摘要

肺肿瘤性血栓性微血管病（PTTM）是肿瘤患者易发生的致命性并发症之一。恶性肿瘤细胞栓塞肺小血管，特别是肺小动脉，并激活凝血功能，释放多种细胞因子如血小板源性生长因子、血管内皮生长因子、骨桥蛋白、组织因子和胎盘生长因子等，可短时间内导致肺动脉高压、右心衰竭。PTTM发病机制复杂且预后极差，中位生存期仅9 d，早期识别、早期诊断、综合治疗是改善预后的关键。但由于目前PTTM尚无明确的诊断指南，以PTTM症状为主诉就诊的患者易被漏诊、误诊。本文梳理了PTTM早期识别、诊断线索，为PTTM的早期识别和处理提供依据，改善预后。

【关键词】血栓性微血管病；肿瘤；高血压,肺性；肺小动脉；微血栓

基金项目：国家自然科学基金（81870054、82000061）

肺肿瘤性血栓性微血管病(pulmonary tumor thrombotic microangi-opathy,PTTM）最早由von Herbay等［1］于1990年在肺肿瘤患者的尸检中发现，实体瘤患者PTTM发生率约1%～3%，尤以腺癌（如胃肠道恶性肿瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等）好发，约16.7%的胃腺癌患者尸检发现存在 PTTM 的典型组织学特征［2］。值得重视的是，PTTM患者常以呼吸困难、高D-二聚体、肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）首诊，甚至有些患者肿瘤原发灶不明，最终在尸检中发现存在PTTM［3］。

PTTM病变部位主要位于直径＜150 μm的肺小动脉，有时也可累及肺小静脉和淋巴管［4］。PTTM不单纯由肿瘤细胞机械性阻塞肺小血管引起，恶性肿瘤细胞栓塞肺小动脉、肺小静脉，激活凝血系统并释放血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、组织因子、胎盘生长因子、骨桥蛋白细胞因子和生长因子，导致肺小动脉血栓形成，血管内膜增生、纤维化，血管管腔狭窄、阻塞，最终发展为PH、右心衰竭［2,5-6］。

PTTM可引起PH，在2022年欧洲心脏学会联合ERS发布的PH诊断和治疗指南中，PTTM引起的PH被归于第5.5组［机制不明确和（或）多因素］［7］。但PTTM症状、体征无特异性，实验室检查和影像学检查难以诊断，常常需要通过尸检确诊。诊断PTTM可能需要CT引导下针吸活检、经支气管肺活检行肺组织肺小血管病理学检查，但患者往往存在PH、右心功能不全，临床难以获得组织标本［8］。也有报道在右心导管行肺动脉压测定时留取肺动脉内血液标本行细胞学检查，如查见肿瘤细胞，可有助于明确诊断［3,9］。

PTTM发病机制复杂、病程进展迅速、治疗棘手。据报道PTTM患者的预后极差，从患者需要氧气支持开始计算中位生存期仅9 d［3］，一项2019年的回顾性研究显示从PTTM患者出现症状开始平均生存时间为9.5周［2］。但若能早期诊断、处理得当可明显改善PTTM患者的预后［10］。原发肿瘤治疗、抗凝和抗血小板治疗、抗炎治疗、靶向血小板源性生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor,PDGFR）、靶向VEGF、靶向间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂（anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors,ALK-TKIs）、靶向磷酸二酯酶、内皮素、前列环素三条通路的治疗等综合处理是改善PTTM预后的重要手段。本文介绍了PTTM的早期识别和处理，以期提高临床医师诊疗水平，改善患者预后。

一、PTTM的早期识别

PTTM的临床表现缺乏特异性，易漏诊误诊，提高临床医师对其认识是改善患者预后的关键。

（一）症状与体征

PTTM患者通常在肿瘤栓塞发生前3周至6个月出现进行性劳力性呼吸困难、咳嗽、胸痛和咯血［1］。Godbole等［2］分析160 例PTTM病例，发现其主要症状为低氧血症（95%）、呼吸困难（94%）、腹痛（86%）、咳嗽（85%）和全身疼痛（73%）。也有文献报道部分PTTM患者主要症状为突发性昏厥［11］或复发性昏厥［12］。

