引言

重度哮喘患者单纯症状控制已无法满足临床需求，国内外最新指南均明确“临床治愈”成为核心治疗目标，从症状、急性发作、肺功能和激素使用4个维度展开^[1,2]。既往研究显示，与基线未使用生物制剂且在 1 年随访期间仍未使用生物制剂的患者相比，使用生物制剂可使重度哮喘“临床治愈”率提升约 2.4 倍^[3]。但国内外指南在重度哮喘生物制剂启动时机上存在分歧，GINA 2025 建议高剂量 ICS/LABA 控制不佳时加用，中国指南则指出中剂量 ICS - 福莫特罗仍不能控制的重度哮喘患者可考虑联合使用^[1,2]。本文将结合最新临床证据，探讨生物制剂的最佳启动时机，为重度哮喘患者实现长期缓解、助力“临床治愈”提供参考。

高剂量ICS/LABA获益有限，风险增加

一项聚焦重度哮喘治疗方案剂量与疗效、安全性关联的 Meta 分析提出 ——高剂量ICS/LABA治疗方案获益有限，副作用风险升高。

研究纳入青少年及成人中重度哮喘患者（部分含轻中度患者），以丙酸氟替卡松、布地奈德等常用 ICS 为干预药物，设置低、中、高、极高多剂量梯度对比，从重度急性发作风险、肺功能指标（FEV₁、PEF）、急救药物使用等疗效维度，以及肾上腺功能不全、白内障、糖尿病等全身性不良反应维度展开全面评估。研究结果显示，中剂量 ICS/LABA 已能发挥近 90% 的临床疗效，当剂量进一步提升至高水平时疗效有限，且副作用风险增加^[4]。

图1 ICS在疗效与不良反应不同结果上的剂量反应曲线示意图^[4]

*低剂量：低于推荐剂量范围的下限；中等剂量：处于推荐剂量范围的中值；高剂量：高于推荐剂量范围的上限

同时，高剂量ICS带来的安全隐患不容忽视。一项观察性研究表明，日常使用高剂量 ICS，肺炎风险较未使用 ICS/OCS 的患者增加 65%，骨质疏松风险升高 23%，2 型糖尿病风险也上升 11%^[5]。

重度哮喘生物制剂早期介入，预防不可逆气道损伤

长期以来，传统哮喘缓解定义过度依赖症状、肺功能和激素使用情况，存在明显局限：既无法区分可逆的疾病活动与不可逆的结构性损伤，也只能进行回顾性疗效判断，难以指导前瞻性的疾病修饰干预，导致临床中生物制剂常被延迟至 “气道损伤已形成” 时才启用，错失最佳治疗时机^[6]。

最新研究提出的重度哮喘缓解概念框架，明确了疾病从可逆到不可逆的 4 个关键病理生理驱动域 —— 气道高反应性、气道免疫高反应性、免疫重塑、结构重塑，清晰划分出 “可干预的疾病活动” 与 “不可逆的疾病损伤” 边界。重度哮喘尽早启用生物制剂，能通过抑制免疫高反应、阻断免疫与结构重塑，从根源延缓甚至预防不可逆气道损伤，实现真正意义上的长期缓解，而非仅控制短期症状^[6]。

*疾病修饰治疗（DMT）：一种针对疾病根本病理机制的治疗策略，旨在通过干预疾病的发展过程，减缓、阻止或逆转疾病的进展，而非仅仅缓解症状。

# 高风险哮喘（at-risk asthma）阶段：定义为一种机制性重构和预防干预的窗口。哮喘进展中的关键可逆阶段，特征是疾病活动度高，免疫重塑或结构重塑已启动但尚未不可逆，是预防性干预的最佳窗口

图2 哮喘中重塑与合并症的发展轨迹及预防性干预的窗口期^[6]

尽早启用生物制剂，患者获益良好

美国 CHRONICLE 观察性研究显示，重度哮喘患者从确诊到启动生物制剂的间隔时间＜3 年时，年急性发作率整体降低 72%；而间隔时间≥3 年时，年急性发作率仅降低 49%^[7]。 

