引言

当我们面对越来越多使用生物制剂的患者，如何敏锐识别药物性肺损伤的信号？如何在常规思维之外，考虑到药物不良反应这个“隐藏变量”？该病例或许能给我们带来最真实的临床启示。

双肺弥漫磨玻璃影，感染、自身免疫均阴性，依奇珠单抗治疗情况如何？

卷宗1

基本资料：女性，55 岁，北京人，因发热、呼吸困难就诊于急诊科，后转入北京大学第一医院呼吸和危重症医学科重症监护室（RICU）。

讲述者：王世轩

这位患者主诉“发热、咳嗽伴进行性气促 3 天。”患者3天前出现发热、咳嗽、气促，进行性加重，就诊急诊查ABG(FiO₂ 21%，PH 7. 44, PCO₂  37 mmHg, PaO₂  56.00mmHg，血常规：WBC 9.37×10⁹/L，NE% 81.6%，CRP 120mg/L；胸部 CT 提示双肺弥漫斑片状磨玻璃密度灶。因呼吸衰竭快速进展转入RICU。既往史：银屑病病史20余年，3月前开始应用依奇珠单抗，末次用药为6周前，治疗后皮疹消退。高血压病史4年。否认药物、食物过敏史。

入院检查情况如下：

体格检查：T 39℃ ，P 131次/分，R 32次/分，BP 151/99mmHg

神志清楚。喘憋貌。皮肤及关节检查未见异常。双肺呼吸音粗，双下肺可闻及吸气相湿啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软。双下肢无水肿。

实验室检查：ABG（FiO2 45% ）：pH 7.45， PaCO₂ 36mmHg， PaO₂ 67mmHg。

血常规：WBC 7.8×10⁹/L，NE% 84.3%，LY 0.6×10⁹/L。

CRP：101 mg/L，PCT：0.09 ng/mL；IL-6：69.4↑pg/ml。

肝肾功能、心肌损伤标记物、BNP均正常。

凝血：PT 14.1 s，APTT 31 s，FIB 6.16↑ g/L，D-Dimer 0.37↑ g/L。

呼吸道九联检IgM：阴性。

血培养：阴性

血G试验、GM试验：阴性。

结核γ干扰素释放试验：阴性。

免疫球蛋白+补体：IgG 7.61 g/L，IgM 0.33↓g/L，补体正常。

自身抗体谱（ANA+抗ENA谱）：阴性；ANCA：阴性；肌炎抗体谱：阴性。

辅助检查：

胸部 CT：双肺弥漫斑片状磨玻璃密度灶，部分边界欠清，病变主要沿支气管血管束分布，以双肺中外带、胸膜下为著，其内可见小叶间隔增厚，伴多发片状小实变灶（图1）。

图1.

关键检查排除感染，药物性间质性肺病成焦点……真相是它吗？

讲述者：王世轩

总结病史特点，患者为中年女性，急性病程，主要表现为发热、咳嗽、迅速进展的呼吸衰竭，实验室检查提示淋巴细胞减少、CRP显著升高，胸部 CT 示双肺弥漫斑片状磨玻璃密度灶。需考虑以下鉴别诊断：

1. 感染性疾病：患者急性起病，发热、咳嗽、气促，CRP显著升高，胸部CT见双肺弥漫渗出，首先需考虑感染性疾病。结合患者影像，不符合常见细菌、真菌等感染表现，需警惕结核、病毒等病原可能，初步筛查阴性，进一步可考虑完善支气管镜下支气管肺泡灌洗进一步排查；

2. 结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）：患者基础银屑病病史，此次发热、快速进展呼吸衰竭，双肺弥漫磨玻璃渗出，需警惕合并皮肌炎等自身免疫性疾病肺受累可能。但患者无皮疹、肌无力等表现，且自身抗均阴性，不支持CTD-ILD，考虑可能性较低；

3. 药物相关性间质性肺病（DI-ILD）：患者银屑病，使用依奇珠单抗3个月后出现肺部病变，该药为生物制剂，虽相关病例少见，但近年来生物制剂诱导的 DI-ILD 呈上升趋势，需考虑改诊断可能，但需充分除外感染等其他病因后方可考虑诊断。

入院次日，在全身麻醉下行支气管肺泡灌洗及经支气管肺冷冻活检。支气管肺泡灌洗液（BALF）呈淡黄色，细胞学分类示：淋巴细胞比例显著升高（巨噬细胞 14%，中性粒细胞 3%，淋巴细胞 75%，嗜酸细胞 8%）；BALF 细菌培养、找抗酸 结核X-Pert、真菌培养、GM等病原学检测均为阴性。

经支气管肺冷冻活检（TBLC）组织病理检查：送检肺组织，支气管壁内淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞等多型炎细胞浸润，间质纤维增生，局灶肺泡上皮增生，肺泡腔内纤维素蛋白样物沉积。考虑炎症性病变，未见肉芽肿，抗酸染色阴性（图2）。

图2.

