前言

不久前，在第十八届中国咳嗽论坛上，谢佳星教授与大家分享了关于《咳嗽严重程度的评估方法与临床研究终点》的话题。首先，谢教授展示了一例典型的不明原因慢性咳嗽/难治性慢性咳嗽（UCC/RCC），由此引入，我们可以如何思考她的咳嗽严重程度？疗效应该如何评估？

对于咳嗽评估，目前普遍关注的咳嗽频率，实际上只是整个评估框架中很有限的一个环节

这是一位女性患者，40岁，BMI指数20，是一名办公室工作人员。该患者咳嗽2年，以干咳为主，伴咽痒，有季节性。日间和睡前频繁、阵发性剧烈咳嗽、难以入睡。有轻微鼻炎，无明显反酸烧心。诱因：讲话后很想咳嗽，冷空气、异味、某些食物诱发咳嗽。咳嗽剧烈时伴有胸痛，小便失禁，影响工作，导致她回避聚餐和乘坐交通工具。既往史：甲状腺功能减退，无高血压、糖尿病等，无服用ACEI类药物。家族史：母亲有“哮喘”。

再来看看慢性咳嗽的专科检验检查，血常规正常，Feno:28ppb，诱导痰Eos:2%，总IgE:180，螨2级，其他特异性过敏原阴性；胸部、鼻窦CT基本正常；肺通气功能正常，激发试验阴性；24小时胃酸监测正常，胃镜：慢性胃炎；鼻咽镜：慢性咽炎。辣椒素咳嗽激发试验：咳嗽敏感性增高。治疗上，给予各类止咳药、多种抗生素（莫西沙星等）、抗组胺药、孟鲁斯特、中医中药、ICS-LAMA、鼻吸入激素、奥美拉唑+吗丁啉。

对于这个病例，我们如何去评估？其实关于咳嗽的严重程度评估，2009年已有专家委员会发布了相关的共识 [1]，我们看上图，咳嗽严重程度具有三个相互关联的组成部分：频率、强度和日常影响。频率包括咳嗽发作频率，咳嗽发作或阵发以及咳嗽冲动。阵发性咳嗽是单个咳嗽的长时间发作，比单次咳嗽更难控制。咳嗽的强度是根据咳嗽的“深度”、“用力”或“剧烈”程度来描述的，剧烈咳嗽有时会产生更广泛的躯体影响，包括疼痛、呕吐等。还要根据咳嗽频繁或剧烈咳嗽导致的白天和夜间的干扰或者影响来综合讨论严重程度。 [1]

近期专家委员会对咳嗽严重程度评价进行了更新，上图是咳嗽症状严重程度的概念框架。共识确定了咳嗽咳嗽症状评估的领域以及相关的子领域，相关项目包括：咳嗽冲动感（子领域：频率和强度）与咳嗽本身（子领域：触发因素、控制、频率、发作持续时间、强度、性质及伴随症状/后遗症）。 [2]

可以看到框架表中，咳嗽冲动被细分为喉源性或胸源性？频率如何？强度怎样？咳嗽本身的评估首先涉及触发因素——具体有哪些？能否自主抑制？可否控制发作频次？频率的分类很精细：涵盖日夜不同时段、单次或阵发性发作，以及发作时长、强度、是否费力、有无排痰困难等维度。咳嗽性质如何？伴随哪些症状？可能引发什么后遗症？其记录详尽无遗。因此对于咳嗽评估，目前普遍关注的咳嗽频率，实际上可能只是整个评估框架中很有限的一个环节。

即使是咳嗽频率/强度相同的患者，由于受到心理、社会因素调节的影响，患者对咳嗽影响的感知存在显著差异。因此，除了评估咳嗽严重程度外，咳嗽症状对生活质量及功能的影响应也非常重要。 [2]

