李为民院长:如何破解早期肺癌漏诊的瓶颈、提升诊断率?高危人群究竟怎样界定?——肺癌筛查的五大难点与对策
来源: 呼吸界 2021-10-22

非常高兴有机会和各位专家、同仁一起分享肺癌筛查方面的问题,我的题目是《肺癌筛查的难点与对策》,分以下5个方面——肺癌筛查高危人群的界定与趋势、肺癌低剂量螺旋CT(LDCT)筛查的「可及性、频率、假阴性、过度诊断」与对策。


肺癌的发病率和死亡率在我国均位居第一,而肺癌的死亡率在所有癌症死亡率中的占比接近四分之一,可见肺癌是全球「头号癌症杀手」[1]



为什么肺癌的死亡率这么高呢?主要是5年生存率比较低,近20年,我国肺癌的5年生存率只有19.7%,远远低于乳腺癌(82.0%)、前列腺癌(66.4%)等肿瘤[2],而影响肺癌5年生存率的关键因素是「诊断时的临床分期」。



现已有研究证实,如果在早期发现了肺癌,其5年生存率能够接近60%,而晚期仅有5%~6%,同时,小于1厘米的早期肺癌5年的生存率可达92%,而晚期肺癌仅5.8%。



目前,早期诊断率低是肺癌诊断现状,我国早期肺癌的诊断率仅19%,远远低于日本早期肺癌的诊断率38%。[3,4]



那么,如何进一步的提高肺癌早期诊断率?胸部X线摄片肺癌筛查有用吗?从上世纪60年代至90年代,美国、捷克等多项研究都证实这不能降低肺癌死亡率。



为此,世界各国采用低剂量螺旋CT进行筛查,进行随机对照的研究:美国、意大利、丹麦、德国、荷兰、比利时等国家参与,时间在2001~2011年,样本量有2472-53542不等,而筛查的年龄50~80岁不等。[5]



一项最为经典的研究发表在《新英格兰医学杂志》上,美国国家肺癌筛查计划的研究结果是,低剂量螺旋CT能够将肺癌死亡率降低20%。为此,世界各国把LDCT作为肺癌筛查的主要方法。



低剂量螺旋CT由于电流减少,辐射量降低,放射剂量仅是常规CT的1/6,与常规CT相比,对肺内小结节的检出率也有较高的敏感性。它的电压为120 kv,电流 40-50 mA;螺距10 mm,层厚 8mm,扫描时间为10-15秒;呼气末15~20 S重建,仅提供肺窗(窗宽1 500,窗位650)。



难点一:肺癌筛查高危人群的界定与趋势


刚刚发表在JAMA的、美国预防服务工作组所提出的LDCT肺癌筛查高危人群界定在50~80岁,吸烟的年龄在20年包,或者是15年内戒烟。然而,在2013年的时候,年龄、吸烟以及戒烟的时间都有所不同(当时年龄界定在55~74岁,吸烟在30年包)。[6]



欧洲多国也有不同的筛查肺癌高危人群,有50岁~70岁,也有55岁~69岁、50岁~75岁:



我国2018年提出了《中国肺癌筛查专家共识》[7],由赫捷院士牵头的《中国肺癌筛查与早诊早治指南》也刚刚发布了[8],均将50岁~74岁,吸烟在20年包、戒烟在5年以内的人群视为高危。



这是不是适合于所有人群呢?美国进行了不同种族肺癌筛查高危人群研究,发现非裔美国人群中吸烟量、戒烟时间不符合肺癌筛查高危人群的标准中发现肺癌的比例「明显高于」白种人群[9]



这进一步提示到,肺癌筛查高危人群需要根据种族进行调整。



韩国的研究结果发现,非吸烟肺癌筛查中能够发现更多更早期的肺癌——非吸烟肺癌筛查中,92.7%为0-I期,仅3.6%(2例)患者为IV期;吸烟肺癌中,63.6%为0-I期,28%为III和IV期。非吸烟肺癌均为腺癌,吸烟肺癌的组织学类型不同:腺癌占72.7%、鳞癌占18.9%、SCLC占3.5%。非吸烟肺癌接受手术治疗的患者比例更高,分别为96.4% vs 75.2%。[10]



所以我们也进行了肺癌筛查真实世界研究,发现小于40岁的肺癌比例占13.2%:



中国在2019年也发布了肺癌筛查与管理中国专家共识,提出40岁以上且有以下任一危险因素者,就建议作为高危人群进行肺癌筛查。

(1)吸烟≥400年支(或20包年),或曾经吸烟≥400年支(或20包年),戒烟时间<15年;

(2)有环境或高危职业暴露史(如石棉、铍、铀、氡等接触者);

(3)合并COPD、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者;

(4)既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者,尤其一级亲属家族史。此外,还需考虑被动吸烟、烹饪油烟以及空气污染等因素。



难点二:肺癌LDCT筛查可及性


低剂量螺旋CT肺癌筛查现状:2017年,在美国不同地区,符合高危人群参加LDCT筛查的比例仅为14.4%(6.5-18.1%):



为什么比例不高?研究发现,在美国,保险的覆盖是关键影响因素,即没有保险来支付是高危人群不参与筛查的主要因素……再进一步研究发现,如果是患慢性呼吸系统疾病,比如哮喘、慢阻肺及吸烟人群中,筛查的比例明显较高,这就提示我们健康教育非常重要。



对于我们国家来讲,西部农村地区、少数民族地区CT的普及性又是一大问题,所以我们创新性地利用车载CT在西部乡村地区进行肺癌筛查,在四川省绵竹市(剑南街道、紫岩街道),成都市龙泉驿区(丽阳社区、阳光村、阳坪)、成都市郫都区(友爱镇、郫筒镇、唐昌镇)三个地区共纳入31,500多人进行了筛查,其中包括40岁以上的人群,车载CT发挥了非常重要的作用。



难点三:肺癌LDCT筛查的频率最好是多少?


对于肺癌基线筛查阳性结节界定,大多数指南或研究中,均提示实性结节>8mm、部分实性结节>6mm是阳性,原则上来讲,小于5毫米的结节大多数被认为是阴性。对于一个阴性的结节,筛查频率应该是怎样的呢?



筛查漏诊的典型案例


女,44岁,2013年7月1日体检发现左肺上叶胸膜下淡薄小结节影,2.5mm,(漏诊):



第二年(2014.6.21)复查发现结节影直径增大,7mm,密度增高,仍未处理:



第三年(2015.7.10)复查,结节影直径进一步增大至27mm,进行了VATS左肺上叶楔形切除术,发现是腺癌。



2017年7月14日再复查,发现了肺癌术后双肺转移……



说明,如果在第二年复查发现结节增大时就做处理,那么她能够得到一个很好的结果。


在LDCT肺癌筛查频率随机对照研究中,有两项非常重要,其中一个是美国国家肺癌筛查计划,它采用每年一次的频率;在国际肺癌筛查计划当中,还采用1年、2年、2.5年进行筛查的,结果发现,在每年进行一次筛查的时候,患者的全因的死亡率要低一些[5],所以美国的指南中就建议筛查的频率为每年一次。



难点四:肺癌LDCT筛查出小结节,但是被漏诊误诊


这位患者也很典型,第一次体检时发现一个6毫米的磨玻璃结节,早期肺癌被误诊为「慢性感染」,未复查。结果4年后出现咯血的症状,因此复查CT,发现晚期肺癌。不仅仅是病灶明显长大,还已经出现了对侧的转移。



如何破解早期肺癌漏诊的瓶颈、提升肺癌早期诊断率?刚刚发表在《nature medicine》杂志上的文章提到,人工智能能够提高肺癌筛查的准确性,较专家阅片降低假阳性11%,假阴性5%。



针对人工智能产品需要高质量大数据,我们建立了大样本肺癌智能数据库,集成各类数据系统,构建呼吸疾病病种库(n=111891例),采用自然语言处理和机器视觉算法,对临床、影像、病理、基因等多维数据实现全景信息提取,建成中国首个肺癌临床智能数据库(n=41574例),实现病种库的可视化、 结构化、智能化,为新型影像技术开发提供大数据支撑。



同时,为了解决人工标注耗时、耗人的瓶颈,开发基于Web的肺部结节半自动标注系统,标注准确率99.02%;为了应用不同分辨率CT大数据,也建立了多分辨率肺部结节检出系统,对薄层及厚层CT的肺结节敏感性分别可达96.95%及91.17%,[11-13]



针对人工智能面临「小数据、数据组间不平衡」 问题,也创新性建立了多尺度代价敏感深度神经网络MSCS-DeepLN 方法,对肺结节良恶性进行预测,其准确性为90.39%。[14-16]



基于以上的创新,针对小结节容易漏诊、误诊和性质难以判别,我们开发了肺结节/肺癌人工智能辅助诊断系统,对3-5mm肺结节检出率83%,优于放射科专科医师平均水平,且阅片效率提高50%;对肺结节性质判断准确性90.39%,远优于国际知名Lung-RADS模型(71.4%),已在四川大学华西医院、达州市中心医院等多家医院推广应用,赋能基层医院肺癌早筛早诊。


难点五:肺癌LDCT筛查过度诊断


为何会出现过度诊断?首先,生长缓慢或未进展的肺癌(惰性),影像学是表现为表现为亚实性的腺癌,这些患者可能是我们是过度诊断的;



第二,我们因为担心患者的死亡风险导致了过度诊断[17]。美国的一个研究证实,过度诊断的发生率达到18.5%,同时还发现过度外科干预达筛查人数的0.5-1.3%[18]。实际上我们通过筛查发现的肺癌比例大概也在1%左右,所以过度诊断及过度外科干预的比例都非常高。



怎样才能进一步减少过度诊断呢?首先,要建立多维度结节风险分层模型来进一步评估,第二,对亚实性结节,还是要采用常规随访的处理方式,同时,要进一步应用容积倍增时间评估,而且,对于亚实性结节,一定要延长患者的复查间隔时间。具体策略,我们建立了肺结节全程管理体系。


肺结节、肺癌全程管理体系在5G信息平台支撑下,建立了社区肺癌筛查队列和体检肺癌筛查队列,由此发现的肺部阳性结节队列,再进一步分出肺部结节随访队列、肺癌队列,进行5G支撑全程系统管理。



在全程管理的设计当中,我们多学科参与,对40岁以上且健康、自愿的人群,都使用低剂量螺旋CT(LDCT)进行筛查,同时利用人工智能来精准的精准检出、评估、处理肺部结节,后面再进行规范治疗、全程管理。在全程管理的过程当中,至关重要的是建立了医联体医院影像云及5G信息平台。


在华西肺癌/肺结节全程管理队列中有接近7000人,其中手术患者中、结节小于1厘米的,手术发现恶性的比例是93.1%,良性只有6.9%,可见我们过度诊断的比例远远低于已经报道的比例。



肺结节患者手术结果也值得关注,手术患者1209人中,病理结果恶性1147人,占已手术患者94.87%,占所有肺结节患者17.4%;病理结果良性62人,占已手术患者5.13%,占所有肺结节患者0.9%。


所以,肺癌、肺结节的全程管理有助于我们规范随访,同时减少过度诊断。


陈良安教授总结


李为民院长结合车载CT及肺结节全程管理介绍了很多经验,其中我有几点印象想同大家强调一下。


首先,胸片是不能降低肺癌筛查的死亡率的,低剂量螺旋CT能够降低20%。


以前,我们总认为吸烟的、45岁以上的人群为高危,但非吸烟的人群也应该是重点筛查对象,临床上经常看到毛玻璃样的结节,大部分患者也并没有吸烟的情况,因此要注意非吸烟者的肺癌筛查。


另外,筛查的频率还是每年一次比较好,要解决的问题是提高结节筛查、判断的准确性。人工智能是一个非常重要的方向,还有,过度诊断的问题也是难点。


参考文献 

[1]https://gco.iarc.fr/

[2]Lancet Glob Health 2018;6(5):e555-e567

[3]Shi, et al. Lung Cancer 2019;128:91-100

[4]Toyoda Y, et al. PLoS One 2020;15(12):e0244644.

[5]JAMA.2021;325(10):971-987

[6]JAMA.2021;325(10):962-970

[7]中国肺癌杂志2018年2月第21卷第2期

[8]中华肿瘤杂志2021年3月第43卷第3期

[9]JAMA Oncol.2019;5(9):1318-1324

[10]Role of low-dose computerized tomography in lung cancer screening among never-smokers.Hye-Rin Kang, Jun Yeun Cho, Choon-Taek Lee.

[11]Ann Transl Med. 2020;8(18):1126

[12]Knowl-based Syst. 2019;189:105128

[13]J Med Syst. 2019;43(7):19

[14]J Comput Assist Radiol Surg. 2021

[15]Med Image Anal. 2020;65:101772

[16]Precis Clin Med. 2020

[17]J Thorac Oncol. 2012;7: 1541-1546

[18]JAMA Intern Med.2014 February 1;174(2):269-274


专家介绍


李为民

四川大学华西医院/华西临床医学院院长,教育部长江学者,教育部疾病分子网络前沿科学中心主任,四川大学华西医院呼吸健康研究所所长,教授,博士生导师。担任中华医学会副会长、中国医师协会副会长、中华医学会呼吸病学分会副主任委员、四川省医学会呼吸专委会主任委员等。担任「十四五」规划临床医学专业第二轮器官-系统整合教材《呼吸系统与疾病》第一主编,Precision Clinical Medicine主编,Signal Transduction and Targeted Therapy副主编,《华西医学》主编,《中华结核与呼吸杂志》编委。

一直致力于呼吸系统疾病的临床、教学及科研工作,主要方向为肺癌及肺部感染的基础与临床研究。主持各级科研课题30余项,包括国家自然科学基金重点项目/面上项目、国家科技部重大专项等。发表论文300余篇,其中SCI收录143篇,包括Cell、Nature Biomedical Engineering等杂志。研究成果以第一完成人获国家科技进步二等奖(待批)、四川省科技进步一等奖、全国创新争先奖、吴阶平-保罗·杨森医学药学奖。


本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理、排版,感谢李为民教授的审阅!

本文完
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