近1个月，新冠防控政策密集出台，2022年12月26日，国务院联防联控机制综合组发布《关于对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”的总体方案》；2023年1月6日，国家卫生健康委发布《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》，将疾病名称由「新型冠状病毒肺炎」更名为「新型冠状病毒感染」。更名原因是因为考虑到新冠病毒不断变异，奥密克戎毒株成为主要流行株后，病毒致病力减弱，感染人体主要表现为咳嗽、发热、咽痛等，仅有少部分感染者会进展为肺炎。

有个问题需要大家仔细考虑下，仅有少部分感染者会进展为肺炎，是吗？其实还没有系统研究，现在我们还很难回答奥密克戎病毒感染进展为肺炎的患者比例是多少。

最近有一篇题目为《Primary assessment of the diversity of Omicron sublineages and the epidemiologic features of autumn/winter 2022 COVID-19 wave in Chinese mainland》的paper发表在Front. Med.杂志，文章谈到了近期上海奥密克戎感染者中，没有基础病的感染者进展到「重症危重症」的比例是0.35%，而有基础病的比例高达3%。 按照这个数字推算，应该不少于3%的和并基础病的奥密克戎感染者会进展为「肺炎」。 而且，一些轻症肺炎患者会因为咳嗽时间比较长、或新冠阳性后常规做体检才发现肺上有阴影，也就是说， 奥密克戎感染后肺部有影像学改变的、「临床可以诊断为肺炎」的患者其实并不少 。

更名「新型冠状病毒感染」后，部分省市的部分医生在下诊断时很困惑： 现在还能诊断「新型冠状病毒性肺炎」吗？ 更名是很正确的，因为冠状病毒感染可能不仅仅引起肺炎这一种临床表型 ，它甚至可能导致病毒性心肌炎，但是这种更名不代表「病毒性肺炎」就不存在了。 就如同刚刚和大家分析的，新冠病毒性肺炎仍存在，而且比例并不低。

有病原学证据（如核酸阳性或抗原阳性）可以诊断新型冠状病毒感染，如果患者还做了胸片或CT并有肺部影像学改变的话，我觉得应该立即诊断「新型冠状病毒性肺炎」，这样可能对患者的病情判断更加准确。 以上是我对「更名」的解释和补充。

Omicron感染是不是很轻呢？ 这段时间，大家通过自己的实践经验已经认识到了，它并不是我们所想象的那么温和，去年，《Lancet》有一篇paper的题目就是「Omicron—Milder but not mild」，为何这么说？ 因为Omicron传播能力显著增强。 《JAMA》上发表了美国的一项报道，这项研究报告了美国马萨诸塞州在Delta和Omicron流行期间的超额死亡情况，Omicron流行前8周的超额死亡高于Delta流行的23周。

所以，虽然Omicron病死率下降，但是 感染人数大幅上升带来的人群死亡人数增加不能忽视 。 在刚刚过去的这一个月，我想每一位医生、护士、患者、家属对此都有自己的体会。

奥密克戎病毒性肺炎有以下几个特点： 1、多发生于脆弱人群，如65岁以上老人，肥胖，合并基础疾病，肿瘤，免疫缺陷等； 2、肺炎发生时间多在感染后>1周，最近我们看到过这种情况： 老人发热，一两天之后退热了，但仍有呼吸道症状，过了一星期后，拍胸片发现有肺部阴影； 或老人退热后反而出现了呼吸困难，到医院急诊来拍片，发现有肺部阴影； 3、典型的肺部CT： 双肺弥漫性毛玻璃影。 4、危重症可发生休克、需要有创机械通气。 造成患者死亡的原因很多是因为严重低氧血症，部分患者发生了 sepsis。 目前看来，接受有创机械通气后还能存活下来的患者比例不是特别高。