从以上咳嗽新药研究一览可见，目前正在开发中的咳嗽治疗候选药物主要靶点类别包括——外周靶点：TRP受体家族（TRPV1, TRPA1, TRPV4, TRPM8, TRPC5）；三磷酸腺苷（ATP）嘌呤能受体（ATP-P2X3, P2X4）；电压门控钠通道（VGSCs, NaV1.7）；反应性醛类物质（RASP）；中枢靶点：神经激肽-1受体（NK-1）；NMDA受体；阿片受体；α7-烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs），但有相当比例的咳嗽新药因未达到主要研究终点或其他原因终止研发。 [3]

随机对照临床试验探究的终点，是衡量治疗效果的核心指标，直接影响试验结果是否可靠。根据用途和特点，研究终点大致分为主要终点、次要终点等几类。主要终点：直接回答研究核心问题，根据主要研究目的来选择，需考虑临床意义和可操作性。例如测试新药能否降低患者咳嗽频率；次要终点：用于补充说明治疗效果，比如评估药物对患者生活质量、症状缓解速度的影响。为药物优势提供额外证据，次要终点虽不用于最终结论，但能揭示药物其他潜在益处，帮助研究者全面评估干预措施。研究终点指标的选择上，尽量选择客观指标，长期随访指标，医患同时评价的指标。可靠、可重复、容易测量、有临床意义。然而，由于镇咳效果不足或安全性问题，上图的这些候选药物中有部分已终止研发。促成因素可能包括不恰当的主要终点，例如过度依赖 24小时咳嗽频率，这会受到咳嗽日间变异的影响，以及临床试验中观察到的高安慰剂效应，因此难以准确评估治疗效果。 [3-4]

监管机构对临床试验终点评估的要求如何？设计临床试验终点要了解监管机构的要求，比如国家药品监督管理局、欧洲药品管理局 （EMA） 和美国FDA 等。FDA一直建议使用患者报告结局（PROs）作为主要终点和次要终点，特别是那些缺乏客观评估手段的疾病，EMA指南也强调与生活质量问卷在临床试验中的重要作用。监管机构重视PROs的开发方法（特别是内容有效性）、社会心理问题的纳入、如何确定具有临床意义的变化阈值以及它们与客观评估手段的相关性。不同监管机构对客观评估手段的准确性和可靠性的认可程度可能不同。因此，现有的咳嗽计数等客观测量的局限性导致其不能完全反映慢性咳嗽患者所经历的症状和负担。

慢性咳嗽研究中结局指标的应用现状如何？综述2019-2024年间关于慢性咳嗽的客观（咳嗽频率）与主观（PROs）结局指标在临床试验与真实世界研究中的使用情况。最终纳入69项独立研究：39项为临床试验（第II、III、IV期）：主要结局指标以咳嗽频率和咳嗽相关终点为主。其中77%的研究将咳嗽频率设为主要终点，71%报告了24小时咳嗽频率。无研究设置超过24小时的咳嗽频率作为主要终点。仅3%的临床试验将PROs设为主要终点。部分研究设置了新的终点如尿失禁等。30项观察性/真实世界研究：20%采用了持续咳嗽监测（＞24小时），并纳入了更多QoL指标，这在大多数临床试验中未见。PROs评估不仅关注咳嗽本身，还涉及更广泛的QoL领域和患者负担（如焦虑、尴尬等）。 [5]

咳嗽频率、咳嗽的强度、咳嗽时间、咳嗽发作、咳嗽敏感性……客观评估工具

客观评估工具有哪些？

咳嗽频率——咳嗽频率是咳嗽新药临床试验主要研究终点的基石指标，特别是在慢性咳嗽、特发性肺纤维化（IPF）等。

咳嗽的强度——以往只能用主观的问卷如 VAS、LCQ 和咳嗽严重程度日记，未来可以通过咳嗽监测工具分析咳嗽频谱图、咳嗽呼气流速等客观指标来分析。

咳嗽时间——计算咳嗽的总持续时间。

咳嗽发作——计算爆发性咳嗽（或咳嗽串）的次数。

咳嗽敏感性——使用辣椒素、ATP、柠檬酸等激动剂进行咳嗽激发试验是用于测量咳嗽敏感性的客观方法，通常在药物研发过程前期阶段用来证明靶点的参与情况。

目前现有的咳嗽监测仪器主要是监测咳嗽频率，具体设备如下：

咳嗽识别监测仪的现状，Leicester Cough Monitor 24 Hour cough monitor，这是莱斯特咳嗽监测仪，其原理是录音笔+Matlab+Hidden Markov Models，优点是体积小，方便，半自动，能记录6-96h以上；但受环境影响。特异性：99%；敏感性：71-91%。 [6]

