体温超38℃自行服用各种药物,症状与COVID-19感染迹象一一对应……发热原因相继排除,最终诊断令人意想不到丨疑案探密(8)
来源: 呼吸界 2020-11-24

引言


2020年伊始,新型冠状病毒席卷中国大地,以武汉市为重灾区。虽然陕西确诊的病例仅有400余人(其中西安120人),但在当时的疫情下谁也不敢掉以轻心。偏偏那个时期我们遇到一名中老年男性患者,在短短20天时间,「发热、干咳、气短、呼吸衰竭,肺部多发渗出影……」几乎所有症状都与COVID-19的感染迹象一一对应。这个患者引起了我们的高度重视,他的诊治过程是怎样的?疫情之下,对他的病情加重我们又是如何判断和下结论的?到底是什么原因让一个平日生活完全自理的人在短期内迅速进展为呼吸衰竭?事实也许出乎意料。

 

这个患者体温高达38.4℃却依然擅自服用各种药物……逐渐出现干咳、气短进行性加重,最终进入重症监护病房

 

这是一名60岁的男性患者,西安人,因「气短20天,间断发热10天,加重3天」于2020年4月20日入院。入院前20天,患者无明显诱因出现活动后气短,当时尚未出现咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛、寒战、发热等症状,只是稍感有些腹胀,无腹痛,于是自服中药制剂(具体不详),然而症状无明显缓解。治疗10天后,患者开始出现发热,体温最高达38.4℃,但患者依然擅自服用了「病毒灵、连花清瘟胶囊、四磨汤、复方氨酚烷胺片」等各种药物,最高体温仍未见明显下降,而且逐渐出现了干咳的症状,气短进行性加重。

 

又过了一周,也就是入院前3天,患者咳嗽、气短明显加重,遂前往当地医院就诊,行胸部CT显示「双肺多发渗出性病变」,考虑为重度感染。患者前往西安市第四人民医院,复查胸部CT提示肺部病变进行性加重,诊断为「重症肺炎」,给予「美罗培南+利奈唑胺」抗感染、「甲泼尼龙」抗炎、「丙种球蛋白」冲击治疗,但呼吸困难症状仍呈进行性加重趋势。2天前(4月18日)给予无创呼吸机辅助通气,1天前(4月19日),患者出现了意识模糊,予以气管插管连接有创呼吸机辅助通气(SIMV模式),复查胸部CT提示病变范围进一步扩大,为求进一步诊治转入我科重症监护病房。


【图1】入院前4.17胸部CT


【图2】入院后4.27胸部CT

 

在当时的环境下,很容易让人判断其为新冠肺炎。根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》的内容,我们知道,诊断新冠肺炎要有相应的流行病学史,相关的临床症状,同时还需具备有病原学或血清学证据,才可成为确诊病例。但通过反复与患者家属确认其发病前的生活轨迹,以及对于其周边疫情的了解,同时通过新冠病毒核酸及抗体的检测,最终排除了患者新冠肺炎的可能性。

 

面对肺部多发斑片状渗出阴影的发热患者,当前最需要明确的就是发热原因……感染仍然是可能的首要因素,主要包括这几种感染性肺炎

 

排除了新冠肺炎,那到底是什么原因,让一个平日生活可自理(虽然有基础高血压、冠心病、糖尿病病史,但生活习惯良好,没有烟酒等不良嗜好,规律应用药物,血压、血糖控制良好)的人,在短短20天的时间里迅速进展为呼吸衰竭,并需要应用有创机械通气维持生命?是我们亟需探讨的问题。

 

首先看看患者入院时的查体情况:体温36.3℃,脉搏84次/分,呼吸25次/分,血压123/80mmHg;气管插管,镇静状态,RASS评分1分,有创呼吸机辅助通气(P-A/C,FiO2 90%),指脉氧饱和度90%左右。双肺呼吸音稍粗,可闻及广泛细湿罗音,未闻及胸膜摩擦音。心腹部查体未见明显异常,双下肢无水肿。