今天主要和大家一起来学习探讨下「小分子抗病毒药物」

不涉及大分子的蛋白类药物、恢复期血浆、免疫球蛋白、免疫调节药物等。

小分子抗病毒药物有很多优势：1、大部分是口服给药，个别是通过吸入或静脉给药方便轻症患者治疗；2、靶点非常明确，可作用于细胞内（包括细胞核内靶点）与细胞外的靶点；3、对储存环境的敏感性相对较低，运输也很方便。4、几乎没有免疫原性，所以很少有过敏反应；5、具有相对保守的靶点，而且靶点不针对spike蛋白，目前病毒变异导致的「耐药」风险比较低。

针对新型冠状病毒的病毒结构所研发的小分子化学药物，目前已有药物获得EUA或上市的靶点是：MPro（3CLPro）、RdRp，这是两个最重要的靶点。

针对第一个靶点，我想重点介绍两个药物，一个现在大家已经比较熟悉的奈玛特韦/利托那韦，也就是Paxlovid，网络上所说「P药」。奈玛特韦（Nirmatrelvir）是一种口服的MPro（main protein，主蛋白酶，又称3CLPro）抑制剂，SARS-CoV-2入侵细胞后，会立即利用细胞内的物质合成自身复制必需的两条超长复制酶多肽，MPro在复制酶多肽上存在至少11个切割位点，只有当这些位点被正常切割后，这些病毒复制相关的「零件」才能顺利组装成复制转录机器，启动病毒的复制。

病毒其实是一种非常微小的生命体，只是携带了生命的遗传密码，想要完成复制，完全需要它所入侵的细胞来提供相应材料。它不像大家所熟悉的单细胞生物（如细菌）、多细胞生物，对于病毒这种没有自己细胞结构的、只携带了一点点遗传密码的生物体，我们很难用「杀死」这个词。大家很熟悉抗菌素，如青霉素、头孢等，但是对抗病毒药物来说，很难用像「杀病毒剂」这样的词来表达。

我们要用和抗菌素不一样的态度来理解Paxlovid这种抗病毒药物。「抗」病毒药物是在一定程度内减少病毒的复制，仅此而已。

Paxlovid获得了全球几乎所有国家和地区的批准是源于它的一项临床实验，为EPIC-HR试验，在德尔塔病毒株流行时在全球完成的多中心临床研究，主要针对发病5天以内门诊高危人群（高危人群定义：至少1个COVID-19重症高危因素；试验排除已接种疫苗的人群），这个人群在当时的场景下，发展为重症和死亡的风险比较高。在入组的2246例患者中，约6%的患者因接受单克隆抗体治疗在最终分析时被排除。结果发现，发病3天内接受治疗的人群中，治疗组0例死亡，而对照组有9例死亡；治疗组中发展重症的比例是0.7%，而对照组是6.5%，有非常显著的差别。5天内接受治疗的两组人群间也有非常显著的差别，如下图所示。

也就是说，对于有重症高危因素的患者而言，接受了Paxlovid治疗，患者就有更多的机会存活下来。但是，「临床证据」和我们面对「临床个体」时的情况完全不同。经常有患者或家属问：吃了这个药，是不是就一定有效？这个问题非常难回答，「证据」只代表「可能性」，并非能够保证下一位服用Paxlovid的患者一定有效、一定能减少重症和死亡，各种临床结局都是可能发生的，大家不要以为千方百计买到了已经批准上市的、比较昂贵的药物就一定能有效，没有这种「一定」，要充分理解我们用的是「抗」病毒药物，而不是「杀」病毒药物。

Paxlovid当时还注册了另外一个临床实验，EPIC-SR试验，是针对发病5天以内门诊标准风险人群，纳入了未接种疫苗且无高危因素的患者、已接种疫苗且有1个以上高危因素的患者。主要结局是COVID-19症状/体征缓解时间，中期分析和最终分析均未达到主要结局。也就是说，这类人群无论服不服用Paxlovid，症状缓解时间都相似。