VitaloJAK system↓

VitaloJAK system，这是由曼彻斯特大学研发的VitaloJAK设备，是临床试验中最早获监管机构批准使用的咳嗽监测仪。自2015年商业化以来，VitaloJAK已作为临床终点应用于36项临床试验，招募了6,047名患者并分析了32,569份咳嗽录音，充分证明其推动新临床试验的催化作用。该系统的原理是使用2个麦克风，其中胸壁上放置air-coupled condenser microphone，Matlab + FFT。迭代之后的产品体积较小，方便携带，受环境噪音或其他人的咳嗽影像相对小，能感知佩戴者在录制期间移除系统；但为人工分析，分析结果需要较长时间，费用高。特异性：97.7%；敏感性：97.5%。 [7-8]

Strados↓

该设备的原理是通过贴附胸壁的麦克风连续监测肺部声音，还包含用于捕获运动数据的加速度计。优点是轻便、可连续监测、人工智能算法识别咳嗽、云端储存数据；但咳嗽检测算法仍待人工校验、安全和隐私性有待验证。特异性：＞90%；灵敏性：＞98%。

SIVA-P3↓

该设备的原理是内置麦克风监测咳嗽音频信号，同时配合加速度计判断受试者有穿戴该设备，算法自动识别咳嗽。优点是轻便、全自动连续监测、AI算法识别咳嗽；但数据安全及患者隐私性有待验证。特异性：日间99.97±0.01%；夜间99.97±0.02%。灵敏性：日间88.50±2.49%；夜间84.15±5.04%。

Hyfe↓

该设备原理是搭载于智能穿戴设备中的人工智能咳嗽检测算法，连续监听及记录疑似咳嗽声音，卷积神经网络等模型进行咳嗽分类。优点是全自动、实时、长时间连续监测咳嗽；但数据安全及患者隐私性有待验证。特异性：96.54%；灵敏性：96.34%。

强调一下：尽管上述有多个装置获得FDA和欧盟认证，但FDA 从未认证过上述装置识别咳嗽的准确性。欧盟认证也是同样的情况，只表眀其产品符合所有欧盟相关医疗器械法规的通用安全和性能要求。另外，上述装置也不能很好地识别患者的主动咳嗽。

难治性慢性咳嗽、特发性肺纤维化和慢性咳嗽的治疗研究和效果……咳嗽频率监测结果的意义

一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究探究了P2X3受体拮抗剂（AF-219）在难治性慢性咳嗽中的作用，使用24小时动态咳嗽监测仪VitaloJAK来测量记录患者基线期和治疗2周后的日间咳嗽频率。结果显示与安慰剂组相比，AF-219治疗组的患者咳嗽频率降低了75%（p=0.0003）。 [9]

首个慢性咳嗽的全球性双盲、随机、平行对照、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验观察Gefapixant治疗 UCC/RCC（COUGH-1和COUGH-2）的有效性和安全性，纳入难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）患者，咳嗽时间≥1年，VAS＞=40mm，咳嗽频率无要求。主要研究终点：VitaloJAK监测基线期与Gefapixant 治疗12周（COUGH-1）/24周（COUGH-2）的24小时咳嗽频率变化。结果发现Gefapixant 45mg 每日两次vs安慰剂→COUGH-1（12周）：咳嗽频率下降18.5%（95% CI: 32.9–0.9；p=0.041）；COUGH-2（24周）：咳嗽频率下降14.6%（95% CI: 26.1–1.4；p=0.031）。Gefapixant 15 mg在两项研究中均未达统计学显著差异。是首个在Ⅲ期临床试验中显示疗效和可接受安全性的UCC/RCC治疗药物。 [10]