入院后对其完善了相关检查回报: 血常规HGB 127g/L,WBC 11.57×10^9/L,N 89.4%,PLT 117×10^9/L;尿常规WBC 1132.4μl;生化ALT 35U/L,AST 51.5U/L,ALB 27.8g/L,肌酐54μmol/L,LDH 721U/L,CK 527U/L,CK-MB 33.3U/L,钾 4.3mmol/L,钠 136mmol/L;凝血功能;PT 25.4s,D二聚体 4590μg/L;心肌标志物:TnI 0.06ng/ml;血气分析(FiO2 90%):PH 7.421,PaO2 79.8mmHg,PaCO2 33mmHg,Lac 2.8mmol/L,P/F=88.67。

 

此时,这个患者已经应用有创机械通气,肺部影像学多肺叶浸润,呼吸衰竭P/F<250,意识模糊,符合IDSA/ATS提出的重症肺炎诊断标准。


初步诊断

我们结合患者基础状况,入院初步诊断为:重症肺炎;I型呼吸衰竭;冠状动脉粥样硬化性心脏病 心功能IV级;高血压病2级(高危);2型糖尿病。

  

面对一名发热患者,肺部多发斑片状渗出阴影,我们当前最需要明确的就是他发热的原因是什么。感染仍然是可能的首要因素,主要包括以下几种感染性肺炎:


1、病毒性肺炎


排除了COVID-19感染,流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等其他常见病毒感染亦可出现急性起病,表现为发热、咳嗽、咳痰、进行性气短,肺部可闻及细湿罗音,查痰液病原体阳性,血清中可见相应抗体升高,血清CRP、细胞因子升高,血常规表现为淋巴细胞升高,较重者会出现异常淋巴细胞。病毒感染通常有一定自限性,严重者引起细胞因子风暴,常需激素、丙种球蛋白冲击治疗,抵抗力差的患者在3-5天后会继发细菌感染;

 

2、细菌性肺炎


多表现为发热、咳嗽、黄痰,肺部查体可闻及湿罗音,肺部影像学可见炎性渗出影,可伴有炎性胸腔积液,血常规表现为白细胞及中性粒细胞百分比升高,CRP、血沉有不同程度升高,痰培养可找到病原体,针对性抗感染治疗7-10天症状可好转,影像学吸收相对较慢;

 

3、真菌性肺炎


多见于免疫抑制人群,表现为发热、咳嗽、咳痰,胸部影像学可见空洞、实变、渗出影,可伴有胸腔积液,G试验、GM试验阳性,痰中可找到真菌,微生物和病理学检查可明确诊断,针对性抗真菌治疗有效;

 

4、肺结核


多有咳嗽、咳痰、咯血、低热、盗汗、乏力、消瘦等结核中毒症状,PPD试验、血沉、肺部影像学检查有助于诊断;痰中找到结核杆菌或病理示结核结节可确诊。

 

按照这个思路,我们经验性选择了美罗培南抗感染、帕拉米韦抗病毒、伏立康唑抗真菌,并一一完善了PCT、CRP、血沉、G试验、GM试验、TORCH、EB-DNA、CMV-DNA、TB-DNA、TB-Ab、HBV、HCV、HIV、TP等相关检查,期待从这些检查结果中一窥端倪。

 

感染性疾病证据不足,那非感染性疾病又该作何考虑呢?是否应考虑另一大类间质性肺病亦或是肺部肿瘤呢?

