引言

重度哮喘作为哮喘中病情复杂、控制难度高的特殊类型，其治疗效果与预后极大依赖于全面的评估与科学分型。国内外指南虽已明确哮喘未控制的核心判断维度，但临床实践中，患者主观感知偏差、病史信息不完整、评估指标单一等问题，常导致病情误判与治疗决策滞后。如何整合标准化评估工具、客观医疗数据、肺功能检测及生物标志物等多维度信息，实现对重度哮喘控制状态的全面把控与亚型精准划分，成为优化临床管理、提升治疗获益的关键命题。本文基于最新指南共识与临床研究证据，系统梳理重度哮喘的科学评估路径与分型依据，为临床实践提供兼具循证性与操作性的参考^[1,2]。

需对哮喘患者“未控制”情况进行全面评估

支气管哮喘防治指南（2024年版）明确指出，连续 3 月以上中高剂量 ICS-LABA 方案，出现以下任一情况提示哮喘未控制，需考虑重度哮喘^[1]：

症状控制差：存在以下任一情况

• 过去 4 周，患者存在 3～4 项：日间哮喘症状＞2 次 / 周、夜间因哮喘憋醒、使用缓解药 SABA 次数＞2 次 / 周、哮喘引起的活动受限
• ACT≤19 分
• 哮喘控制问卷（ACQ）＞1.5 分

频繁 / 重度及危重度急性发作：过去 1 年存在以下任一情况

• ≥2 次需连续使用全身糖皮质激素的急性发作
• ≥1 次急诊就医或住院，尤其是进入 ICU 或需要机械通气

持续性气流受限：尽管给予充分的支气管舒张剂治疗，仍存在持续的气流受限 (FEV₁占预计值 %<80%，FEV₁/FVC<70%)

依赖高剂量 ICS 或 OCS 维持控制：高剂量 ICS 或 OCS 可以维持控制，但只要高剂量 ICS 减量或停用全身糖皮质激素，哮喘就会加重

通过标准化问卷快速判断患者哮喘控制水平。医生可运用标准化问卷主导患者哮喘症状控制情况评估，弥补患者主观感知与实际控制的偏差，快速分层控制等级，为治疗调整提供客观依据，适用于基层筛查、临床评估及研究终点判定^[3]。

通过患者电子健康记录验证既往急性发作史。电子健康记录是获取患者客观急性发作史的关键数据源，可避免问诊中的记忆偏差或信息遗漏，通过查阅患者既往电子健康记录结合医师复核，可客观、准确地验证患者既往哮喘急性发作史^[4]。

肺功能检查可辅助评估哮喘控制情况。一项回顾性分析，以 1748 份来自持续性哮喘管理护理人群（年龄≥12 岁）的有效问卷与肺功能检测配对数据为样本，探究第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV₁% pred）与 5项/6项哮喘控制问卷（ACQ-5/ACQ-6）评分的关联。在调整其他变量后，ACQ 评分与 FEV₁ %预测值显著相关，表明控制不佳患者通常有更差的肺功能（调整模型后 P < .001）^[5]。

应对重度哮喘患者进行科学分型

应对重度哮喘患者进行科学分型，联合生物标志物检查可更全面评估哮喘控制状态，为精准治疗提供科学依据。血嗜酸性粒细胞（bEOS）、呼出气一氧化氮（FeNO）、诱导痰嗜酸性粒细胞（痰 EOS）、免疫球蛋白 E（IgE）是判断 2 型炎症的核心指标，分别反映炎症表型、炎症强度、炎症精准状态及过敏状态，为分型与治疗提供关键依据^[2]。

血嗜酸性粒细胞（bEOS）——2 型炎症表型与急性发作风险核心指标^[2]：

• 诊断标准：血 EOS≥150/μl，可明确哮喘患者为嗜酸性粒细胞表型或 2 型炎症内型。
• 临床意义：作为独立预测因子，血 EOS 升高可提示未来哮喘急性发作风险增加^[6]；检测需注意排除口服糖皮质激素（OCS）、吸烟、寄生虫感染等影响因素，若结果存疑可重复检测 3 次确认。

呼出气一氧化氮（FeNO）——2 型炎症强度与治疗反应预测指标^[2]：

• 诊断标准：FeNO≥20ppb 提示存在 2 型炎症，其中 FeNO≥50ppb 时可强烈提示 2 型炎症；儿童 6-11 岁特殊阈值为 FeNO≥35ppb。
• 临床意义：FeNO 水平与 2 型炎症强度正相关，同时可用于评估ICS治疗反应^[7]。

诱导痰嗜酸性粒细胞（痰EOS）——2 型炎症精准判定“金标准”^[2]：

• 诊断标准：诱导痰嗜酸性粒细胞比例≥2%，可明确存在 2 型炎症。
• 临床意义：特异性高于 bEOS 和 FeNO，是 2 型炎症判定的核心参考；但因操作繁琐、需专业实验室支持，临床中优先用 bEOS 替代，仅在生物标志物结果矛盾或重度难治性哮喘患者中进一步检测。

免疫球蛋白 E（IgE）—— 过敏性 2 型炎症特异性指标^[2]：

• 诊断标准：总 IgE 升高或过敏原特异性 IgE 阳性，提示哮喘为过敏相关的 2 型炎症（过敏性哮喘）。
• 临床意义：可帮助识别过敏原驱动的哮喘表型，指导过敏原规避策略，同时是抗 IgE 靶向治疗的关键筛选依据，需结合患者过敏原暴露史综合判断。

EOS是2型炎症核心，应优先依据EOS对患者分型选择生物制剂

EOS是哮喘炎症通路中的关键效应细胞，介导系列炎症反应。当过敏原、污染物等刺激物进入气道后，会激活2型辅助性 T 细胞（Th2）和 2 型固有淋巴细胞（ILC2），这些细胞释放多种细胞因子介导EOS的分化、激活、募集和浸润。而各种诱因进一步促使相关细胞因子释放，最终介导EOS激活，释放毒性介质，引起气道高反应、黏液分泌过多、组织损伤及气道重塑等一系列炎症反应^[8,9]。

图1 嗜酸性粒细胞介导炎症反应通路^[8]

新英格兰文章建议：应优先依据EOS对患者分型选择生物制剂，减少EOS相关气道炎症^[10]。

• 150/µL≤外周血EOS＜1500/µL：综合考量临床特征、生物标志物合 并症等选择生物制剂，包括抗IL-5R、抗IL-4Rα。
• 外周血EOS＜150/µL：再考量FeNO与IgE选择生物制剂。
• 外周血EOS≥1500/µL：优先考虑靶向EOS的生物制剂，如抗IL-5、抗IL-5R。
• OCS依赖型患者：寻找有无EOS升高的证据选择生物制剂。

图2 成人未控制重度哮喘的评估与治疗流程^[10]

无论FENO水平高低，靶向EOS治疗均可带来临床获益

一项回顾性研究，纳入 229 例重度嗜酸性粒细胞哮喘患者，对不同基线FeNO水平亚组患者经12个月生物制剂治疗后的临床结局进行统计分析，以探究基线FeNO水平与抗 IL-5/IL-5R 单抗治疗效果的关联性。研究结果提示，无论FENO水平高低，靶向EOS治疗均可带来临床获益^[11]：

• 
  急性发作率降低：4 组 FeNO 患者的急性加重率平均降幅分别为 65.8%、56.3%、51.1%、67.2%（P=0.71），高 FeNO 组（≥75 ppb）与低 FeNO 组（0-24 ppb）获益相当。
• mOCS剂量减少：4 组患者 mOCS 剂量中位降幅均达 90%-100%，组间差异无统计学意义（P=0.125）。
• 哮喘控制与生活质量改善：ACQ-6评分平均降低 0.35-0.89 分，mAQLQ评分平均升高 0.48-0.90 分，不同 FeNO 组的改善程度无显著差异（ACQ-6评分改善P 值为 0.14、mAQLQ评分改善P值为0.35）。

图3 基线 FeNO 与抗 IL-5/5R 治疗临床有效性的关系^[11]

靶向EOS治疗与过敏性嗜酸粒细胞性哮喘患者急性发作率降低相关

一项意大利多中心回顾性研究，纳入 205 名重度嗜酸粒细胞性哮喘患者，通过收集基线临床特征及治疗后结局数据，评估抗 IL-5R单抗在真实世界中的疗效与安全性。在过敏性嗜酸粒细胞性哮喘患者中，靶向EOS治疗与患者任意程度急性发作率降低91.8%相关，与患者重度急性发作率降低91.9%相关。研究结果提示，靶向EOS治疗与过敏性嗜酸性粒细胞哮喘患者的急性发作率降低相关^[12]。

图4 在过敏患者与非过敏患者中的亚组分析^[12]

注意：以上研究结果来自不同研究，不能进行直接比较。

总结

本文围绕重度哮喘的精准诊疗，强调全面评估与科学分型的重要性。评估需结合症状、急性发作史、肺功能及OCS使用等多维度。bEOS、FeNO、痰 EOS、IgE是判断 2 型炎症的核心指标，其中EOS 是 2 型炎症关键，新英格兰文章建议：应优先依据EOS对患者分型选择生物制剂，减少EOS相关气道炎症。无论 FeNO 水平高低，靶向 EOS 治疗均能降低急性发作率、减少 mOCS 剂量，改善哮喘控制与生活质量。此外，靶向EOS治疗与过敏性嗜酸粒细胞性哮喘患者的急性发作率降低90%以上相关，为重度哮喘精准治疗提供了重要参考。

参考文献

1. 2025 GINA Strategy Report.

2. 中华医学会呼吸病学分会. 支气管哮喘防治指南（2024年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志,2025,48(3):208-248.

3. 包婺平,林燕美,张旻. 我国支气管哮喘问卷应用现状及对策[J]. 诊断学理论与实践,2023,22(6):534-540.

4. Weiskopf NG, Weng C. Methods and dimensions of electronic health record dta quality assessment: enabling reuse for clinical research. J Am Med Inform Assoc. 2013 Jan 1;20(1):144-51.

5. Sullivan PW, Ghushchyan VH, Marvel J, Barrett YC, Fuhlbrigge AL. Association Between Pulmonary Function and Asthma Symptoms. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Sep-Oct;7(7):2319-2325.

6. Chen CH, Wang YH, Lai CC, Wang CY, Wang HC. The impact of the eosinophil on the risk of acute exacerbation in asthma patients. BMJ Open Respir Res. 2025 Nov 17;12(1):e003129.

7. Murugesan N, Saxena D, Dileep A, Adrish M, Hanania NA. Update on the Role of FeNO in Asthma Management. Diagnostics (Basel). 2023 Apr 15;13(8):1428. 

8. Jackson DJ, Akuthota P, Roufosse F. Eosinophils and eosinophilic immune dysfunction in health and disease. Eur Respir Rev. 2022 Jan 25;31(163):210150.

9. 林慧敏,符昱,方章福,等. 嗜酸性粒细胞哮喘的研究进展[J]. 结核与肺部疾病杂志,2022,3(4):328-333. 

10. Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic Therapies for Severe Asthma. N Engl J Med. 2022 Jan 13;386(2):157-171.

11. Hearn AP. The relationship between Feno and effectiveness of mepolizumab and benralizumab in severe eosinophilic asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 May;9(5):2093-2096.e1.

12. Menzella F. ChAracterization of ItaliaN severe uncontrolled Asthmatic patieNts Key features when receiving Benralizumab in a real-life setting: the observational rEtrospective ANANKE study. Respir Res. 2022 Feb 19;23(1):36.

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