近日，广州医科大学呼吸疾病全国重点实验室晏杰教授团队（广州医科大学附属第二医院）、张清玲教授团队（广州医科大学附属第一医院）临床-基础合作研究成果“FOXA1-mediated CEPT1 deficiency in airway epithelium drives asthma via an ER stress-mitochondrial dysfunction axis”在Cell子刊Cell Reports（中科院JCR一区）上发表。本研究首次揭示，支气管气道上皮中胆碱/乙醇胺磷酸转移酶1（CEPT1）缺乏是促进哮喘发生的关键上游事件，系统阐明了“FOXA1-CEPT1-磷脂代谢-内质网应激-线粒体钙超载-氧化应激”级联反应驱动气道炎症与黏液高分泌的全新机制；同时提示，多烯磷脂酰胆碱（PPC）补充疗法在哮喘治疗中具有较为直接的临床转化前景，而靶向CEPT1通路的干预策略则为哮喘的精准治疗提供了新的潜在方向。

研究背景

哮喘是全球高发慢性肺部疾病，患病人数近3亿，医疗与经济负担沉重。目前临床靶向治疗仍存在局限性，部分患者治疗应答差，易进展为重度难治性哮喘。既往研究以2型免疫反应为哮喘核心发病机制，现有研究证实气道上皮功能障碍是疾病始动环节，但其上游调控机制尚不明确。气道上皮脂质代谢紊乱是慢性气道炎症疾病的重要共性特征，其中甘油磷脂代谢异常对气道上皮屏障完整性、炎症活化具有关键调控作用。然而，甘油磷脂代谢紊乱如何诱发哮喘气道病变、上游调控靶点及下游病理通路尚不明确，这是限制哮喘精准治疗研发的关键难题，也是针对哮喘靶向治疗方案研发的新视角和新方向。

核心发现

研究团队通过分析GEO公共数据库哮喘患者气道上皮转录组数据，结合独立临床队列患者支气管肺泡灌洗液、痰液样本验证，明确了哮喘患者气道上皮中甘油磷脂代谢通路显著抑制，磷脂合成关键限速酶CEPT1在哮喘患者气道上皮中显著低表达，其磷脂代谢产物PC/PE水平紊乱与患者肺功能欠佳的核心调控作用（图1）。

图1 （A，B）GEO公共数据分析甘油磷脂代谢通路显著富集，且CEPT1在T2型哮喘中显著下调。（C）哮喘患者BALF中磷脂代谢产物PC/PE紊乱。（D）哮喘患者及对照组上皮组织中CEPT1蛋白的荧光染色。（E）磷脂代谢水平与患者肺功能以及二型细胞因子的相关性分析。

在分子机制方面，本研究完整阐明了哮喘气道上皮中“IL-13-FOXA1-CEPT1”上游调控轴及其下游细胞器损伤级联反应：转录层面，炎症微环境中的关键因子IL-13可抑制转录因子FOXA1的表达，削弱FOXA1与CEPT1启动子的结合能力，导致气道上皮CEPT1表达下调；CEPT1缺失进而直接破坏细胞内磷脂酰胆碱（PC）/磷脂酰乙醇胺（PE）的稳态，同时激活PERK、IRE1α、ATF6α三条内质网应激通路，引发上皮内质网应激；与此同时，CEPT1低表达扰乱胞内钙离子平衡，诱导内质网钙外流及线粒体钙超载，继而导致线粒体过度裂变和能量合成障碍（图2）。实验证实，CEPT1缺陷是连接内质网应激与线粒体损伤的关键节点，由此形成了由脂质代谢紊乱介导的内质网-线粒体协同损伤病理机制。

图2 （A）通过交叉转录因子相关数据库预测分析转录因子FOXA1是CEPT1的转录调控因子。（B）Luciferase分析明确FOXA1对CEPT1的表达调控作用。（C, D）细胞实验验证CEPT1表达障碍促进了细胞内质网应激三个感受器（PERK，IRE1α，ATF6）的活化。（E）Seahorse验证胞内CEPT1表达异常导致线粒体呼吸链功能障碍。

本研究进一步验证了CEPT1过表达对哮喘动物模型的干预策略有效性。动物实验显示，气道内慢病毒介导CEPT1过表达可显著改善哮喘病理表型，修复PC/PE比值失衡，抑制炎症因子分泌与黏液蛋白MUC5AC合成，为哮喘提供新型干预策略（图3）。

图3 （A）腺病毒介导CEPT1在模型小鼠体内过表达的干预示意图。（B, C, D）组织病理检测显示CEPT1过表达显著改善模型小鼠肺组织病理表型，减轻炎症，缓解粘液高分泌。

机制模式图

研究临床转化意义

本研究机制创新性突出：首次构建FOXA1-CEPT1-甘油磷脂代谢哮喘调控轴，明确PC/PE失衡为上皮损伤核心介质，阐明CEPT1缺陷诱发内质网-线粒体串扰紊乱的新型致病机制。在临床应用层面，本研究打破传统免疫炎症诊疗思维，确立上皮脂质紊乱为哮喘始动病变；同时证实PPC具有气道上皮保护作用，为靶向上皮细胞膜的新型气道药物研发与制剂优化提供了可靠实验依据，具备良好的临床转化前景。

晏杰教授与张清玲教授为本文共同通讯作者。硕士研究生陈其乐、助理研究员黄于艺博士及博士研究生文俊杰为本文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金资助。

通讯作者

晏杰

教授；广州医科大学附属第二医院广东省过敏反应与免疫重点实验室；呼吸疾病全国重点实验室 PI, 博士生导师；“南山学者”引进人才；中华医学会变态反应分会 青年委员；广东省医学会变态反应学分会 委员；广东省预防医学会过敏病预防与控制专业委员会 常务委员；研究方向：细胞程序性死亡及炎症的分子调控机制；炎症相关疾病的发病机理及细胞信号转导网络分子机制；发表 Cell、Cell Research、Allergy 等高水平学术论文；主持国家自然科学基金面上项目，广东省自然科学基金；参与国家重大专项等科研项目。

张清玲

主任医师、教授；广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心哮喘与呼吸免疫学科带头人；广州国家实验室/呼吸疾病全国重点实验室双聘PI；中华医学会呼吸病学分会哮喘学组组长；广东省医师协会呼吸科医师分会主任委员；国家呼吸医学中心中国嗜酸粒细胞增多相关性疾病多学科诊疗协作组组长；研究方向：重度支气管哮喘、嗜酸性粒细胞增多相关性肺疾病；发表Nature Communications、Allergy、Medcomm、European Respiratory Journal等高水平学术论文；主持癌症、心脑血管、呼吸和代谢性疾病防治研究国家科技重大专项课题、国家自然科学基金面上项目等科研项目。

作者简介

陈其乐

主要第一作者，广州医科大学呼吸疾病全国重点实验室，硕士研究生。

黄于艺

共同第一作者，广州医科大学呼吸疾病全国重点实验室，广州医科大学附属第二医院 助理研究员。

文俊杰

共同第一作者，广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心，博士研究生。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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