怎么解读这个结果？两项临床实验得到了完全不同的临床结局，如何进行思考？

上月底，《新英格兰医学杂志》刚刚发表了以临床症状缓解为主要终点的、VV116和Paxlovid头对头比较的临床实验。我们仔细看数据和细节的话，对EPIC-SR试验的结果就不特别感到意外了。首先，EPIC-SR研究开展时主要是德尔塔毒株流行，而我们现在面对的主要是Omicron，虽然EPIC-SR试验的临床研究的最终报告并没有正式发表，但是我们看到它披露的信息时，可以看到中位的症状缓解时间是13天（大家注意下这个数字）。

另外一个细节，EPIC-HR试验和EPIC-SR试验纳入的都是发病5天内的患者。如果以症状缓解时间为主要结局，我们可以理解为「这批患者基本不太可能发展为重症和死亡」；换句话说，这批患者基本上都是自限的；再换句话说，这些患者的症状可以自己缓解，但研究又要求发病5天以内的情况下都可以入组。设想一下，如果很多患者都是在发病的第四天、第五天入组的话，治疗药物和安慰剂虽然有效果上的差别，但差别并不大。

另外一个假设是，如果我们把给药时间缩短到发病三天内，纳入这些人群来完成一个临床试验，仍以症状缓解时间作为研究终点的话，我猜测有可能得到阳性结果。因此，以「症状缓解时间」为研究终点，应该和「重症和死亡」作为研究终点的入选人群标准不一样，这样才能够得到阳性的结果。

做个小结：奈玛特韦是一种口服的主蛋白酶抑制剂；奈玛特韦口服生物利用度低，易被肝药酶代谢，利托那韦是CYP3A4的抑制剂，维持奈玛特韦的血药浓度；适用于发病5天以内的高危成人患者，需300mg奈玛特韦与100mg利托那韦同时服用，每12小时一次。

现在也有人在问，儿童、孕妇能不能使用Paxlovid？这是个很好的问题，孕妇感染的话，需要评价一下她是不是还有其他高危因素，如特别肥胖、如有糖尿病、如高龄、如未接种疫苗，如果很多危险因素都集中在一位孕妇身上，就极有可能发展为重症和死亡，如果这是又在发病5天内，能不能用呢？临床医生可能会说尚无证据，也有可能会说「可以试用一下」，我认为都有道理。

我想给大家介绍的第二个非肽类、非共价结合的Mpro抑制剂是Ensitrelvir（S-217622），恩司特韦，它与奈玛特韦机制相同。药物筛选后通过2步结构优化后得到，口服生物利用度高，可以单独使用，不需要利托那韦等药物辅助，药物相互作用的可能性相对奈玛特韦/利托那韦显著降低。

看一下相关的III期试验，这项试验在设计时也参考了Paxlovid的临床研究，纳入年龄12-70岁的确诊120小时（5日）以内的轻/中症COVID-19患者，不限制危险因素，疫苗接种状态，既往感染状态，而且，纳入患者需要有14种COVID-19症状中至少一种中度症状；主要结局是临床症状缓解时间。

其中有个很特别的地方，研究者分为两个治疗组，125mg组和250mg组；研究设计也非常有意思，它纳入的是确诊5天以内的人群，但在揭盲之前、临床实验修改时，研究把主分析集限定在出现症状72小时之内的患者，主要比较125mg组与安慰剂组。我并不知道研究的设计者或申办方出自何种考虑，但在这项研究注册和进行过程中，有一点发生重要变化了——流行的病毒株不一样了，试验流行期间流行的毒株不再是德尔塔，而是奥密克戎。大家一定要仔细体会120个小时和72小时，这两个数字会带来完全不一样的临床结局。

这是Ensitrelvir III期试验的人口统计学和基线特征，三组都没有显著性差别，值得注意是几乎所有患者都接种过新冠疫苗，接种率达到92%，它的主分析集出现症状72小时以内、125毫克组，和安慰剂组比，症状缓解时间平均缩短了24个小时，达到了统计学的差别。而且，125毫克治疗组和250毫克治疗组两组之间并没有显著差别。

