每年冬季，流感都会进入高流行期。我们今天探讨的主题是流感继发感染的识别与处理。除了流感病毒本身引起的肺炎外，部分患者可能在流感病毒感染过程中或进入恢复期后，出现细菌乃至真菌的继发感染，此类感染主要源于流感所致宿主免疫防御受损。这种继发感染多发生于病程一周左右。此时病毒复制虽逐渐下降，但病毒引起的上皮屏障破坏和免疫损伤导致其他病原体继发感染。流感治疗过程中采用的某些措施如糖皮质激素等，也可增加此类感染的发生风险。

流感相关肺炎大致分为几种类型：流感肺炎，即单纯由流感病毒引起的肺炎；以及流感与其他病原体共感染，以病毒合并细菌感染较为常见。本文主要讨论流感病毒感染后继发感染的临床问题，前期我们关注继发细菌感染比较多，近年来我们愈发认识到继发性真菌感染，尤其是曲霉感染也是严重威胁患者健康的重要临床问题 [1-5]。

流感继发感染，是指在流感病毒感染病程中或恢复期，由于宿主免疫防御机制受损，由其他病原体（主要包括细菌、真菌）引起的新的感染事件。继发感染通常发生在流感症状出现后的3至7天，此时病毒复制可能已达峰值或开始下降，但病毒引起的免疫病理损伤和上皮屏障破坏为继发感染创造了条件 [6-7]。

关于流感继发细菌感染，大家认识得相对要早一些。在1918年大流感流行期间，此时还处于抗生素前时代，抗菌药物尚未应用于临床，当时很多患者死于继发感染。

在2009年H1N1大流行期间，有接近1/4的患者合并了细菌感染。现在更多研究显示，流感继发细菌感染比例在10%-30%之间。相较而言，免疫力低下患者和老年人、有慢阻肺病、支气管扩张等肺部基础疾病的患者继发细菌感染的比例要高一些。反之，如果是没有基础疾病的健康中青年人感染流感病毒后，继发细菌感染的比例低一些。一项荟萃分析显示发生细菌感染后，死亡风险增加了2.55倍；入住ICU的风险增加了1.87倍，机械通气的风险也增加了近1.8倍 [8-11]。

流感病毒感染后继发细菌感染相关机制已有不少研究。流感病毒常常直接导致呼吸道上皮细胞损伤、上皮细胞屏障破坏，使细菌容易在下气道定植和聚集。同时，病毒感染导致的免疫损伤，包括干扰素表达不足、淋巴细胞减少乃至耗竭等等。呼吸道菌群紊乱，以及治疗过程中应用糖皮质激素药物等，可能导致免疫失衡，增加继发感染的机会 [12]。

过去这些年，不断有研究报道流感继发的常见细菌感染种类。H1N1流感患者中，肺炎链球菌等革兰阳性菌是最常见的细菌。今年主要流行病毒株是H3N2，其继发感染中肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌等较为常见 [13-15]。

在一项住院甲流患者的较大样本研究中，金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌这两种革兰阳性球菌是甲流继发细菌感染最常见的类型，两者合计占比约50%以上。因此，对于因肺炎住院且考虑流感继发细菌感染的患者，首先应考虑革兰阳性球菌感染 [16]。

2023年发表的一项荟萃分析纳入了135项研究，涵盖 48259 例各年龄段流感住院患者。其中，5391 例患者（11.2%）被确诊合并细菌感染。检出率最高的病原菌为肺炎链球菌（30.7%）和金黄色葡萄球菌（30.4%），其次为流感嗜血杆菌（7.1%）和铜绿假单胞菌（5.9%）。革兰阳性球菌（肺炎链球菌、金葡菌）的检出率居前两位，两者合计达60% [17]。