多数PTTM患者会出现不明原因的快速进展性呼吸困难［13］，Bak等［8］报道患者预后与呼吸困难程度密切相关，根据美国纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）分级方法对呼吸困难患者分级，NYHA分级越高，生存时间越短。Utsu等［14］报道免疫治疗稳定状态的患者出现突发呼吸困难，尸检发现PTTM，提示有肿瘤史的患者突发呼吸困难应考虑PTTM。咳嗽多表现为干咳，且先于呼吸困难症状出现，患者咳嗽发作期间可发生气流阻塞，引起呼吸困难［15］。PTTM患者咳嗽的确切机制不明，可能是肿瘤细胞分泌细胞因子引起气道高反应性，以及浸润气道黏膜导致的。与原发性恶性肿瘤相关的症状也可作为早期诊断PTTM的重要线索，例如咯血、胸痛和腹痛可能反映肿瘤肝转移或静脉充血［3］。

早期PTTM患者体征不明显，随着疾病进展，可出现PH相关体征，包括第二心音增强、颈静脉压升高、双下肢和低垂部位凹陷性水肿，甚至右心衰竭。

（二）影像学特征

PTTM患者胸部影像学检查缺乏特异性，普通胸部CT无法发现明显异常，胸部高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）可识别肺部异常变化，降低漏诊率。

PTTM患者胸部HRCT特征包括：小叶中央性结节征和树芽征，分布于次级小叶中央；磨玻璃影（ground-glass opacity,GGO）与小叶间隔增厚；胸膜下散在小块实变。Cozzi等［16］指出由于肺动脉与支气管伴行，树芽征可不单表现在细支气管炎中，也可见于肿瘤细胞阻塞引起的动脉扩张性疾病中。呼吸性细支气管炎通常表现为分泌物阻塞支气管所致的小叶中央性小结节征，小叶中央性结节边界模糊，是由呼吸性细支气管炎症、气道管壁增厚、分泌物阻塞导致。PTTM的血管性「树芽征」境界清楚，通常由于外周肺小动脉重构、血管内肿瘤细胞团块栓塞导致，是PTTM的早期征象,抗肿瘤治疗后可消失［16］。近期研究发现新型冠状病毒感染也会引起显著的血管损伤，导致肺血管病，表现为树芽征，应与PTTM相鉴别［17］。GGO常为斑片样或胸膜下楔形，在PTTM相关性PH患者中，GGO提示肺泡和间质水肿（尤其是毛细血管后血管受累），常伴有小叶间隔的增厚，提示病变出现于次级小叶间的结缔组织、淋巴管、肺静脉［18-19］。Toyonaga等［20］报道了1例由腮腺肿瘤引起PTTM的患者，发病早期胸部HRCT正常，入院1个月后因脉氧下降复查HRCT，显示外周肺动脉扩张，且双肺出现弥漫性 GGO。因此PTTM患者早期HRCT可能无异常，应根据患者病情变化动态复查HRCT。

由于PTTM病变位于小动脉中，而肺血管造影仅对2 mm以上的血管有效，因此大多数PTTM患者的CT肺动脉血管造影显示主肺动脉增宽、右心增大的PH征象，但不显示肺栓塞征象。Toyonaga等［20］对PTTM患者肺血管造影进行动态观察，发现随着疾病的进展，在早期和复查中均未显示肺栓塞征象。近期研究发现核素肺通气-灌注扫描可以反映气道通畅度和肺血流灌注情况，相较传统CT更易显示较小的灌注缺损，可在PTTM患者病变部位出现放射性缺损，具有重要诊断价值［3］。Taniguchi等［21］报道了1例以呼吸困难首诊的PTTM患者，胸部CT示非特异性GGO，HRCT亦未见明显肺栓塞，糖皮质激素治疗后症状无改善，完善支气管镜见肺小动脉狭窄伴内膜增厚，但肺活检未见肿瘤细胞，核素肺通气-灌注扫描示多个外周灌注缺损，结合肺动脉血涂片查见肿瘤细胞，拟诊PTTM并及时启动化疗、靶向治疗，挽救患者生命并获得超过6个月的生存期。Toyonaga等［20］也报道了1例以不明原因呼吸困难首诊的患者，胸部CT、肺活检、心脏超声均未见明显异常，核素肺通气-灌注扫描示多个外周灌注缺损，结合PET-CT临床诊断为腮腺肿瘤引发的PTTM，及时启动治疗，使患者获得11个月的生存期，明显改善预后。Antonella等［22］报道肺通气灌注SPECT/CT断层融合显像的诊断准确率高于传统的平面显像，增加了核素肺通气-灌注扫描对PTTM的诊断价值。同时，核素肺通气-灌注扫描亦可与胸部CT、心脏超声等检查一并作为PTTM患者的随访评价指标［21］。另外，已开发出通过双能 CT 进行肺灌注血容量成像来评估肺中血液灌注的分布。双能CT肺灌注血容量成像是基于用不同 X 射线光谱采集的两个CT数据集的碘特异性图像，可用于评估肺灌注缺损。Kamada等［23］报道了3例使用双能CT评估PTTM患者肺外周血管灌注，与核素肺通气-灌注扫描有良好的一致性。

超声心动图可有效评估呼吸困难患者的心脏功能，并且可在患者床边进行，对早期诊断PTTM有着重要意义。Kim等［24］回顾性研究了9例在急诊科被临床诊断为PTTM患者的超声心动图特点，这些患者均在几天内出现进行性加重的呼吸困难，超声心动图检查显示，所有患者均有中度至重度右心室扩张，并伴有左心室「D字征」。但PTTM患者超声心动图早期可无异常，应根据患者病情动态复查。

（三）其他

实验室检查常可发现D-二聚体升高，贫血、血小板减少和乳酸脱氢酶升高。贫血和乳酸脱氢酶升高可能是由于红细胞通过肺循环受到机械剪切所引起，而血小板减少、D-二聚体升高则是凝血系统激活和继发性纤溶的表现，也可以提示弥散性血管内凝血的发生。此外，肿瘤细胞、血小板和内皮细胞会释放细胞因子，如VEGF和PDGF，所以血清VEGF和D-二聚体升高可作为PTTM早期诊断的依据［2］。在不明原因呼吸困难的患者中，血清肿瘤标志物升高应高度怀疑PTTM并行进一步检查［25］。

支气管镜和胸腔活检是常规的病理取材手段，但由于PTTM患者会出现严重呼吸衰竭，鲜有患者能接受侵入性检查；用肺动脉血液进行细胞学检查有助于明确PTTM诊断［26］，尤其对于不明原因出现低氧血症、呼吸困难、咳嗽等症状的患者，应及时进行楔形肺动脉导管插入术。研究表明，对于怀疑肺血栓栓塞或PTTM的患者，楔形肺动脉导管抽吸行细胞学检查的敏感度为80%～88%，特异度为82%～94%，但该技术不能区分肺血栓栓塞和PTTM［6］。PTTM患者在死亡前通过病理确诊极其困难，临床诊断对改善患者预后至关重要。当患者存在肿瘤原发病和PH，并排除其他因素 (如瓣膜性心脏病和COPD等) 引起的PH后，可对其临床诊断PTTM。

二、PTTM的处理

目前PTTM缺乏有效治疗方法，预后极差，多项病例报道发现从患者需要氧气支持开始，中位生存时间仅9 d［3］。已在PTTM患者中尝试应用了多种治疗方法，研究发现针对原发肿瘤的治疗、靶向血管活性物质治疗、抗凝和抗血小板治疗、抗炎治疗等可部分缓解患者症状，为后续治疗争取时机，改善患者预后。

（一）原发肿瘤的治疗

PTTM是由于肿瘤肺转移而引起的并发症，针对原发肿瘤的治疗可减轻肿瘤负荷，减少肿瘤细胞对血管内膜增生的刺激，降低肺动脉压力，缓解临床症状。

1.化疗

PTTM患者的预后可以通过全身化疗改善，Taniguchi等［21］报道了1例因不明原因呼吸困难入院的患者，明确宫颈癌并发PTTM诊断后接受含铂类化疗联合贝伐珠单抗治疗15 d后,呼吸困难症状和影像学表现均好转，患者出院后继续接受6个疗程化疗，原发肿瘤缓解，获得＞10个月的生存期。部分患者由于快速进展的PH而失去最佳治疗时期，在明确PTTM诊断后无法耐受化疗［27］。

2.靶向PDGFR、VEGF、HER2、ALK-TKIs治疗

肿瘤细胞分泌多种与肿瘤发生发展关系密切的细胞因子和分子，包括VEGF、PDGF、组织因子和骨桥蛋白。Uruga等［3］发现这些分子在诊断为PTTM的癌症患者中具有高表达率，VEGF、PDGF、组织因子和骨桥蛋白分别为96.6%、62%、100% 和62%。

PDGF在肿瘤生长、PH形成、PTTM中均发挥重要作用。伊马替尼是一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制肺小动脉平滑肌细胞的增殖、迁移和凋亡，改善PH。Yoshikawa等［28］报道了1例转移性乳腺癌患者在接受伊马替尼治疗1个月后，PH得到改善。虽然几个月后患者因原发性恶性肿瘤进展而死亡，伊马替尼依然达到了缓解PTTM症状、延长患者生存时间、改善预后的作用。伊马替尼可降低血清PDGF-BB水平，降低PTTM患者肺动脉压，稳定循环。但单独使用伊马替尼治疗益处有限，尤其对病情快速进展期的PTTM患者疗效甚微。化疗联合伊马替尼治疗可缓解PTTM患者的PH症状，同时文献报道伊马替尼对于PDGF阴性的患者可能无效［26］。

PTTM患者肿瘤细胞表面高表达的VEGF分子可与血管内皮细胞上的VEGF受体结合，刺激血管内皮细胞增殖，导致血管内膜增生和管腔狭窄。PTTM患者肺血管癌栓中VEGF表达阳性率为95.2%［29］，贝伐珠单抗是抗VEGF的单克隆抗体，可减少VEGF与其受体结合，抑制血管内皮细胞迁移与增殖，起到抗血管生成、抑制肿瘤细胞生长和转移的作用。Lu等［18］报道1例肺腺癌合并血管内凝血的PTTM患者，应用贝伐珠单抗联合培美曲塞和低分子肝素后呼吸困难症状明显好转，胸部CT征象改善，病情得到初步缓解。Wang等［30］报道1例胃腺癌患者初期使用马昔腾坦联合类固醇针对PH治疗，呼吸困难症状持续恶化，后经免疫组织化学证实部分腺癌细胞VEGF阳性，增加安罗替尼联合化疗治疗2周后临床好转，由于安罗替尼通过VEGF/PDGF-BB抑制细胞迁移和血管形成，作者建议临床诊断PTTM后，无需病理结果即可尝试使用安罗替尼治疗。

Shah等［31］报道了2例与ROS1重排肺癌相关的PTTM病例，两者均在出现PTTM相关症状前已接受ALK-TKIs克唑替尼的治疗。Aoyama等［32］报道了1例35岁肺腺癌患者出现严重PH并出现循环衰竭，1～2周内临床诊断为PTTM，致癌驱动基因突变分析发现该腺癌患者带有ROS1重排，患者在持续的静脉-动脉体外膜氧合支持下使用克唑替尼联合西地那非治疗，显著改善了PH症状，证明克唑替尼对未经治疗的肺癌和PTTM具有一定疗效。但ALK-TKIs是否能缓解PTTM患者的PH症状仍具有一定争议，Khouri等［33］报道ALK-TKIs虽然在Ⅳ期ROS1重排肺腺癌患者中有显著疗效，但有引发PH的风险；Awada等［34］也报道了克唑替尼也可能会损伤内皮细胞，加剧PH。

Takahashi等［35］报道了1例HER2阳性乳腺癌合并PTTM的患者接受了4周期曲妥珠单抗治疗，CT表现得到改善，获得了2年生存期，提示靶向HER2治疗可改善PTTM患者预后，但目前相关报道较少，其有效性有待考证。

（二）靶向血管活性物质治疗

除治疗原发肿瘤外，PTTM患者也应考虑针对PH的治疗方案，延长生存期［2］。常用于PH治疗的药物有磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂和前列环素类似物，在PTTM患者的治疗方案中占据一席之地。

Yoshikawa等［28］报道的1例转移性乳腺癌患者联用伊马替尼和磷酸二酯酶抑制剂他达拉非、内皮素受体拮抗剂马昔腾坦治疗后右心室扩大明显改善，双能CT提示治疗后肺灌注好转。

内皮细胞可分泌前列环素，引起血管舒张，防止血小板聚集，抑制平滑肌细胞增殖，因此激活前列环素通路可降低肺血管压力，改善PH［36］。赛乐西帕是一种新型口服前列环素受体激动剂，在治疗PH方面具有良好的临床疗效和耐受性。该药还可阻断凝血级联反应，减轻内膜增殖。1例51岁女性胃腺癌患者在接受阿帕替尼和赛乐西帕联合治疗后，肺动脉压降低，PTTM症状显著改善，CT征象好转［37］，提示前列环素受体激动剂联合VEGF受体拮抗剂对PTTM患者有疗效。

（三）抗凝和抗血小板治疗

恶性肿瘤患者常表现为高凝状态，PTTM患者有血小板聚集、凝血活化、微血栓形成的病理特点，因此PTTM患者发生静脉血栓栓塞的风险高，可给予适当的抗凝和抗血小板治疗。抗凝联合抗肿瘤治疗可缓解患者临床症状、降低D-二聚体和改善胸部CT表现。血管舒张剂联合抗凝治疗也可取得较好的疗效，Tomioka等［38］报道了1例乳腺癌术后发生PTTM的患者，在接受抗凝剂艾多沙班联合肺血管舒张剂利奥西呱治疗后呼吸困难症状改善。Lu等［18］报道了1例肺腺癌PTTM患者在抗凝治疗后出现严重凝血功能障碍，伴有弥散性血管内凝血和严重的血小板减少症，虽然抗凝和VEGF抑制剂联合应用可能会增加患者出血的风险，但合理应用低分子肝素和血浆后可以达到出血与凝血间的平衡，纠正弥散性血管内凝血。部分PTTM患者单独应用抗血小板和抗凝治疗的效果不佳，Vaideeswar等［39］报道了1例66岁低分化ⅢB级宫颈腺癌的女性患者，症状表现为呼吸困难，给予低分子肝素和阿司匹林治疗后病情无好转，2 d后死亡。

（四）抗炎治疗

局部炎症在PTTM的发展中起重要作用，抗炎治疗可部分改善患者症状。1例36岁女性患者因外伤偶然发现乳腺癌骨转移，胸闷胸痛难以缓解，结合右心漂浮导管和病理结果，临床诊断PTTM，随即开始化疗、口服泼尼松（60 mg/d）和西地那非治疗，患者右心功能逐渐恢复，停止类固醇药物后进一步抗肿瘤治疗，提示类固醇药物可以改善临床症状，为后续治疗争取了时间［40］。另有1例20岁男性PTTM患者，有纵隔大B细胞淋巴瘤的病史，10 d内出现劳力性呼吸困难和心慌症状，早期应用了类固醇和前列环素治疗，抑制炎症和细胞增殖的级联反应，PH症状得以改善，为后期患者接受他达拉非、安利生坦治疗争取时机［41］。

三、总结

PTTM预后极差，且极少数能在死前诊断，早期识别和早期应用具有针对性的治疗方法可改善患者预后。但PTTM诊断困难、发病隐匿，当肿瘤患者出现呼吸困难、PH相关症状和体征、血D-二聚体升高，且CT肺动脉造影检查未见充盈缺损时，临床医师需警惕PTTM可能。CT引导下肺活检或胸腔镜下肺活检可协助诊断，但其风险高，临床难以实施；血VEGF、D-二聚体水平有助于PTTM的早期识别；胸部HRCT、超声心动图等检查手段可为PTTM诊断提供有效线索；肺动脉导管收集血样行细胞学检查找到肿瘤细胞可明确诊断。同时，PTTM也缺乏有效的治疗方法，原发肿瘤治疗是基本治疗；靶向PDGFR、VEGF、HER2、ALK-TKIs是一种选择；抗凝、抗血小板、抗炎等治疗可以尝试；靶向血管活性物质可以缓解PH症状，为其他治疗争取时机。

参考文献（略）

作者：张甲燚 陈玲 周宏 何梦钰 孔辉 解卫平

南京医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科,南京 210029

通信作者：解卫平，Email:wpxie@njmu.edu.cn

引用本文：张甲燚,陈玲,周宏,等.肺肿瘤性血栓性微血管病的早期识别与处理[J].国际呼吸杂志,2023,43(7):745-751. DOI: 10.3760/cma.j.cn131368-20230425-00268.

本文转载自订阅号「国际呼吸杂志」（ID：guojihuxizazhi）

原链接：【述评】肺肿瘤性血栓性微血管病的早期识别与处理

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