本例依奇珠单抗相关DI-ILD背后的DI-ILD诊疗有何启示？

讲述者：廖纪萍

结合前述经过，我们考虑依奇珠单抗导致的药物相关性间质性肺病（DI-ILD），予甲泼尼龙 40mg/d 静脉治疗，患者体温恢复正常，呼吸衰竭迅速改善，炎症指标下降，1周后复查胸部CT提示双肺病变明显吸收。出院后激素逐渐减量，2 个月后停药。停药后复查胸部 CT ，提示肺部病变完全吸收（图3）。

图3.

最后诊断：依奇珠单抗导致的药物相关性间质性肺病。

诊断依据：

①中年女性，基础银屑病病史，近期使用依奇珠单抗治疗后出现发热、咳嗽、进行性气促，符合药物暴露与疾病发生的时间关联性；

②患者胸部 CT 示双肺弥漫性磨玻璃影及实变影，BALF示淋巴细胞比例显著升高，经支气管肺冷冻活检病理提示炎性细胞浸润、间质纤维化等间质性肺病改变，且排除感染、肉芽肿等其他病因，符合DI-ILD的影像、细胞及病理特点；

③该患者停用依奇珠单抗并予糖皮质激素治疗后，症状、炎症指标及肺部影像学均快速改善，停药后病变完全吸收，符合 DI-ILD 治疗反应特点。

经验与体会

药物相关性间质性肺疾病（Drug-induced interstitial lung disease, DI-ILD）是一类由各种药物引起的一组广泛且高度异质性的疾病，占所有ILD病因的 3%-5%。目前已有超过 400 种药物被证实可诱发DI-ILD，且随着新型治疗药物的不断问世，其发病率呈持续上升趋势。生物制剂引起的DI-ILD 虽相对少见，但近年来发病趋势亦明显升高。依奇珠单抗（Ixekizumab）是一种靶向白介素 - 17A 的单克隆抗体，在银屑病治疗中疗效显著，已获批用于中重度斑块状银屑病及银屑病关节炎的生物制剂治疗；截至目前，全球报道的依奇珠单抗相关 DI-ILD 病例仅 3 例。

DI-ILD 的发病机制复杂多样，具体机制因药物的不同而异。其中，细胞毒性介导的肺损伤与免疫介导的肺损伤是两大核心机制，二者既可单独作用，也可协同致病。近期研究表明免疫机制失调是生物制剂相关 DI-ILD发病的关键因素。DI-ILD发病时间从接触致病药物后数天到数年不等。在 3 例已报告的依奇珠单抗引起的DI-ILD病例中，发病时间分别为用药后5个月、7个月和 8个月。DI-ILD可表现出多种临床模式，从无症状到以发热、气短为特征的急性肺炎，甚至危及生命的急性呼吸窘迫综合征。最常见的影像学模式是斑片状磨玻璃影、不规则线状（网状）影、实变和小叶中心结节。尽管不具有特异性，但胸部 CT 扫描通过明确疾病范围和反映药物性间质性肺病的炎症性质，在该病诊断中具有核心作用。DI-ILD 可呈现多种组织病理学亚型，包括弥漫性肺泡损伤、机化性肺炎、非特异性间质性肺炎、嗜酸性粒细胞性肺炎及肉芽肿性肺病等，但上述病理类型均非 DI-ILD所特有。

DI-ILD的诊断具有挑战性。Fleischner Society提出了药物性间质性肺病的 3 项诊断标准：（1）胸部 CT 或 X 光片新发现肺实质浸润影，通常呈双侧非节段性分布；（2）临床表现与治疗药物的启用存在时间关联；（3）排除其他可能的病因。支气管镜检查和支气管肺泡灌洗是重要的检查手段，有助于排除间质性肺病的其他病因，如感染性疾病、血管炎及肺泡出血等。BALF的细胞学分类可为药物性间质性肺病的各种病理类型提供参考。DI-ILD患者典型BALF特征是以 CD8⁺细胞为主的淋巴细胞性肺泡炎。肺活检在药物性间质性肺病常规诊断中的应用证据有限，但与支气管肺泡灌洗类似，在诊断不明确或需要排除其他病因的特定病例中可能有所帮助。

停用致病药物是DI-ILD的主要治疗方法。既往文献显示，2/3的病例在停用生物制剂后 2-6个月内自行恢复，无需特殊治疗。对于症状严重或疾病进展迅速的患者，建议使用糖皮质激素治疗，但指南尚未对其进行标准化。关于DI-ILD糖皮质激素的剂量方案和疗程，相关观察性研究有限，其剂量主要根据临床经验、疾病严重程度以及放射病理亚型而定。