针对流感继发细菌感染的治疗，推荐治疗药物分为两个方面，一方面是针对流感病毒本身的治疗。我们知道，流感高危患者，包括老年人、免疫低下患者、有基础疾病患者、肥胖患者以及孕妇，这些患者应在发病早期48小时内及时启动抗病毒治疗。当然，对于重症患者或已出现并发症的患者，即使超过48小时，仍推荐使用抗病毒药物，尤其是仍能检测到病毒的患者。推荐药物包括神经氨酸酶抑制剂、RNA聚合酶抑制剂这两类常用抗病毒药物 [18-19]。

另一方面是针对继发细菌感染的治疗。我们知道，继发细菌感染患者最典型的表现是流感相关症状好转后，数天内再次出现发热、咳嗽等呼吸道症状，或原有症状再次加重。这种情况下，若白细胞等炎症指标升高、肺部出现新的渗出病灶，则高度怀疑继发感染。对于考虑继发细菌感染的患者，应尽快启动经验性抗菌药物治疗。获得病原学证据后，应调整为目标治疗 [20]。

在治疗原则上，首先强调不盲目用药，不追求广谱覆盖，不初始即联合两种或三种药物。具体选择药物需结合患者多方面因素综合考虑，如环境因素，患者所在地区的病原谱及耐药性情况。若当地流感相关MRSA接触率高，经验治疗可覆盖MRSA；再者需结合患者个体化因素。若患者有哪些肺部基础疾病、是否为重症患者，既往3个月内使用过哪些抗菌药物、是否存在感染性休克/ARDS等情况，还需考虑耐药菌感染风险等等 [21]。

另外，我们也接诊过不少合并慢阻肺病、支气管扩张等基础疾病的患者，这类患者可能存在铜绿假单胞菌等阴性菌定植或慢性感染。流感感染后，可能导致其原有细菌感染加重。因此，还可参考患者既往气道分离的病原体结果进行经验性治疗。当然，感染部位及病情严重度也是重要考量因素。

刚才提到葡萄球菌是流感继发细菌感染中常见类型，其分为金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。对于金葡菌，近年来由于感控措施的进步，MRSA的临床分离率稳步下降，但目前仍维持在近30%。从经验治疗角度，若患者所在病区或当地流感后MRSA检出率高，或通过PCR快速检测发现患者鼻腔存在MRSA，且患者发生流感相关肺炎，经验治疗可覆盖MRSA。后期获得病原学及药敏结果后，需转为精准治疗：若为MSSA，可选择一代头孢，如头孢唑林、苯唑西林或同类抗菌药物；若为MRSA，可选择如万古霉素、利奈唑胺等药物治疗 [22-24]。

肺炎链球菌也是流感常见的继发细菌感染类型。门急诊轻症患者可采用口服治疗，如二代头孢，如头孢克洛等；或静脉使用头孢曲松等。若患者头孢类药物过敏或存在耐药，可换用莫西沙星、奈诺沙星、奥马环素、来法莫林等药物治疗 [25-26]。

除常见的阳性球菌外，部分患者会继发阴性菌感染，其中以铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌多见。治疗需根据病情严重度及耐药风险选择药物，在此不详细赘述 [27-29]。

近年来，真菌感染，尤其是曲霉感染已成为流感/重症流感患者的重要继发感染类型。此类患者死亡率更高，多项数据显示其死亡率约50%，明显高于其他细菌感染类型，需重点关注及警惕 [30]。

这种类型继发感染在半个多世纪前临床已出现相关报道，但长期局限于个案报道。1952年《BMJ》报道1例51岁女性家庭主妇案例：其罹患流感所致支气管肺炎后，继发肺曲霉病感染而死亡。2003年SARS暴发期间，中国学者报道1例39岁男性医疗工作者案例，其在救治SARS患者期间出现发热伴白细胞减少症状，入院后疑似罹患SARS，经积极临床治疗后死亡，尸检发现其肺部及脑部存在曲霉感染 [31-32]。

上述为4例病例报道，此类患者多为免疫功能正常或合并糖尿病等基础疾病，但一旦发生曲霉感染，死亡率极高，可以看到这4例中死亡3例。因此，近年来流感相关肺曲霉病（influenza-associated pulmonary aspergillosis，IAPA）有了专用名称，受到广泛关注 [33-38]。

