一、病史简介

女性，60岁，江苏人，2023-05-29入中山医院感染病科。

主诉：反复发热2月余。

现病史：

2023-04月初 无明显诱因发热，Tmax 38℃，伴咳嗽咳黄痰, 04-04太仓市某医院查胸部CT： 两肺新发胸膜下磨玻璃影，予抗感染治疗无好转（具体方案不详）。

2023-04-12就诊上海某三甲医院呼吸科，查WBC 4.36×10^9/L，LY# 1.0×10^9/L，ESR 56mm/H，hsCRP 4.8mg/L，新冠核酸阴性，痰细菌、真菌涂片及培养（-）。太仓市某医院予头孢唑肟+左氧氟沙星抗感染3周，仍反复发热，期间多次查新冠核酸阴性。05-05起先后头孢哌酮舒巴坦、拉氧头孢、左氧氟沙星治疗，05-24加用阿昔洛韦、卡泊芬净，发热无好转。

2023-5-23 外院复查胸部CT：两肺病灶部分纤维化。为明确发热及肺部病灶原因2023-05-29收入中山医院感染病科。

既往史：2021-07确诊滤泡性淋巴瘤，外院行BR方案治疗6疗程，末次化疗时间为2022-12-13，目前利妥昔单抗维持治疗。2022-12-16首次新冠感染，新冠抗原+，伴发热、流涕、咽痛等，2022-12-25测新冠抗原转阴，症状好转。

二、入院检查（ 2023-05-30）

体格检查：

T： 37.4℃，P： 79次/分，R： 17次/分，BP： 106/66mmHg 指尖氧饱和度93-94%（不吸氧）

神清，全身皮肤无黄染，全身浅表淋巴结无明显肿大；双肺未闻及明显干湿啰音；心脏听诊律齐，未闻及明显杂音和异常心音；腹软，无压痛反跳痛，肝肾区无叩击痛。双下肢不肿。

实验室检查：

血气分析（鼻导管3L/min）：pH 7.47，PaO₂ 149mmHg，PaCO₂ 28mmHg；P/F=451

新冠病毒核酸：阴性

血常规：WBC 2.46×10^9/L，N 65.8%，LY# 0.39×10^9/L，Hb 90g/L，PLT 233×10^9/L

炎症标志物：hs-CRP 64.8mg/L，ESR ＞120mm/H，PCT 0.08ng/mL

尿常规：蛋白±，隐血++

生化：ALT/AST 23/84 U/L，LDH 187 U/L，Alb 37g/L；CK 39U/L，CK-MB 7U/L，CK-MM 32U/L

出凝血功能：FDP 855 mg/dL，D-二聚体 0.35mg/L

心肌标志物：cTnT 0.006 ng/mL，BNP 374.5 pg/mL

T-SPOT.TB:A/B 0/0（0/260）；G试验、GM试验、血隐球菌荚膜抗原、EBV-DNA、CMV-DNA均阴性

免疫球蛋白：IgG 4.5g/L, IgA 0.51g/L, IgM 0.21g/L, IgE 27IU/mL

细胞免疫：CD4+T细胞计数 105cells/uL,B细胞计数 0cells/uL

细胞因子：TNF 11.2pg/mL，IL2R 999U/mL，IL6 22.5pg/mL，IL10 5pg/mL

自身抗体：ANCA(胞质型)+，ANA、ENA、ANCA(胞质型)均阴性

甲状腺功能：FT3 2.9pmol/L，sTSH 2.54uIU/mL

辅助检查：

心电图、心超：正常。

胸部CT: 两肺炎症，左下肺节段性不张，两侧极少量胸腔积液。

三、临床分析

病史特点：患者老年女性，有淋巴瘤病史，为免疫抑制宿主，反复发热伴咳嗽咳痰，亚急性病程，外院予联合抗细菌和抗真菌治疗，效果不佳，仍发热，胸部CT示两肺病变无明显好转，查ESR和CRP等炎症标志物升高，LDH不高，IgG及CD4+T淋巴细胞较低，本次入院复查胸部CT示两肺散在斑片密度增高影较前进展，原因考虑如下：

1、急性呼吸道病毒感染：患者为免疫抑制宿主，出现反复发热伴咳嗽咳痰，初期影像学提示两肺散在斑片渗出，常规抗细菌和抗真菌效果不佳，需警惕新冠病毒、流感病毒、腺病毒等急性呼吸道病毒感染可能；但本例患者亚急性病程，外院及我院新冠核酸阴性、甲流和乙流抗原阴性，支持证据不多，可采集痰或肺泡灌洗液等样本，进行mNGS进一步寻找有无急性呼吸道病毒感染的证据。

2、肺孢子菌感染：肺孢子菌感染肺部影像多以两肺弥漫性渗出或弥漫性磨玻璃影为主，该患者影像不符合典型的肺孢子菌感染特征，但临床上少数肺孢子菌感染影像学也可表现为局部病灶为主的特征，考虑该患者有免疫抑制基础，且常规抗细菌、抗真菌效果欠佳，可通过采集痰或肺泡灌洗液、血液等标本，进行宏基因二代测序检测，以明确病原体。

3、非典型病原体感染：CT示两肺炎症，有发热伴咳嗽症状，炎症指标升高，常规抗感染效果欠佳，需考虑支原体、衣原体、军团菌等非典型病原体感染可能，但诊疗过程中曾使用氟喹诺酮效果欠佳，可能性相对较小，可完善肺支抗体、呼吸道六联检或呼吸道标本二代测序以明确或排除这类病原体引起的感染。

4、风湿免疫性疾病：患者病程初期肺部病灶以斑片渗出影为主，反复发热伴炎症指标升高，白细胞不高，病程较长，常规抗感染效果欠佳，需考虑血管炎、皮肌炎等风湿免疫系统疾病可能，但患者无肌肉酸痛、关节痛等其他部位受累的临床表现，且自身抗体均阴性，血管炎、皮肌炎依据不足，必要时完善肺活检予以明确。

5、淋巴瘤复发：患者有淋巴瘤基础，多种抗菌药物治疗未见明显好转，不除外淋巴瘤复发累及肺部可能。但患者本身属惰性淋巴瘤，进展缓慢，与短期肺部病灶进展情况不符，目前淋巴瘤复发累及肺部依据不足，必要时可完善骨髓活检或肺活检明确。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2023-05-30 行血培养、血mNGS，予甲泼尼龙30mg qd抗炎，复方SMZ 0.96g bid po抗感染。

2023-05-31 新冠核酸（鼻拭子）：阴性。

2023-06-01 支气管镜：于左下叶背段行TBLB、刷检及灌洗。

2023-06-01 血mNGS回报（05-30采样）：阴性。

2023-06-01 教授查房，根据CT影像、病程及淋巴瘤病史，高度怀疑新型冠状病毒性肺炎；联系检验科，BALF送检新冠病毒核酸检测：阳性（Ct值：O基因 26.57，N基因 25.76）；

2023-06-01 加用奈玛特韦/利托那韦300mg/100mg q12h po抗病毒。

2023-06-02 病理：（左肺下叶背段）镜下肺泡间隔轻度增宽，胶原纤维组织增生，间质少量炎症细胞浸润，肺泡腔内较多巨噬细胞浸润，符合慢性炎症改变。

2023-06-02 体温转平。2023-06-03起甲泼尼龙予减量至20mg qd。

2023-06-04 BALF行mNGS（DNA+RNA，06-01采样）：检出新冠病毒核酸序列（种严格序列数779）。

2023-06-04 血培养(05-30送检):阴性。患者未再发热，咳嗽、乏力、头晕好转。停用复方SMZ。

2023-06-06 复查胸部CT:两肺炎症较前05-30吸收好转。随访WBC:5.36×10^9/L，N:82.3%；LY1.0×10^9/L；炎症标志物：ESR:95mm/H，hs-CRP:0.9mg/L；新冠抗体（-）；指尖氧饱和度95-97%(不吸氧)较前好转。

2023-06-07 予出院，加用氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名：民得维）抗病毒治疗5天；继续甲泼尼龙口服序贯治疗，嘱每5天减1片，6-8至6-12：20mg qd；6-13至6-17：16mg qd；6-18至6-22：12mg qd。

出院后随访

2023-06-19 出院后第12天，甲泼尼龙减量至12mg qd维持治疗第2天，体温平，无咳嗽咳痰，指尖氧饱和度98-100%(不吸氧)；复查WBC 5.85X10^9/L，N 69.6%，LY 1.2×10^9/L，ESR 23mm/H，hs-CRP 0.4mg/L，胸部CT：两肺炎症较前6-6片进一步吸收好转；嘱继续甲泼尼龙12mg qd治疗3天，每3天减量半片，07-04予停用激素。

体温单及用药

炎症标志物

新冠核酸检测结果汇总

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断

新型冠状病毒肺炎（普通型）

边缘区B细胞淋巴瘤

诊断依据

患者老年女性，淋巴瘤化疗+靶向药物治疗后，主要表现为发热和咳嗽2月余，抗细菌真菌效果不佳，胸部CT:短期进展的两肺斑片渗出影，下肺胸膜下为主，炎症标志物升高，BALF新冠病毒核酸阳性，BALF-mNGS检出新冠病毒核酸序列，支气管镜下肺活检无特殊发现，奈玛特玮/利托那韦抗病毒、甲泼尼龙抗炎治疗后发热咳嗽症状缓解，实验室指标逐步恢复正常，随访CT病灶逐渐吸收，故新型冠状病毒肺炎诊断明确。患者既往淋巴瘤病理诊断明确，故合并边缘区B细胞淋巴瘤诊断明确。

六、经验与体会

免疫抑制宿主合并新冠感染时，通常感染持续时间较长、症状重、检测难度大。以本例淋巴瘤患者为代表，对于利妥昔单抗、HCT等癌症治疗导致的B细胞大量消耗患者，病毒逆转录PCR检测通常会在较长时间段(数周至数月)显示SARS CoV-2阳性，且由于病毒进化加速和发生逃逸突变，持续感染往往难以治疗，因此，对于疑似新冠的免疫抑制人群，需积极进行相关病原学检测及抗病毒治疗。

在临床实践中对于诊断困难的新冠疑似病例，新冠核酸检测下呼吸道优于上呼吸道样本。近期我科已收治多例上呼吸道新冠核酸检测阴性而痰检或灌洗液新冠核酸检测阳性的疑难病例，最终通过抗病毒治疗后得以改善。此类病例提醒我们在临床诊疗中需注意不同样本类型检测差异及检测结果的假阴性问题。IDSA和WHO也推荐，对首次上呼吸道样本检测呈阴性、但仍怀疑有下呼吸道SARS-CoV-2感染的住院患者，使用下呼吸道样本进行新冠核酸检测。下呼吸道样本应为排痰性咳嗽患者咳出的痰液，或插管患者的气管吸出物或支气管肺泡灌洗液。因此对相关疑似病例需重视下呼吸道样本的送检。

本病例确诊后的治疗过程相对较为简单，在针对性抗病毒治疗及激素抗炎治疗后临床症状及影像学迅速改善，预后较好。但临床中我们也面临免疫抑制宿主持续性新冠感染、反复抗病毒治疗效果欠佳的问题，对于此类患者，可考虑3CL蛋白酶抑制剂，如奈玛特韦/利托那韦（Paxlovid）或先诺特韦/利托那韦（先诺欣），与RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，如莫诺拉韦（利卓瑞）或氢溴酸氘瑞米德韦（民得维）联合用药，并根据病情适当延长抗病毒治疗疗程。

参考文献

[1] Hayden, M.K., et al., The Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Diagnosis of COVID-19: Antigen Testing. Clin Infect Dis, 2023.

[2] Hensley MK, Bain WG, Jacobs J, et al. Intractable Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Prolonged Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Replication in a Chimeric Antigen Receptor-Modified T-Cell Therapy Recipient: A Case Study. Clin Infect Dis 2021; 73:e815.

[3] Scherer EM, Babiker A, Adelman MW, et al. SARS-CoV-2 Evolution and Immune Escape in Immunocompromised Patients. N Engl J Med 2022; 386:2436.

作者：刘海霞 马玉燕 金文婷；审阅：胡必杰 潘珏

本文转载自订阅号「SIFIC感染视界」（ID：sific2007）

原链接戳：探案丨淋巴瘤患者隐身的肺炎元凶

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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