研究的次要终点是病毒载量下降，我们也可以看到，125毫克组和安慰剂组之间有非常显著的差别。通过亚组分析，可以看到在72小时以内接受抗病毒治疗时，对于降低病毒载量的作用是最显著的。而在72~120小时，也就是发病4~5天时再开始接受抗病毒治疗，病毒载量下降的获益就不那么显著了。

如果想给门诊轻症患者使用抗病毒药物，并想达到最佳的临床获益，应该怎么选择？越早越好，如果能够在发病72小时之内使用Mpro抑制剂，效果是最好的。安全性数据的差别不是特别大，用药后血脂的改变方面，治疗组显著高于安慰剂组，治疗组出现的情况还包括高密度脂蛋白降低、甘油三酯升高、胆红素升高。（这项三期结果还没有正式发表，目前是预印的）

做个小结：2022年11月22日，根据紧急批准制度，Ensitrelvir恩司特韦在日本获得上市许可，适应症非常宽，既没有提到时间窗，也没有提适应人群，给了一个特别宽的适应症：SARS-CoV-2引起的感染。在用法用量方面，暂无12岁以下患儿的推荐意见，12岁及12岁以上的儿童和成人每日1次，以恩司特韦计第1天3片（375 mg），第2~5天每天1片（125 mg）。

瑞德西韦（remdesivir）是一种具有广谱抗RNA病毒效果的核苷类似物前体，其进入细胞经磷酸化后生成的活性代谢物（remdesivir triphosphate）可通过与病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）结合而抑制病毒复制。

大家应该很早就对这个名字有印象了，2020年，我们和王辰院士共同牵头进行了全世界第一项瑞德西韦治疗住院的新冠患者的临床实验，但是我们研究发现它对于住院的重症患者临床效果并不好，因为开始治疗的时间已经很晚了，我们牵头的那项研究中，患者从发病到入组的中位时间为10天。但对于门诊的轻中症病人，瑞德西韦的临床实验得到了一个非常好的结果，PINETREE试验是一项针对发病7天以内门诊高危人群（至少1个COVID-19重症高危因素；试验排除已接种疫苗的人群）的双盲、安慰剂对照RCT，主要结局：COVID-19相关住院或死亡，随访时长28天，试验组0.7%vs对照组5.3%，两组均未观察到死亡；提示了抗病毒药物早期用药的重要性。

还有一项住院人群SOLIDARITY研究，这是最大样本的瑞德西韦住院人群RCT，N=8320，瑞德西韦（10天）VS 标准治疗总人群（所有住院患者）中未观察到病死率获益，入院时需要氧疗（未接受机械通气）的亚组患者观察到显著病死率获益。

小结：高危轻/中症人群和接受普通氧疗的重症人群中有临床获益；WHO指南推荐在高危轻/中症人群和重症（非危重症；未接受机械通气）的住院人群中使用瑞德西韦（弱推荐）。

莫努匹那韦（Molnupiravir）：这是第二个核苷类似物，它的III期临床试验为MOVe-OUT试验，是一项针对发病5天以内门诊高危人群的双盲、安慰剂对照RCT，高危人群定义为：至少1个COVID-19重症高危因素；试验排除已接种疫苗的人群。

它的结果不是很抢眼，但也比安慰剂组有显著性的获益，英国MHRA和美国FDA已通过Molnupiravir用于高危门诊人群的紧急使用授权，2022年12月31日，国家药品监督管理局药品审评中心也批准了这种进口药物。

阿兹夫定：它最开始是作为HIV-1的RdRp抑制剂开发的，但阿兹夫定对新冠病毒的作用机制不是非常清楚。而且，目前相关临床实验的结果一直没有发表。虽然在国内已经附条件批准阿兹夫定用于成人普通型新冠患者治疗，但这个药物的循证医学证据还不够充分，但很高兴的看到目前国内已经有研究机构在重新做临床实验。

随着抗病毒药物陆续上市，很多国家和地区开展了真实世界研究，比较有代表性的两项研究，一项是在以色列完成的10万人群的回顾性队列研究，3900余人接受了Nirmatrelvir治疗，以住院和死亡作为主要和次要结局；另一项研究是在2022年初的香港，也就是香港第五波疫情时，相当多的老年人使用了Molnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir（Paxlovid）。

香港的研究更加严谨，做了倾向评分匹配，同样以全因死亡、入院和疾病进展综合指标作为主要研究终点，这两项研究结果惊人一致：在真实世界中，对于门诊、轻症、高危的人群，无论是使用了Paxlovid还是Molnupiravir，都能够显著降低疾病进展、显著降低住院和死亡。

口服抗病毒药获益人群：具有以下重症高危因素的、发病5天内的。

-未完成新冠疫苗全程免疫

-老年人（年龄 ≥ 60）

-基础疾病：心脑血管疾病、糖尿病、慢性肝脏疾病、慢性肾脏疾病、慢性呼吸系统疾病（COPD、支扩等）、肿瘤等

-肥胖

-吸烟

-妊娠和围产期女性

-免疫功能缺陷（如艾滋病患者、长期使用糖皮质激素或其他免疫抑制药物、化疗后免疫缺陷等）

目前临床上还有一定争论，重症患者是否需要使用抗病毒药物？还有没有临床获益？

反方观点/证据认为，抗病毒药物早期使用更有效，重症（住院）患者免疫损伤为主要表现，多个在住院患者中进行的抗病毒药物临床试验失败，例如莫努匹那韦治疗住院COVID-19的MOVe-IN试验中期分析未达预期提前终止。

而正方观点/证据认为，在真实临床场景中，病毒复制活跃期和免疫损伤期很难截然区分，RECOVERY试验中，对于入组时抗体检测阴性的患者，使用REGEN-COV可以降低病死率（试验在Omicron流行前进行，该抗体药物对Omicron毒株无效），ACTT-1和WHO SOLIDARITY研究提示瑞德西韦在部分住院亚组人群中可能有显著获益。

这里的争议就像前文所提到的「Paxlovid能否用于孕妇」一样，如果完全遵从证据的话，就是不能用的；但如果重症患者虽已经超过最佳治疗时间窗，但病毒载量还很高的情况下，或是免疫缺陷宿主，病毒排毒时间非常长的情况下，能不能超适应症使用抗病毒药物呢？似乎也有一定的道理，但并不代表有证据。

在住院/重症患者中，可能有部分患者能从抗病毒药物中获益，目前不同药物在不同人群/不同研究设计下疗效评价结果不同，重症早期阶段，即未发展到需要机械通气时有获益的可能性更大，目前患者分层需进一步细化，需考虑基础病、氧合、炎症指标等。

最后做个总结

Omicron is milder，but not mild，如何保护脆弱人群，最大程度降低病死率是当前亟待解决的重大科学问题。

目前，降低病死率最有效的、最可行的措施是两个：一是新冠疫苗全程接种，建议三剂疫苗接种；二是奥密克戎病毒感染5天内，及时抗病毒治疗。目前，抗病毒治疗降低病毒率证据最强的有两个药，一个是奈玛特韦/ 利托那韦复合制剂（nirmatrelvir/ritonavir），另一个是莫努匹拉韦（molnupiravir）。

参考文献（可上下滑动浏览）

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本期直播嘉宾

曹彬

中日医院呼吸与危重症医学科（PCCM）主任；国家呼吸医学中心副主任；中国医学科学院呼吸病学研究院副院长；学术任职：中国医学科学院学术咨询委员会学部委员；中华医学会呼吸病学分会候任主任委员；中国抗癌协会第一届肿瘤呼吸病学专业委员会主任委员；国际流感和呼吸道病毒感染学会(ISIRV) 委员；Clinical Respiratory Journal副主编；《中华结核和呼吸杂志》副主编。

本次系列直播由中日医院呼吸与危重症医学科主任助理王一民医生主持。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理，感谢曹彬教授的审阅修改！

* 感谢正大天晴药业集团股份有限公司对本次直播的大力支持

本文完

责编：Jerry