近年来，关于流感相关肺曲霉病（IAPA）的研究论文数量快速增长，其临床重要性日益凸显。2022年，中华医学会呼吸分会感染学组发表的《中国SCAP常见病原学研究》显示：重症社区获得性肺炎（SCAP）中，流感是最常见病原体来源，尤其在流感季节，且重症流感患者继发曲霉感染需重点关注 [39-40]。

我们前期对相关文献进行了学习总结，首先关注其发病率。一项47万例的大样本研究显示，流感后继发曲霉感染的比例约0.1%；其后更多的研究关注重症流感患者，发现并发肺曲霉病的风险高达10%以上，比例显著高于普通流感患者。因此，临床需重点从重症流感患者中筛查曲霉感染，即使患者无基础疾病 [41-44]。

2018年，《柳叶刀·呼吸病学》（Lancet Respiratory Medicine）杂志发表一项重症流感相关肺曲霉病（IAPA）队列研究显示，2009-2016年，432例入住ICU的流感病人中83 (19%) 例患者确诊为IAPA，证实甲流和乙流均可发生IAPA，发病率相似。对于有基础免疫缺陷的流感患者，IAPA的发病率更高，达到32%，而没有基础免疫缺陷的重症流感患者，IAPA的发病率也高达14%。90天内IAPA的病死率51%（无IAPA的重症流感病死率28%）。也就是说，IAPA属于高病死率疾病 [45]。

一项临床研究回顾性分析124例成人重症流感患者，通过影像学表现和曲霉抗原阳性或曲霉分离阳性结果建立IPA诊断。结果显示，共计21例（16.9%）患者诊断为临床诊断IPA，而合并其他病原菌感染的患者有38例（30.6%）。流感伴IPA患者的ICU死亡率显著高于其他病原菌感染的患者：66.7% vs 23.7%，P=0.001）。该研究对比了流感后继发细菌感染与曲霉感染的临床特征：继发曲霉感染的比例虽然低于细菌感染，但其死亡率较继发细菌感染高近3倍。因此，流感继发曲霉感染对患者健康的威胁极大 [46]。

需注意的是，无传统危险因素、无严重免疫缺陷的IAPA患者死亡率亦不低，这多与临床忽视或诊断延误有关。因此，重症流感本身即为曲霉感染的独立危险因素，不可忽视 [47]。

除肺曲霉病外，约1/4患者发生大气道曲霉侵袭性感染，尤其是气管、支气管等大气道感染，此类感染被命名为侵袭性气管支气管曲霉病（invasive tracheobronchial aspergillosis，ITBA），漏诊率更高，面临很高的死亡率 [48-49]。

气管镜检查有利于早期诊断，镜下可见隆突、气管及主支气管内壁被曲霉感染后形成的白色伪膜覆盖。此类患者CT常无肺实质浸润表现，但气道曲霉侵袭严重，90天死亡率高达90%，这多与诊治延误有关 [48-49]。

国内研究亦支持上述结论：中日医院詹庆元教授团队研究显示，重症流感患者IAPA发病率为31%（41/132），死亡率为58.5% [50]；华西医院欧雪梅教授团队的研究结果与中日医院一致：重症流感患者总体死亡率为22%，并发IAPA后死亡率升至52.8% [51]。

如何早期识别此类患者？同样是重症流感患者，高APACHE II评分、男性和应用糖皮质激素是入住ICU患者罹患IPA的独立危险因素。因此，流感患者使用糖皮质激素时需特别谨慎，因其可能引发其他感染，尤其是真菌感染问题。若患者本身无基础疾病，感染IPA的风险较低，但合并流感后，风险可增加3倍 [52]。

流感合并IPA的机制与细菌继发感染类似，包括病毒复制直接导致上皮损伤、病毒感染引发炎症风暴及免疫失衡，以及药物干预措施等 [53-54]。

其中研究较多的是糖皮质激素，《重症监护医学》（Intensive Care Med, 2012）也曾发表文章指出，入住ICU前近期接受过糖皮质激素治疗的患者，发生IPA的风险增高3倍 [53]。

