验室结果，需结合实际情况进行综合判断；
3、该病例入我院后诊断及时治疗效果佳，不足之处为早期未取得肾脏组织病理加以证实。
参考文献
[1] Garlapati, P. and A. Qurie, Granulomatosis with Polyangiitis, in StatPearls. 2021, StatPearls Publishing Copyright 2021, StatPearls Publishing LLC.: Treasure Island (FL).
[2] De Parisot, A., et al. Pituitary involvement in granulomatosis with polyangiitis: report of 9 patients and review of the literature. Medicine (Baltimore), 2015. 94(16): p. e748.
[3] Peters JE, Gupta V, Saeed IT, et al. Severe localised granulomatosis with polyangiitis (Wegener's granulomatosis) manifesting with extensive cranial nerve palsies and cranial diabetes insipidus: a case report and literature review. BMC Neurol, 2018, 18(1): 59.
[4] Tsuji H, Yoshifuji H, Fujii T, et al. Visceral disseminated varicella zoster virus infection after rituximab treatment for granulomatosis with polyangiitis. Mod Rheumatol, 2017, 27(1): 155-161.
[5] Baird SM, Pratap U, McLean C, et al. Rare presentation of Wegener's granulomatosis in the pituitary gland: Case report and literature review. Int J Surg Case Rep, 2017, 33: 24-26
[6] Chen M,Yu F,Zhang Y,et al. Characteristics of Chinese patients with Wegener's granulomatosis with anti-myeloperoxidase autoantibodies, Kidney International,2005,68:2225-2229
专家介绍
唐昊
上海长征医院（海军军医大学第二附属医院）呼吸与危重症医学科主任；中华医学会呼吸病学分会 9/10届青委会委员；中国医师协会呼吸医师分会青年委员；上海市医学会呼吸病学分会委员；上海市医学会呼吸病学分会哮喘学组副组长；上海市医师协会呼吸医师分会委员；上海市优秀学术带头人；上海市曙光学者；上海市浦江人才；上海市科技启明星。
陈杨
海军军医大学附属长征医院呼吸与危重症医学科副主任医师，科研助理、临床药物试验专业组秘书；上海市医学会、上海市医师协会肺血管学组成员；主持吴阶平医学基金会基础科研专项1项；参与多项国家自然科学基金及上海市、军队课题；发表多篇国内核心、SCI论文；参编多部专科著作。