 

很快,检查结果都出来了。然而,除了CRP稍高(24.3mg/L)、血沉略快(21mm/H)外,患者的其他结果均为阴性。我们又在其床旁进行了心脏、腹部、泌尿系等多系统B超筛查,并未发现瓣膜赘生物、脓肿病灶。同时,留取的痰、血、中段尿培养的结果亦回报为阴性。一切的证据都证明,似乎患者并未明确感染。

 

感染性疾病证据不足,那非感染性疾病又该作何考虑呢?是否应该考虑另一大类间质性肺病亦或是肺部肿瘤呢?我们又开始了新一轮的思考。

 

1、间质性肺病


这是一类以弥漫性肺实质、肺泡炎症和肺间质纤维化为病理基本病变,以活动后呼吸困难、X线及CT表现为弥漫性浸润影,肺功能提示限制性通气功能障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群。可分为:已知病因,如药物诱发性、职业或环境有害物质诱发或胶原血管病的肺部表现等;特发性间质性肺炎,包括特发性肺纤维化/寻常型间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎/机化性肺炎、急性间质性肺炎/弥漫性肺泡损伤、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病/呼吸性细支气管炎、脱屑性间质性肺炎及淋巴性间质性肺炎;肉芽肿性间质性肺病,如结节病、外源性过敏性肺泡炎、Wegener肉芽肿等;其他少见的间质性肺病,如肺泡蛋白沉积症、肺出血-肾炎综合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着等。

 

以上疾病的诊断需根据病史、临床表现、影像及血液等检查综合判断,必要时需肺活检,针对不同具体疾病针对性治疗,预后有较大差异。

 

2、肺恶性肿瘤


该疾病多见于老年患者,有长期吸烟史,反复咳嗽、咳痰、痰中带血、胸痛、消瘦史,胸部CT可见占位性病变,支气管镜或肺穿刺活检病理找到癌细胞可明确诊断,需根据具体病理类型及分期个体化治疗。

   

我们又进一步完善了患者自身免疫方面及肿瘤的相关检查,发现了一个给特别的情况。患者肿瘤标志物:CEA 16.38ng/ml;NSE 43.03ng/ml;自身抗体:均质型;ANA(±)1:320,Ro-52(±);T细胞亚群及绝对计数:CD3+ 491cells/μl,CD4+ 308cells/μl,CD8+ 172cells/μl;ANCA、RA均为阴性,但肿瘤、自身免疫均提示异常。

 

肿瘤?自身免疫病?到底哪个才是致病的罪魁祸首?亦或是它们「联手合作」在作祟?……最后发现的这个特别现象让诊断结果呼之欲出

 

到底哪个才是致病的罪魁祸首?亦或是它们「联手合作」在作祟?面对这种局面,我们需要更进一步的诊断和分析。这个患者并没有肿瘤性疾病家族史,肺部影像学也未见明确占位性病变,外周排查未见肿瘤转移证据,因此仅根据「CEA升高」来诊断肿瘤,依据并不充分。况且患者目前气管插管、有创通气状态,支气管镜下未见气道内狭窄或占位性病变,行病理活检风险太大,遂给予留取气道分泌物行脱落细胞学检查以进一步明确有无肿瘤证据。

 

这时,我们将注意力更加集中在了自身免疫病所致的间质性肺病上。患者既往没有类风湿性关节炎病史,查体未见明显关节变形,但我们发现了一个特别的现象:患者双手呈技工手样改变,左下肢外侧皮肤粗糙,伴色素沉着

 

再结合患者的ANA检查结果,诊断结果呼之欲出——皮肌炎

 

【图3】皮损表现


来看看患者的「技工手」表现:双手手指外侧和掌面皮肤表皮增厚,粗糙,出现角化、裂纹、脱屑,交替出现暗黑色或污垢样皮疹,甲根皱襞可见不规则增厚,甲周呈毛细血管扩张,好似长期进行油污操作的手。

 

4月23日,我们接到了外送肌炎抗体谱回报:MDA5 IgG(+++)。至此,在患者入院的第4天,致病的罪魁祸首终于被揪了出来。抗MDA5抗体阳性的皮肌炎相关性间质性肺病的诊断明确。

 

我们知道,临床无肌病性皮肌炎(CADM)是一种自身免疫性疾病,抗黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)抗体是其相对常见的肌炎特异性抗体,在亚裔人群与快速进展性肺间质病变高度相关,并是其死亡的首要原因。抗MDA5抗体阳性的CADM患者合并急进性间质性肺病时病情重、进展快、病死率高、生存率低。大多数CADM患者均死于进行性呼吸衰竭,从出现呼吸系统症状到死亡的存活时间仅为2个月。出现这种急进模式的主要原因是肺泡巨噬细胞被过度活化,导致中性粒细胞活化和淋巴细胞趋化因子的释放,进而引发病理性炎症,最终造成肺组织损伤。皮肌炎的病因至今不明,可能和病毒、细菌感染以及自身免疫反应有关。

 

如何治疗又是一个问题。患者入院前及入院后均有静脉应用激素、丙种球蛋白,同时给予广谱的抗细菌、真菌、病毒等治疗,但症状并未见缓解。这时该怎么治?

 

采取血浆置换联合激素治疗,同时釆取清洁口腔、勤翻身、拍背、预防菌群失调等措施预防感染……然而最可怕的还是发生了,抗MDA5抗体阳性的皮肌炎患者一旦合并急进性间质性肺病,预后极差

 

明确了诊断后,我们积极联系医院相关科室(风湿免疫科、肾病内科、皮肤科、重症医学科等)进行全院MDT,最终确定下一步治疗方案为血浆置换联合激素治疗,同时继续预防性抗感染。

 

血浆置换术是用来清除血液中大分子物质的血液净化疗法,其基本过程是将血液经血泵引出,经过血浆分离器分离血浆和血细胞成分,去除致病血浆或选择性的去除血浆中的某些致病因子,将细胞成分净化后血浆及所需补充的置换液输回体内,可以去除皮肌炎患者血液当中的自身抗体以及微生物等等。

 

但是,由于皮肌炎是自身免疫性疾病,做了一次血浆置换以后清除血液当中的自身抗体,还可以再产生,因此血浆置换的方法并不能根治皮肌炎。

 

【图4】血浆置换

 

患者接受了3天血浆置换治疗,同时应用甲泼尼龙(40mg q8h)后,4月26日,患者呼吸情况略有好转,但仍有发热。复查PCT、血沉、G试验、GM试验、痰Gene-Xpert等均阴性,血常规:N 86.3%,PLT 50×10^9/L;凝血:PT 16.8s,APTT 41s。

 

由于血浆置换导致血小板及凝血因子的丢失,患者凝血时间延长,血小板减少,出血风险增加,遂停止血浆置换,并加用替加环素加强抗感染治疗。在此期间,患者肺部体征有所缓解,啰音减少,氧合改善,但体温始终未恢复正常。

 

因患者入院反复多次复查感染指标均为阴性,仍考虑其发热与皮肌炎有关,再次请风湿免疫科会诊后,于5月2日开始给予甲泼尼龙1g QD冲击治疗,并拟序贯应用环磷酰胺及他克莫司等治疗。

 

但是,激素冲击治疗2天(5月4日)后,患者即出现柏油样便,粪潜血(+);复查血常规血红蛋白由120g/L下降至 96g/L,血小板进行性下降至26×10^9/L;出现消化道出血,停用激素冲击治疗,减量至200mg qd,并给予止血、抑酸、输血及促血小板生成等治疗。

 

5月7日,患者出现心率增快、血压下降、尿量减少等休克表现,给予扩容、升压等治疗,并继续抗感染、维持水电解质、酸碱平衡紊乱。5月11日,血管活性药物应用下,患者血压仍难以维持,最终宣布临床死亡。


【图5】体温图及主要治疗方案

 

这个案例的结果十分遗憾。我们知道,皮肌炎(DM)合并间质性肺病(ILD)的发生率达23.1%~65.0%,而皮肌炎相关性间质性肺病(DM-ILD)患者6个月存活率仅为50%~60%。抗黑色素瘤分化相关基因5(anti-MDA5)抗体阳性的DM患者合并快速进展性ILD(RP-ILD)的发生率高,总生存率低。RP-ILD是抗MDA5抗体阳性DM患者死亡的主要原因,预后极差,死亡率高。在病程早期监测抗 MDA5 抗体水平有助于预测ILD病情进展,判断预后和指导治疗。

 

而国外有文献报道血清铁蛋白(SF)水平升高与DM患者ILD的严重程度相关。他们发现SF≥1500µg/L患者的累积生存率低于SF<1500µg/L患者。铁蛋白是主要的铁储存分子,由活化的巨噬细胞分泌,在封存潜在有害的活性铁分子中起着至关重要的作用。高SF水平反映了CADM-ILD患者中异常活化的巨噬细胞增多。部分报道的病例指出,RP-ILD患者经治疗后,抗MDA5抗体滴度下降甚至转阴,但SF水平高居不下,最终临床结局不好,提示SF较抗MDA5抗体对于CAMD-ILD患者的预后更具有预测价值。

 

实际上,皮肌炎对于抗MDA5抗体阳性的CADM继发RP-ILD的治疗,联合糖皮质激素、钙磷酸酶抑制剂、静脉注射环磷酰胺是目前临床上普遍应用的治疗方案,但是仍然不能保证很好的预后。有日本学者报道一例抗MDA5抗体阳性RP-ILD患者,给予糖皮质激素、环孢素A、静脉用环磷酰胺等联合治疗后病情进展,后给予利妥昔单抗(RTX)后临床缓解,抗MDA5抗体水平降低,提示RTX对抗MDA5抗体阳性DM相关的RP-ILD可能是一个有效的治疗方案。

 

因此,我们最想提示大家的就是,CADM合并RP-ILD的预后很差,死亡率高。若缺乏对此病的认识,很可能延误其诊断及治疗,进而影响预后。对于临床上某些CADM 患者,仅有皮损无相关肌肉症状,应高度警惕CADM并发RP-ILD,早期积极进行胸部HCRT和抗MDA5抗体以及SF检测,以指导治疗及预后判断或可有所受益。

  

专家介绍


樊娜

主治医师,博士在读。西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科医师。西安医学会重症医学分会委员。陕西省医师协会重症医学医师分会委员。陕西省药理学会第二届化疗药物专业委员会委员;陕西省抗癌协会第三届抗癌药物专业委员会委员。主持省基金2项,院基金1项。发表SCI、核心期刊的学术论文数篇。熟练掌握无创机械通气、有创机械通气、气管插管等的应用。


方萍

博士,主任医师,硕士生导师,西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科副主任,美国约翰霍普金斯大学医学院访问学者。兼任中华医学会陕西呼吸结核分会重症学组委员,陕西省医师协会重症医师分会委员,西安医学会重症学分会常委,西安市呼吸结核分会委员,中华医学会变态反应学分会青年委员,陕西省保健协会过敏性疾病防治专业委员会主任委员。


杨拴盈

一级主任医师,教授,博士生及博士后导师。西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科主任。教育部新世纪优秀人才。中华医学会呼吸分会委员;中华医学会呼吸分会肺癌学组委员;中国呼吸医师协会肺癌工作委员会委员;国际肺癌研究会会员;《中华结核和呼吸杂志》、《中华肺部疾病杂志》、《中国肺癌杂志》、《国际呼吸杂志》《现代肿瘤医学》、《中国呼吸与危重症杂志》、《西安交通大学学报(医学版)》常务编委或编委。主持国家自然科学基金4项,发表论文182篇,SCI 53篇,获省科技进步二等奖2项,主编专著1部,参与制定肺癌诊疗相关指南、共识13部。


本文完

采写编辑:冬雪凝

排版:Jerry

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