这类患者该如何处理？关键是早诊早治，诊断及治疗延迟会导致病死率升高，因此早期识别高危人群、熟悉其临床特征，进而尽早开展病原学检查非常重要。我们需早期识别高危人群、熟悉这类患者临床画像 [55]。

重症患者在监护室常因插管等原因沟通不便，其主诉不像普通病房患者那样明确、易表达，因此从主诉中获取的信息较少。同时，CT检查受监护室条件限制不易开展，多采用X光检查，因此通过胸片或CT寻找特征性改变的机会较少，这也是重症监护患者识别IPA较为困难的原因 [56]。

詹庆元教授团队开展了类似研究，探讨需重点关注的患者人群，并通过高频因素筛选建立了临床应用便捷的积分法。对于前期使用糖皮质激素累计剂量＞200mg、有肺部啰音，糖皮质激素使用、持续发热＞3天、CD4+淋巴细胞降低、早期需肾脏替代治疗、多发肺部新发结节样病灶的患者进行评分，分数越高，真菌感染风险越高，有助于临床早期识别 [57]。

我们呼吁对重症患者积极开展曲霉病原学筛查。病原学筛查中，非粒细胞缺乏患者的支气管肺泡灌洗液半乳甘露聚糖（BAL-GM）检测敏感性更高。肺泡灌洗BAL-GM检测是目前诊断曲霉病的常规、重要方法，在一定程度上也是首选方法，适用于重症患者或普通病房患者。BAL-GM阳性折点定义为＞1.0，对于0.5-1.0的患者也不应轻易排除；血清GM阳性折点定义为＞0.5 [58-61]。

目前PCR等更敏感的病原检测手段已经应用到临床，包括曲霉PCR检测或真菌组合PCR。其优势在于敏感性更高，可鉴别具体菌种，还能通过耐药基因检测判断是否存在耐药；PCR拷贝数可提供真菌载量信息，预测病情严重程度。但敏感性高的同时也可能导致假阳性，因此呼吸道标本PCR阳性不能直接认定为感染，需结合临床表现、影像学特征及其他微生物学证据综合判断。有条件时，可采用NGS，包括mNGS和tNGS等二代测序方法检测病原体，尤其在细菌真菌合并感染时更具优势 [62-69]。

国际流感相关IPA指南已经发布，推荐了IPA诊断流程，尤其关注重症流感患者及有基础疾病的患者。如呼吸科常见的慢阻肺病、支扩、间质性肺病患者；风湿免疫科常见的应用糖皮质激素、免疫抑制剂的患者；血液科常见的严重免疫缺陷患者；以及移植术后等免疫低下患者，这些患者感染流感后，都需警惕并发曲霉感染。气管镜可直接观察气道病变，同时可进行BALF-GM检测、镜检、培养、NGS、PCR及等曲霉IgG抗体等微生物学检查。若上述检查出现阳性结果，结合重症流感的临床表现，需及时诊断并治疗，这是降低病死率的关键。

小结

1、流感继发细菌真菌感染需警惕，死亡率增高；

2、具有基础疾病（尤其肺部基础疾病）患者、接受糖皮质激素治疗是流感继发细菌真菌感染的危险因素之一，重症流感本身也是曲霉感染的独立危险因素；

3、疑似流感继发细菌真菌感染患者，需积极开展病原体检测，培养、镜检、BALF GM、PCR和NGS等方法具有重要临床诊断价值；

4、流感继发细菌真菌感染患者需及时加用相应治疗药物。

参考资料

1.van der Sluijs KF， et al. Crit Care. 2010;14(2):219.

2.Metersky ML， et al. Int J Infect Dis. 2012 May;16(5):e321-31. 

3.Martin-Loeches I， et al. Intensive Care Med. 2017 Jan;43(1):48-58. 