关于咳嗽在IPF临床研究中的应用，AJRCCM等发布的文章指出，咳嗽是影响IPF患者生活质量的重要原因，既往咳嗽并不是IPF药物开发的主要关注点，但最近的研究强调了咳嗽严重程度与疾病的相关性，咳嗽不仅是IPF患者的最主要症状，而且是疾病严重程度和预后的潜在标志物。1447名IPF登记研究数据，发现LCQ评分下降1分与未来出现不良临床结局的风险有关：呼吸系统相关住院风险增加6.5%，死亡风险增加7.4%，肺移植风险增加8.7%。另一项针对IPF研究，239名患者分为两个队列：有和没有严重咳嗽的患者。与咳嗽较轻的队列相比，咳嗽严重队列死亡风险增加了2.8倍。 [11-12]

一项随机、双盲、概念验证的2期临床试验，用吸入用色甘酸钠（PA101）治疗IPF慢性咳嗽的新剂型。主要疗效终点为客观日间咳嗽次数（24小时莱斯特咳嗽监测仪）较基线的变化。患者入组的条件是白天咳嗽严重程度在视觉模拟量表（VAS）上至少40mm，用莱斯特咳嗽监测仪测量日间咳嗽频率达到的每小时15次咳嗽以上的患者。试验结果显示，与安慰剂相比，PA101在第14天使日间咳嗽频率降低了31.1%；吸入 PA101可作为 IPF 患者慢性咳嗽的治疗选择。 [13]

盐酸纳布啡是一种κ阿片受体激动剂和μ阿片受体拮抗剂，而吗啡则是μ受体激动剂。一项针对IPF相关咳嗽的小型随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验以VitaloJAK测量的每小时日间客观咳嗽频率与基线的百分比变化作为主要结局终点  [1
4
]显示在纳布啡治疗期间，白天客观咳嗽频率降低了75.1% ，而安慰剂治疗期为22.6% ，在第21天，安慰剂调整后比基线降低了52.5%（P＜0.001）；同时患者报告结局（PROs）也有所改善。 [14]

一项针对吗啡治疗IPF咳嗽（PACIFY COUGH）相关咳嗽患者的前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、双交叉试验近期也报告了积极结果。他们的主要研究终点是在意向性治疗人群中，治疗第14天时通过VitaloJAK监测仪评估的客观清醒咳嗽频率（每小时咳嗽次数）较基线的百分比变化。与安慰剂相比，小剂量吗啡使客观清醒咳嗽频率降低39.4%（p=0.0005）。平均日间咳嗽频率从基线时的每小时21.6次咳嗽减少到吗啡每小时12.8次咳嗽，而安慰剂组没有明显变化。 [15]与用于痛觉缺失的剂量相比，为何如此低剂量对某些慢性咳嗽患者如此有效尚不清楚。

也有一些临床试验的咳嗽频率监测提示阴性结果：一项随机，双盲，安慰剂对照的交叉研究探究了GSK2339345（一种新型钠离子通道阻断剂）治疗难治性慢性咳嗽（RCC）患者的疗效。使用VitaloJAK咳嗽监测仪监测患者首次给药后8小时的咳嗽情况。结果显示，与安慰剂相比，GSK2339345治疗后8小时咳嗽计数增加（GSK2339345 /安慰剂比：1.26（90％CI,1.10-1.44）， 该研究结果表明，GSK2339345没有镇咳作用。 [17] 还有多个慢性咳嗽新药的II期临床试验因为未达到24小时咳嗽频率主要终点而终止研发。

咳嗽频率监测提示阴性结果的思考？未达到咳嗽频率主要终点是否意味着该咳嗽新药一定无效？或有以下原因：1.咳嗽频率无法完全反映慢性咳嗽患者所经历的症状和负担；部分患者虽咳嗽频率较低，但强度高，导致尿失禁等并发症，对日常生活有明显症状影响；2.某些中枢作用药物（如NMDA或NK-1拮抗剂）可减少咳嗽冲动而不显著降低咳嗽频率。仅依赖客观频率可能低估其临床疗效；3.很多基于TRP受体拮抗剂的临床试验（如XEN-D0501, GDC-6599），咳嗽频率监测结果阴性，可能提示并非所有受试者的咳嗽都由感觉通路所驱动；可能存在非感觉驱动或中枢调节异常的亚 型 。 [
16]

客观咳嗽监测与主观咳嗽评估的一致性如何，下面的这个临床试验也给予我们一些提示：VOLCANO-2是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，招募了持续时间为≥1年、基线清醒咳嗽频率为＞10 次/小时的难治性慢性咳嗽的受试者。受试者接受安慰剂或三种剂量（10、20 或 30mg奥维匹坦）中的一种，每天一次（OD），持续12周。主要终点是第12周的清醒咳嗽频率（VitaloJAK动态咳嗽监测），其他疗效评估包括PROs：莱斯特咳嗽问卷、咳嗽严重程度视觉模拟量表（VAS）和咳嗽冲动VAS。结果显示客观咳嗽频率与PROs不一致，客观咳嗽频率的变异度大于PROs。 [18]

咳嗽监测的持续时间对其检测咳嗽频率变化的准确性有何影响？持续咳嗽监测的优势何在？

24小时监测检测咳嗽频率变化能力影响因素：如上图所示随着咳嗽频率变化的绝对幅度的增加，未能检测到咳嗽频率变化的可能性降低。纳入总监测时间达到240小时且咳嗽频率至少为0.5次咳嗽/h的21例受试者，咳嗽频率统计的误差随着监测时间的延长而减少。 [20]

持续咳嗽监测：解决临床研究中的安慰剂效应和数据不足。研究表明许多患者的咳嗽频率每天存在显着差异，如上图，蓝色的是客观咳嗽频率，绿色为主观咳嗽评估，显示12号受试者一致性很高，但16号受试者一致性很弱。另外咳嗽研究中常受到安慰剂效应高的困扰，研究结论被夸大。与短期监测解决方案相比，连续监测能获得更多咳嗽频率的信息和更高的准确性，可以更准确地衡量咳嗽模式如何随时间变化，或者选择客观咳嗽率与主观咳嗽评分之间相关性更紧密的患者，从而可能限制安慰剂效应的影响。因此推动持续、长期咳嗽监测变得越来越重要。 [21]

这是慢性咳嗽患者中关于BLU-5937的IIa期研究（RELIEF），这是首个关于Camlipixant的双盲随机对照交叉试验研究。该试验研究了从25毫克递增至200毫克剂量与匹配安慰剂的对比。虽然清醒咳嗽频率的主要终点未达到统计学意义，但预先设定的亚组分析显示，在每小时咳嗽≥20次的患者（占80%）及超过中位数咳嗽频率（≥32.4次/小时，占50%）的咳嗽患者中，所有测试剂量均较安慰剂组呈现显著改善，提示BLU-5937对于高频咳嗽患者可能有效。 [19]

小结：关于咳嗽频率监测，长期监测的优势在于能连续记录。原因在于，随着监测时间延长，统计错误的可能性会降低。同时，咳嗽频率变化幅度增大，但频率监测更易捕捉到有意义的变化。这也解释了为何新药试验倾向于选择高频咳嗽患者。针对这种情况，目前长时间监测可能起到一定帮助，这也是应对安慰剂效应的策略之一。 [20-21]

客观咳嗽频率监测有哪些局限性？为何评估咳嗽强度与咳嗽频率一样重要？难治性慢性咳嗽（RCC）的新型终点

总体而言，客观咳嗽频率存在诸多局限，新药临床试验有倾向于选择咳嗽频率更高的患者以满足临床研究终点要求的趋势，但咳嗽频率监测无法阐明咳嗽的其他重要方面，目前尚不能有效区分干咳湿咳，不能反映咳嗽冲动、强度或时间。难以识别给患者带来更大负担的咳嗽发作，也无法反映咳嗽对患者生活、社交、睡眠、工作的影响，以及药物不良反应等。尽管看似不足，因为可及性等原因客观咳嗽频率目前仍是应用最广泛的主要研究终点。

那么未来能否客观评估咳嗽强度？咳嗽强度与频率同等重要，更能体现咳嗽对患者生活质量的影响。目前可能的评估手段包括咳嗽呼气流量、肌电图、咳嗽声音幅度等。通过食管传感器进行有创检查也是一种方法，但尚无非常理想的设备或技术，未来或有突破。 [22]

此前研究显示，咳嗽声音大小与强度存在相关性。例如将手机固定于喉部特定距离，通过测试咳嗽声音强度间接判断咳嗽强度。因此，声音也是一种测量咳嗽强度的无创工具。 [23]

使用咳嗽声音估计咳嗽峰值流量。 [24]

肌电图也是一种方法，肌电图通过使用连接到腹壁吸气呼吸肌的电极来评估咳嗽强度。腹壁的EMG数据似乎与咳嗽呼气流速、呼气量和咳嗽声音振幅相关。但易受心电图信号或受到人体活动的肌电信号干扰。 [25]

客观咳嗽录音工具还涉及隐私问题，如：数字音频记录工具的广泛使用，会引发人们对于参与者隐私、数据安全及信任等问题的思考和顾虑；监管机构将音频和生物特征数据归类为高度敏感的数据，要求进行严格的隐私保护措施和明确的知情同意流程；传统咳嗽音频监测方法存在隐私风险，由于数据量巨大增加处理难度，并且可能会无意中影响受试者的配合，影响试验的准确性；新一代技术平台，采用隐私保护技术处理音频数据，分析后立即删除所有音频。这种方法大大降低了隐私风险，增强了合规性，并显著减轻传统监测技术相关的操作负担；保持强有力的隐私标准不仅仅是医学伦理的要求，更是当代临床科学研究的关键因素。未来的平台希望能自动删除不必要的声音，确保患者隐私安全。

还有一些新型客观终点（咳嗽激发试验Emax 和 ED50），这是前两年刚发表的研究。传统咳嗽激发试验（C2/C5）区分健康人与RCC患者的能力有限。新型终点Emax定义为咳嗽激发试验的最大咳嗽次数，ED50定义为达到最大咳嗽次数半数最大反应浓度。研究显示Emax能显著区分难治性慢性咳嗽患者与健康人（中位 27次 vs 13次，p<0.001），其诊断效能优异（AUC=0.83，敏感度80%、特异度78%），且与24小时咳嗽频率强相关（r=0.54）。ED50在患者组显著降低（15.6 vs 31.3μmol/L，p=0.001），反映咳嗽反射敏感性增强，并与生活质量评分相关。新型辣椒素剂量反应终点有效地区分了健康对照和难治性慢性咳嗽患者，这可能更好地代表病理生理机制，并显示出作为识别咳嗽高敏患者工具的开发前景。 [26]

主观评估工具有哪些？适合用于临床研究吗？主观研究终点的不足

主观评估工具，包括生活质量相关问卷：LCQ，CQLQ；严重程度评分：VAS，NRS；咳嗽日记：CSD，CET；患者整体印象变化量表（PGIC）。其他问卷：咳嗽高敏评估问卷，如咳嗽高敏感性评估测试 （CHAT），Hull气道反流问卷（HARQ）。至于主观评估工具能否作为临床研究终点？当然可以，主观评估问卷简单易行。但主观评估需要涵盖生活质量和咳嗽严重程度及频率等多个维度，目前临床研究中使用的有咳嗽严重程度VAS和LCQ （生活质量）等。虽然目前有多种主观评估工具，但仍需确定其具有临床意义的变化阈值。

麦克马斯特咳嗽严重程度问卷 （The McMaster Cough Severity Questionnaire ，MCSQ）是首个开放获取的多维度咳嗽严重度问卷，其问题全面考虑了咳嗽频率和强度，能更完整评估咳嗽严重程度，填补了VAS与生活质量问卷间的空白。适合作为评估RCC患者新型止咳药的临床试验中的主观结局终点，上图所示该问卷包含8个条目，用于评估难治性咳嗽（RCC）患者主观咳嗽严重程度。 [27-28]