图3 重症哮喘发病至首次使用生物制剂间隔时间＜3 年的患者（左侧）重症哮喘发病至首次使用生物制剂间隔时间≥3 年的患者（右侧）^[7]

另一项西班牙真实世界观察性研究，纳入 318 例重度哮喘患者，每 4 周皮下注射 100mg 抗IL-5单抗、持续 12 个月的有效性与安全性。结果显示，318 例重度哮喘患者接受生物制剂治疗 12 个月后，FEV₁% 均有提升 —— 病程≤10 年的患者，FEV₁% 从 74.73% 提升至 87.03%，而病程≥34 年的患者仅从 66.35% 提升至 73.74%，证明早期干预能更好地保护肺功能^[8]。

从哮喘确诊到启动抗IL-5单抗治疗的时间分组：Q1 组（病程≤10 年），Q2 组（病程11–20年 ），Q3 组（21–33 年），Q4 组（≥34 年）

图4 生物制剂治疗 12 个月时FEV₁%均值变化^[8]

重度哮喘患者加用生物制剂，实现“临床治愈“目标

一项多国真实世界观察性研究（XALOC-1），纳入1070例重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者，接受抗IL-5R单抗每 8 周一次治疗，随访 96 周评估临床治愈效果。结果显示：生物制剂治疗后患者可实现临床治愈目标 ——48 周时整体患者中 39%达到 “无急性发作、无维持口服糖皮质激素使用，且哮喘控制良好” 的三项临床治愈标准，48周时生物制剂初治组（既往未接受过生物制剂治疗）临床治愈率 43%、生物制剂经治组（既往接受过生物制剂治疗）患者 32%；96 周时整体患者中仍有31%维持临床治愈^[9]。

*三项临床治愈标准：无急性发作、无维持口服糖皮质激素使用，且哮喘控制良好（ACT 评分≥20 或 ACQ-6 评分≤0.75）

图5 不同时间点及不同生物制剂使用史患者达到三项临床治愈标准*的比例^[9]

另一项多国真实世界回顾性研究（REMI-M），纳入 303 例重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者，接受抗IL-5单抗每 4 周一次治疗，随访24个月评估临床治愈效果。结果显示：生物制剂治疗后患者可实现临床治愈目标 ——12个月时，43.2% 的患者达到“无急性发作、无口服糖皮质激素使用、哮喘控制测试（ACT）≥20分”的三项临床治愈标准；24个月时，仍有29.7%的患者维持临床治愈^[10]。

图6 治疗12个月与24个月达到三项临床治愈标准的患者比例、以及实现维持临床治愈的患者比例^[10]

注意：以上研究结果来自不同研究，不能进行直接比较。

总结

“临床治愈”为重度哮喘核心治疗目标，传统高剂量 ICS/LABA 方案疗效存在平台期且存在安全性风险。生物制剂靶向疾病根源，重度哮喘 “高风险阶段”为干预窗口。临床证据表明，重度哮喘尽早启动生物制剂可降低急性发作率、改善肺功能，通过阻断重塑进程延缓不可逆气道损伤，为患者长期缓解提供关键支撑。

参考文献

1. GINA. Global Strategy for Asthma Management and Prevention.updated 2025.

2. 支气管哮喘防治指南（2024年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志,2025,48(3):208-248. 

3. Milger K, et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023 Sep;11(9):2701-2712.e2.

4. Richard Beasley, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Jun 15;199(12)1471-1477

5. von Bülow A, Hansen S, Sandin P, et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2025;13(7):1609-1619.e5.

6. Porsbjerg C, et al. Lancet Respir Med. 2025 Nov;13(11):1026-1040.

7. A. Mohan, et al. Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A6699.

8. González-Barcala FJ, Bobolea I, Domínguez-Ortega J, et al. ERJ Open Res. 2025;11(1):00211-2024.

9. Pelaia G, et al. Chest. 2025 Jul;168(1):19-32.

10. Crimi C, et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2024 Dec;12(12):3315-3327.

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