4.Schauwvlieghe AFAD， et al. Lancet Respir Med. 2018 Oct;6(10):782-792.

5.Lu LY， et al. Chest. 2024 Mar;165(3):540-558.

6.Nat Rev Microbiol, 2014, 12(4):252-262.

7.Chin J Tuberc Respir Dis, June 2023, Vol. 46, No. 6

8.J Infect Dis. 2008;198:962-70. Medline:18710327 

9.BMC Infect Dis. 2018;18:637.

10.Influenza Other Respir Viruses,2016.10(5):394-403.

11.J Glob Health. 2023 Jun 16;13:04063. doi: 10.7189/jogh.13.04063. 

12.J Infect Public Health. 2020 Oct;13(10):1397-1404. 

13.Front Cell Infect Microbiol. 2017 Aug 3:7:338.

14.BMC Infect Dis. 2015 Aug 26:15:369.

15.Clin Microbiol Infect. 2011 May;17(5):738-46.

16.Infect Control Hosp Epidemiol. 2022 Feb;43(2):212-217.

17.Arranz-Herrero J, et al. Determinants of poor clinical outcome in patients with influenza pneumonia: A systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis. 2023 Jun;131:173-179. 

18.急诊成人社区获得性肺炎临床实践指南 （2024 年版）

19.中国流感治疗与药物预防临床实践指南（2025版）

20.急诊成人细菌性感染诊疗专家共识.Chin J Emerg Med, November 2020,Vol.29,No.11

21.CHINET2025年上半年细菌耐药监测结果

22.成人金黄色葡萄球菌菌血症的临床诊疗

23.up to date 成人医院获得性肺炎和呼吸机相关肺炎的治疗

24.国家抗微生物治疗指南第三版（2023）

25.中国儿童肺炎链球菌性疾病诊断、治疗和预防专家共识

26.up to date 需住院治疗的肺炎球菌性肺炎

27.中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）

28.up to date-超广谱β-内酰胺酶

29.王辰，王建安. 内科学 [M]. 第 3 版. 人民卫生出版社，2015.

30.Lu LY， et al. Chest. 2024 Mar;165(3):540-558.

31.ABBOTT JD,et al.Br Med J. 1952 Mar 8;1(4757):523-5.

32.Wang H,et al.N Engl J Med. 2003 Jul 31;349(5):507-8.

33.Alexander F A D Schauwvlieghe, et al .Lancet Respir Med. 2018 Jul 31. pii: S2213-2600(18)30274-1

34.Nulens EF,et al.Infect Drug Resist. 2017 Feb 21;10:61-67.

35.Nobuchika HASEJIMA,et al.Respirology. 2005 Jan;10(1):116-9.

36.Dong Won Park,et al.Tuberc Respir Dis (Seoul). 2014 Sep;77(3):141-4

37.Melisa M. Shah,et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2018 Jun;91(2):147-152.

38.Nancy F. Crum-Cianflone,et al.Open Forum Infect Dis. 2016 Aug 10;3(3):ofw171.

39.Qu JM, EMI, 2022

40.Chinese Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,Jul.2021. Vol.20, No. 7

41.Sharma A, et al. Chest. 2020 Jun 18;S0012-3692(20)31680-9.       

42.Zou P, et al. J Infect Dis. 2020 Mar 16;221(Supplement_2):S193-S197.

43.Thevissen K, et al. Crit Care. 2020 Mar 11;24(1):84.               

44.Verweij P, et al. Intensive Care Med. 2020 Aug;46(8):1524-1535.

45.Lancet Respir Med. 2018 Oct;6(10):782-792.

46.Ku Y, et al. J Formos Med Assoc.2017 Sep;116(9):660-670.

47.Veerdonk F, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Aug 15;196(4):524-527.

48.Verweij PE, et al. Influenza Coinfection: Be(a)ware of Invasive Aspergillosis. Clin Infect Dis 2020

49.Nyga R , et al. Invasive Tracheobronchial Aspergillosis in Critically Ill Patients with Severe Influenza. A Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Sep 1;202(5):708-716.