本期点评

本期病例展示了一例少见的抗IL-17A单克隆抗体相关间质性肺病的诊疗经过。生物制剂的广泛应用，给呼吸科医生带来了新的挑战。有的生物制剂由于作用靶点的原因，既可能诱发重症感染，也可以导致严重的药物性间质性肺病（DI-ILD）， 症状与影像难以鉴别，诊断需尽快“排除一切可能”。这位患者的故事，正是这种“少见却致命”情况的典型缩影。当患者使用药物后出现发热、咳嗽、进行性呼吸困难伴双肺弥漫病变时，应该首先快速全面排查感染。当全面病原筛查均为阴性时，即应转向非感染疾病（特发性或继发间质性肺病，各种原因导致的肺损伤）。本病例充分体现了DI-ILD 诊断的核心逻辑，即需紧扣 “用药时序 - 影像异常 - 病因鉴别” 三个要素。发病前的特殊用药史，快速进展的双肺弥漫病变，常规检查全部阴性，支气管肺泡灌洗（BALF淋巴细胞占比75%）与冷冻肺活检病理的关键线索，以及停药+激素治疗后的快速好转，每一步都考验着医生的诊断思维与决策速度。

当一位长期受银屑病困扰的中年女性，终于通过依奇珠单抗控制了皮损时，没人料到这款“精准治疗”的生物制剂，会突然引发致命的肺部危机。发热、咳嗽、进行性气促，短短1周内进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），双肺弥漫性磨玻璃影布满CT屏幕。更让呼吸医生头疼的是，感染筛查（血培养、结核、真菌）全阴性，自身抗体（ANA、ANCA）无异常，甚至结核γ干扰素释放试验也未提示结核活动。“不是感染，不是自身免疫，那是什么？”这或许是每个遇到此类病例的医生都会陷入的困惑。生物制剂的广泛应用，给皮肤病、风湿病患者带来了福音，但也给呼吸科医生带来了新的挑战，那些“疗效确切”的药物，可能通过未知的免疫机制，诱发严重的药物性间质性肺病（DI-ILD）。它像个“伪装者”，临床表现与感染性肺炎、特发性间质性肺炎重叠，诊断需“排除一切可能”，而延误诊断可能导致患者失去最佳治疗时机。这位患者的故事，正是这种“少见却致命”情况的典型缩影，常规检查无法揭示的病因，支气管肺泡灌洗（BALF淋巴细胞占比75%）与肺活检（炎性细胞浸润、间质纤维化）的关键线索，以及停药+激素治疗后“立竿见影”的好转，每一步都考验着医生的诊断思维与决策速度。

参考文献 

[1] Ghoreschi K, Balato A, Enerbäck C, Sabat R. Therapeutics targeting the IL-23 and IL-17 pathway in psoriasis. Lancet. 2021;397(10275):754-766.

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[3] Matsumoto Y, Abe N, Tobita R, et al. The risk of interstitial lung disease during biological treatment in Japanese patients with psoriasis. Clin Exp Dermatol. 2020;45(7):853-858.

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Ahmed A, Khanna P, Omari OA, et al. Ixekizumab-induced interstitial lung disease. Am J Ther. 2024;31(3):e315-e318. 

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[6] Matsuno O. Drug-induced interstitial lung disease: mechanisms and best diagnostic approaches. Respir Res. 2012;13(1):39.

[7] Spagnolo P, Bonniaud P, Rossi G, Sverzellati N, Cottin V. Drug-induced interstitial lung disease. Eur Respir J. 2022;60(4):2102776.

专家介绍

王世轩

北京大学第一医院 呼吸和危重症医学科 主治医师。2018年毕业于北京大学医学部，获医学博士学位。2022年完成国家专科医师培训（PCCM）。北京医师协会支扩学组委员。擅长肺部感染、慢性气道疾病的诊治。发表多篇SCI和国内核心期刊论文。

廖纪萍

北京大学第一医院 呼吸和危重症医学科 副主任医师、副教授。中华医学呼吸病学分会慢阻肺学组委员、北京医学会呼吸分会慢阻肺学组委员、中华医学会公共卫生分会第十届委员会青年委员会委员、中国老年医学会呼吸病分会慢阻肺学组委员。研究方向为慢阻肺、哮喘和肺血管疾病、呼吸系统感染性疾病，熟练掌握支气管镜、胸腔内镜的操作。参加重大慢性非传染性疾病防控研究、首都卫生发展科研专项项目等多个重点课题。发表多篇SCI和国内核心期刊论文。

马靖

北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任，医学博士，主任医师，博士研究生导师。中国医师协会呼吸医师分会委员，中华医学会呼吸分会睡眠呼吸障碍学组委员，中国医师协会睡眠医学专业委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会睡眠医学分会常委等。主要研究方向为睡眠呼吸疾病，间质性肺病。承担多项国家自然科学基金和省部级科研项目。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry