摘要

本文报道1例28岁女性患者，临床以间断咯血、咳嗽、咳痰起病。实验室检查未见血象及炎症指标的升高，痰病原学无阳性发现。胸部影像学示右肺中叶及下叶支气管扩张伴感染，右侧胸膜增厚。右下叶背段于支气管镜下行肺泡灌洗，支气管肺泡灌洗液二代测序提示鸟胞内分枝杆菌。抗分枝杆菌治疗后患者症状较前好转，影像学可见炎症范围较前缩小。进一步寻找支气管扩张原因，患者体型高瘦，四肢细长，心脏彩超提示主动脉窦增宽，完善外周血基因检测发现FBN1基因变异，变异位点为c.4349G>A，综上考虑马凡综合征。

患者女，28岁，主因“间断咯血半年，咳嗽3个月”于2021年6月28日入院。

患者半年前（2021年1月）劳累后出现咯血，咯鲜红色血块约15 ml，无发热，经止血、抗感染治疗1周后（具体不详），未再咯血。4个月余前（2021年2月）无明显诱因再次出现咯血，初始为痰中带血，量约10 ml/d，2 d后咯血加重，为鲜红色血液，量约300 ml，伴胸闷、气短、头晕、心悸，无发热、恶心、呕吐，当地医院胸部CT示：右肺中下叶片状渗出影伴右肺中叶部分不张（图1~3），给予垂体后叶素止血、抗生素（具体不详）抗感染等治疗3 d，效果不佳，仍有咯血，平均30~50 ml/d。遂转至某市级医院介入科住院治疗，支气管动脉造影未见明确罪犯血管，故未行介入治疗，痰培养提示肺炎克雷伯杆菌，给予抗感染、化痰及巴曲亭等治疗，患者未再出现咯血，好转出院。出院后（2021年3月下旬）患者开始出现阵发性咳嗽、咳痰，为黄、绿及褐色痰，晨起及活动后明显，无胸痛、胸闷、气短，间断服用化痰、头孢类、左氧氟沙星等药物（具体不详），上述症状无明显缓解。

4 d前无明显诱因再次出现咯血，量约5 ml，伴咳嗽、咳痰加重，于我院急诊就诊，外院胸部CT（2021年 6月24日）示：右肺中叶及下叶支气管扩张伴感染，右侧胸膜增厚（图4~6），给予头孢曲松抗感染、巴曲亭止血治疗后，患者仍有咳嗽、咳痰，痰中带有少量鲜红色血丝。既往有多囊卵巢综合征病史5年。

图1~3 2021年2月13日胸部CT示右肺中下叶片状高密度影

图4~6 2021年6月24日胸部CT示右肺中叶及下叶支气管扩张伴感染

体格检查：身高174 cm，体重65 kg，体重指数为20.48 kg/m²，体温 36.1 ℃，呼吸频率 20次/min，心率 80次/min，血压 116/70 mmHg，体型瘦长、肌肉发育欠佳、四肢细长、蜘蛛指（趾）（图7，8），无皮疹和关节红肿畸形，浅表淋巴结未触及肿大。胸廓视诊未见明显鸡胸、漏斗胸，双肺未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。心率为86次/min，P2=A2，各瓣膜区未闻及杂音。腹平软，无压痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。四肢关节活动良好，未见脊柱侧弯或后突。

图7，8 入院后体检可见患者手指脚趾细长（蜘蛛指/趾）

实验室检查：血常规：白细胞3.99×10⁹/L，中性粒细胞为1.84×10⁹/L，血红蛋白为113 g/L，血小板为290×10⁹/L；尿常规、便常规未见异常，肝肾功能、电解质、血糖、凝血4项、ESR、D-二聚体均正常；血清支原体、衣原体IgM、IgG抗体均阴性。入院初步诊断：支气管扩张伴咯血，支气管扩张伴感染。

入院后完善相关检查，血清抗核抗体（ANA）、ENA抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA），类风湿因子、体液免疫IgG、IgM、IgA、补体C3、C4检查均正常；T细胞亚群：CD3+T细胞为74.3%（正常参考值：71.5%±6.2%），CD4+T细胞为41.6%（正常参考值：45.7%±5.3%），CD8+T细胞为29.4%（正常参考值：27.9%±5.0%），CD3+CD4+/CD3+CD8+为1.41（正常参考值：0.9~2.0），NK细胞为7.2%（正常参考值：7%~40%）；过敏原总IgE检测、吸入物过敏原过筛实验、专项变应原筛查（烟曲霉）、特殊变应原筛查（多价霉菌）均阴性；完善心脏超声示主动脉瓣轻度反流，主动脉窦增宽，心包积液微量；腹部超声示肝内稍高回声（血管瘤？），胆囊泥沙样结石；下肢血管超声示双下肢静脉未见明显血栓。给予头孢哌酮舒巴坦（3 g/次，2次/d）联合依替米星（0.3 g/次，1次/d）抗感染治疗10 d，同时完善病原学检查，痰涂片，痰抗酸染色均阴性，痰GeneXpert MTB/RIF（Xpert）未见明显异常；结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）阴性；1，3-β-D-葡聚糖（G试验）、曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM试验）和曲霉抗体IgG均阴性。于2021年7月5日行支气管镜检查，镜下示正常气道，右下叶背段少量白色泡沫样分泌物。右下叶背段行支气管肺泡灌洗，BALF示白色浑浊，病理可见上皮细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及中性粒细胞，BALF二代测序提示鸟胞内分枝杆菌复合群，故停头孢哌酮舒巴坦及依替米星，改为克拉霉素（0.25 g/次，2次/d）、利福平（0.6 g/次，1次/d）联合乙胺丁醇（0.75 g/次，1次/d）口服治疗5 d后出院。

患者出院1个月后于某市级胸科医院门诊治疗，并调整抗非结核分枝杆菌（NTM）治疗方案，改克拉霉素为阿奇霉素，联合利福平、乙胺丁醇、氯法齐明四联抗NTM治疗14个月。后未再咯血，间断咳嗽，咳痰少量，晨起为著，常规体检血、尿化验未见异常。2021年 8月3日、2022年6 月20日、2022年8 月5 日查痰分枝杆菌培养均阴性。2022年2月17日复查胸部CT示右肺中叶及下叶支气管管壁增厚，管腔柱状增宽，周围及远端多发结节状、斑片状高密度，病灶范围较2021年6月24日缩小（图9~11）。2023年1月27日复查胸部CT示右肺多发片结影，右肺中叶部分支气管扩张，心脏不大，心包未见明显增厚及积液，主、肺动脉无增粗（图12~14）。

图9~11 2022年2月17日胸部CT示右肺中叶及下叶支气管管壁增厚，管腔柱状增宽，周围及远端多发结节状、斑片状高密度影，病灶范围较2021年6月24日缩小

图12~14 2023年1月27日胸部CT示右肺多发片结影，右肺中叶部分支气管扩张

讨论

李静（呼吸与危重症医学科）：本例患者为青年女性，慢性起病。临床表现为间断咯血伴咳嗽、咳痰，外周血白细胞及中性粒细胞正常，影像学表现为右肺中叶及下叶支气管扩张伴感染，右侧胸膜增厚。入院初步诊断为支气管扩张伴感染、支气管扩张伴咯血，经验性给予头孢哌酮舒巴坦联合依替米星抗感染治疗，效果不佳。因此需考虑是否为目前应用的抗生素不能覆盖的特殊病原体感染，如结核分枝杆菌、奴卡菌等。故在经验性治疗的同时，要积极地进行病原学查找。因患者入院后留取的痰标本未能获得明确的阳性病原学结果，于入院第7天行支气管镜检查，镜下示正常气道，右下叶背段少量白色泡沫样分泌物，右下叶背段行支气管肺泡灌洗，BALF呈白色浑浊，病理可见上皮细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及中性粒细胞，BALF二代测序提示鸟胞内分枝杆菌复合群，序列数11。

高燕莉（放射科）：患者入院前胸部CT（2021年6月24日）于右肺中叶内侧段可见部分支气管扩张，管壁增厚，周围片状高密度影，考虑右肺中叶局部支气管扩张及周围炎性改变可能，右肺下叶多发结节状、斑片状高密度影，经验性抗细菌治疗效果差，从影像学角度需要与结核和NTM感染相鉴别，其中NTM肺病影像学上主要分为4型［1］，分别为纤维空洞型、结节性支气管扩张型、孤立的肺结节型和过敏性肺炎型，不同类型之间的影像学表现可相互重叠。NTM肺病的胸部CT主要表现为结节影、斑片及小斑片样实变影、空洞影、支气管扩张影、树丫征、磨玻璃影等，胸膜肥厚粘连、心包受累、纵隔淋巴结肿大少见［2］，且通常多种病变形态混杂存在。结节影以小叶中心小结节为主，结节边缘模糊。支气管扩张可呈柱状及囊状，以右肺中叶、左肺舌叶多见。小叶中心结节影和支气管扩张影混合存在是NTM肺病较为常见的影像学表现［3］。

谷丽（感染和微生物科）：鸟分枝杆菌属于NTM中的一种，与胞内分枝杆菌统称为鸟分枝杆菌复合群（MAC）［4］。MAC广泛存在于自然环境中，是NTM病中的常见致病菌，临床上多表现为与结核感染相似的肺内及肺外病变［5］。有研究表明，NTM感染在支气管扩张症（简称支扩）患者中较为常见，约30%的支扩患者痰或BALF标本中可分离出NTM，以MAC最为常见［6］。目前指南推荐［7］MAC肺病的标准治疗方案是以大环内酯类药物（克拉霉素或阿奇霉素）为核心，联合利福平（或利福布汀）、乙胺丁醇和阿米卡星等。有研究证实［8］，大环内酯类药物联合乙胺丁醇、利福平、氨基糖苷类药物治疗MAC肺病，可大大降低大环内酯类药物治疗过程中的耐药率。

王慧娟（呼吸与危重症医学科）：经过一系列病原学检查，最终明确患者为鸟胞内分枝杆菌感染，并调整了治疗方案。然而关于患者罹患支气管扩张的病因目前尚不明确，《成人支气管扩张症诊治专家共识》2021版指出［9］，支扩的主要已知病因如下：既往下呼吸道感染、免疫功能缺陷、遗传因素、气道阻塞和反复误吸、变应性支气管肺曲霉病（ABPA）、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、NTM肺病、炎症性肠病、类风湿性关节炎等，综合考虑患者症状、体征、病史、实验室检查、胸部CT表现等，该患者儿童时期无明确下呼吸道感染，如麻疹、百日咳，故不考虑感染后支扩。完善T淋巴细胞亚群及体液免疫功能检测，未见明显免疫功能缺陷。进一步追问病史，患者无气道阻塞和反复误吸史、无ABPA、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等肺部疾病，完善血清ANA、ANCA相关抗体、类风湿因子等检查均正常，故不考虑结缔组织病所致支扩。患者四肢细长，心脏超声示主动脉窦部增宽，要除外马凡综合征（MFS），目前不除外MFS所致支扩。

方秋红（呼吸与危重症医学科）：2010年英国胸科协会的《非囊性纤维化支气管扩张指南》［10］中指出大气道先天性异常是支气管扩张的病因之一，包括先天性支气管软骨发育不全、巨大气管-支气管症、马凡综合征等。入院后患者体检可见体型高瘦、肌肉发育欠佳、四肢细长、蜘蛛指（趾），完善超声心动图示主动脉瓣轻度反流，主动脉窦增宽，心包微量积液。根据Ghent标准［11］及评分细则，该患者无MFS家族史，体型瘦长，蜘蛛指（趾），心脏超声示主动脉窦部增宽，疑诊为MFS。为确诊MFS，完善全外显子组测序示FBN1基因c.4349G>A（p.Cys1450Tyr）位点基因变异，其编码的蛋白第1450位氨基酸由半胱氨酸突变为酪氨酸，与文献报道的MFS患者基因变异位点相同［12］。检测父母该位点基因型正常。通过基因检测证实存在FBN1基因变异，且Ghent标准系统评分≥7分，因此可确诊为MFS。

卜小宁（呼吸与危重症医学科）：MFS是一种少见的常染色体显性遗传疾病［13］，主要为第15号染色体上的FBN1基因缺陷引起［14］。根据修订版Ghent标准，MFS患病率约为6.5/100 000［15］。MFS常有家族史，以青壮年多见，主要累及骨骼、眼和心血管系统，表现为体型瘦长、肌肉发育不良、蜘蛛指（趾）、脊柱侧弯或后突、漏斗胸或鸡胸、晶状体脱位、主动脉根部扩张和主动脉夹层等［16］。约10%的MFS并发呼吸系统疾病。如慢性阻塞性肺疾病/肺气肿、自发性气胸、支气管扩张以及睡眠呼吸紊乱等［17］。其中支气管扩张与MFS的关系并不少见，韩国学者通过胸部高分辨率CT（HRCT）评估了79例成年MFS患者的支气管扩张患病率，结果发现22例（28%）患者出现支气管扩张，10例（13%）患者有细支气管扩张［18］。尽管这一结果可能归因于近十年来HRCT的普及，但马凡综合征导致的支扩仍要引起足够重视。支气管扩张是NTM肺病的一个公认的危险因素，合并支气管扩张的NTM肺病患者，其肺部影像学表现更为严重，临床上需与肺结核相鉴别［19］。

目前研究表明，关于MFS合并心血管异常的患者，联合使用氯沙坦与β受体阻滞剂能够减缓MFS患者主动脉根部扩张的进展［20］。但对于MFS引起的支气管扩张症，目前尚无特异治疗。支气管扩张继发NTM感染，以MAC感染最为多见。虽然指南推荐了MAC感染的标准治疗方案［7］，但Meta分析显示其治愈率不足70%［21, 22］，可能归因于MAC的细胞壁为疏水性，药物不易透过，因此MAC对多数抗分枝杆菌药物均耐药。近年来，氯法齐明（CFZ）［23］、贝达喹啉（BDQ）［24］和德拉马尼（DLM）［25］这3种药物对NTM展现出了较好的抑菌活性。其中氯法齐明为亲脂性化合物，可以自由透过MAC的细胞壁并将其破坏［26］，对MAC有良好抑菌效果。英国胸科协会的NTM治疗指南［27］中提到，建议在抗NTM治疗初期应用CFZ，持续治疗30 d以上可达到稳定的血清浓度，但仍需监测其体外敏感性。

这是一例临床少见病例，从支气管扩张伴感染的诊断，到寻找支气管扩张感染的病原学（痰、BALF），最后追根溯源，明确支气管扩张的病因，抽丝剥茧，层层递进，体现了良好的临床思维。总结本病例的特殊之处：（1）对于反复发生的以咯血、支气管肺部感染为主要症状的支扩患者，明确支扩感染的病原学对指导治疗至关重要，尤其是经验性抗生素治疗效果不佳时。（2）对于体型高瘦、指（趾）细长的支气管扩张症患者，应重点关注心脏超声表现，积极寻找病因，警惕MFS，必要时完善基因检测进一步明确。经过积极的病原学查找，该患者最终诊断为MAC感染，并给予相应治疗后症状好转。最终诊断：支气管扩张伴鸟胞内分枝杆菌感染、支气管扩张伴咯血、马凡综合征。

参考文献（略）

作者：李静 陈潇婷 高燕莉 王慧娟 谷丽 方秋红 卜小宁；单位：首都医科大学附属北京天坛医院呼吸与危重症医学科；首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 李静, 陈潇婷, 高燕莉, 等. 马凡综合征导致支气管扩张症患者继发非结核分枝杆菌感染 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(1) : 31-35. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230928-00203.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」

原链接戳：【临床病例（理）讨论】马凡综合征导致支气管扩张症患者继发非结核分枝杆菌感染

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本文完

责编：Jerry