50.Front Med (Lausanne2021Jan18;7:602732

51.J Infect. 2020 Oct;81(4):639-646. 

52.Schauwvlieghe A, et al. Lancet Respir Med. 2018 Oct;6(10):782-792.

53.Joost Wauters,et al.Intensive Care Med (2012) 38:1761–1768

54.Bermejo-Martin JF,et al.Crit Care. 2010;14(5):R167

55.Veerdonk F, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Aug 15;196(4):524-527.

56.Yee-Huang Ku,et al. J Formos Med Assoc. 2017 Sep;116(9):660-670.

57.Journal of Infection 81 (2020) 639-646

58.L. HUANG, T. ZHAI and L. HUA et al. Journal of Infection 81 (2020) 639–646

59.A.J. Ullmann,et al.Clin Microbiol Infect. 2018 May;24 Suppl 1:e1-e38

60.Alexander F A D Schauwvlieghe, et al .Lancet Respir Med. 2018 Jul 31.

61.Eur J Clin Microbiol Infect Dis . 2021 Sep;40(9):1899-1907

62.Hage CA , et al . Microbiological Laboratory Testing in the Diagnosis of Fungal Infections in Pulmonary and Critical Care Practice. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Sep 1;200(5):535-550. 

63.GUEGAN H, et al. Improving the diagnosis of invasive aspergillosis by the detection of Aspergillus in broncho-alveolar lavage fluid: Comparison of non-culture-based assays [J]. J Infect, 2018, 76(2): 196-205.

64.IMBERT S, et al. Aspergillus PCR in serum for the diagnosis, follow-up and prognosis of invasive aspergillosis in neutropenic and nonneutropenic patients [J]. Clin Microbiol Infect, 2016, 22(6): 562.e1-8.

65.MENGOLI C, et al. Use of PCR for diagnosis of invasive aspergillosis: systematic review and meta-analysis [J]. Lancet Infect Dis, 2009, 9(2): 89-96.

66.DECKER S O, et al. Immune-Response Patterns and Next Generation Sequencing Diagnostics for the Detection of Mycoses in Patients with Septic Shock-Results of a Combined Clinical and Experimental Investigation [J]. Int J Mol Sci, 2017, 18(8)

67.GABALDóN T. Recent trends in molecular diagnostics of yeast infections: from PCR to NGS[J]. FEMS Microbiol Rev, 2019, 43(5): 517-47.

68.MIAO Q, et al. Microbiological Diagnostic Performance of Metagenomic Next-generation Sequencing When Applied to Clinical Practice [J]. Clin Infect Dis, 2018,67(suppl_2): S231-s40.

69.LI H, et al. Detection of Pulmonary Infectious Pathogens From Lung Biopsy Tissues by Metagenomic Next-Generation Sequencing [J]. Front Cell Infect Microbiol, 2018, 8(205.

专家介绍

苏欣

南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科常务副主任，主任医师，教授；南京大学、南京医科大学和南京中医药大学博导；中华医学会呼吸分会常委兼感染学组副组长；中国医师协会呼吸医师分会委员；中国医促会临床微生物学分会常委；中国老年医学学会呼吸分会常委；中国医药教育协会临床微生物专委会常委；国家卫健委全国真菌病监测网专家委员会委员等；美国科罗拉多大学医学中心访问学者（2006-2008）；先后主持科技部重大专项课题1项，主持国家自然科学基金面上项目6项，江苏省前沿技术研发计划1项，在The Lancet Infectious Diseases 、CID和CMI等杂志发表SCI论文100余篇，国内核心杂志论文100余篇。执笔参与编写《中国社区获得性肺炎指南》和《中国医院获得性肺炎指南》等指南和专家共识20余部。担任The Lancet Infectious Diseases和AJRCCM等杂志审稿专家。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢苏欣教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

直播导演：刘迪

设计制作：张馨月

责编：Jerry