接下来我们看看几个应用主观评估手段作为咳嗽临床试验的实例。首先是钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）治疗GERC临床研究，这项随机、双盲、活性药物对照试验，纳入了咳嗽病程≥8周且近期（＜1月）经医生诊断为GERD或存在反流相关消化道症状的成年慢性咳嗽患者。161例GERC患者随分为非苏拉赞治疗组（40mg qd）和埃索美拉唑治疗组（40mg qd）治疗8周。评估莱斯特咳嗽问卷（LCQ）（主要终点），咳嗽严重程度数字评分（NRS），反流性疾病问卷（RDQ）及记录不良事件。研究结果是：8周治疗后非苏拉赞治疗组LCQ评分、咳嗽严重程度NRS评分、胃食管反流病问卷RDQ评分均改善，与PPI治疗组评分变化相当；不良反应事件均为轻度。结论是：P-CABs可作为PPI的有前景替代方案，尤其适用于需抑酸治疗的慢性咳嗽患者，兼具快速起效与用药便捷优势。 [29]

氟哌噻吨美利曲辛（黛力新）治疗RCC的临床研究，这项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，纳入102名难治性慢性咳嗽患者，受试者总咳嗽症状评分（CSS）≥3分，并且对加巴喷丁900mg/day，巴氯芬60mg/day或普瑞巴林450mg/day治疗至少两周无效；其中51位受试者接受黛力新1片bid治疗，51位受试者服用安慰剂，持续2周。评估治疗前后日间CSS（主要终点），LCQ，HARQ，及抑郁和焦虑问卷评分。结果示：与安慰剂相比，黛力新治疗组的咳嗽缓解率更高且日间CSS评分降低；经安慰剂调整后，黛力新治疗组LCQ和HARQ评分显著降低。 [30]

以咳嗽并发症改善情况作为主要研究终点情况。刚才提到的新型主观评估工具，如咳嗽引起的压力性尿失禁（CSUI）是慢性咳嗽女性患者中普遍存在的一种并发症，也可作为临床试验主要终点。这项由RCC/UCC女性患者参与的多中心、双盲、安慰剂对照临床IIIb试验中，观察Gefapixant治疗效果的主要研究终点则是第12周的CSUI每日发作相较于基线期的百分比变化程度。结果发现Gefapixant治疗可以显著减少RCC/UCC女性患者的CSUI每日发作百分比，改善咳嗽频率、强度；且CSUI发作的百分比变化情况与咳嗽严重程度的变化情况相 关 。 [31]

普瑞巴林治疗肺癌所致慢性咳嗽的一项随机、双盲、安慰剂对照试验，以VAS评分作为主要观察终点，结果显示普瑞巴林对肺癌患者的咳嗽无明显抑制作用，提示癌症导向治疗是最有效的止咳药。

但主观研究终点的不足在于：1、与客观评估的相关性弱。在咳嗽患者的研究中VAS评分和客观咳嗽频率相关性是弱到中等；一项为期30天的研究发现Hyfe记录的每日咳嗽次数与患者每日VAS评分之间无显著相关性；2、不同国家与地区监管部门要求不同，部分更倾向于选择客观终点作为主要终点更合适；3、需要中等程度或更大的临床重要差异阈值（而不只是最小阈值）。 [32-33]

小结与思考

一、随着科技进步，将咳嗽频率、发作、强度、咳嗽时间、其他频谱特征、敏感性纳入咳嗽监测工具中，并且长时间监测这些综合的数据可能更符合患者的感知。

二、PROs既有局限也有优势：能获得咳嗽的重要社会心理影响，这是客观评估手段所不能替代，这些优势可能超过其局限性。

三、理想的研究终点可能是将上述客观指标与PROs同等权衡作为临床试验中的共同主要终点。

参考文献

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专家介绍

谢佳星

广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科咳嗽专业组主任医师，学术型博士研究生导师，呼吸疾病全国重点实验室PI，慢性咳嗽亚专科建设计划广东工作组组长；曾获欧洲呼吸学会长期奖学金留学于英国国家心肺疾病研究所；主要方向慢性咳嗽、哮喘、嗜酸性粒细胞增多肺疾病。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理自 第十八届中国咳嗽论坛，感谢 谢佳星教授 的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry