从0到1！人类首次“从头合成生命”的里程碑

2025年9月，Nature在网站推出了一篇封面文章，报道斯坦福大学团队利用基于Evo2目前全球最先进的基于生物基因序列的大模型，从头设计并成功合成16株具有杀菌活性的噬菌体，Nature刊文称之为“Quantum leap”（量子跃迁），这是人类第一次能够自己创造生命，实现了从0到1的突破，这是一个里程碑式的事件。这一事件对整个生命科学的影响怎么形容都不为过。

关注科学前沿，我们先关注一下抗菌药物耐药问题，众所周知多耐药菌感染和抗菌素耐药已成为21世纪临床医学的严峻问题，无药可治已逐步成为现实。有没有新的治疗手段？近10年来，噬菌体治疗多重耐药菌已经明显受到国内外抗感染领域有识者的重视，相关基础与临床工作推进迅速。

图：细菌感染治疗发展史

噬菌体：一把钥匙开一把锁的天然抗菌武器？

噬菌体究竟是什么？地球已有46亿年历史，人类只有500万年，而噬菌体在地球上的存活时间远远长于人类，至少拥有20多亿年的历史，是地球上最原始的一种生命形态。特别有意思的是，它不仅能够寄生于细菌，还可能寄生于其他微生物。它与细菌相生相克：在细菌体内，它依赖宿主菌维持生命并进行繁殖，而裂解性噬菌体释放出来后又可杀灭宿主菌，这是一种天然的生存法则。噬菌体非常典型地体现了“一把钥匙开一把锁”，它寄生于细菌，对特定的细菌具有高度的专一性，在宿主菌内是溶原性噬菌体形式存在，在宿主菌外可以杀死宿主菌。因此，它的特点实际上是大自然赐予我们的一种高效靶向清除多重耐药菌的好方法。

具体而言，噬菌体通过其尾丝蛋白与细菌细胞壁上的特定受体结合，靶向识别细菌通过释放如裂解酶和溶菌酶又能将细菌溶解。此外，某些特定的噬菌体及相关产物还能够清除生物被膜。再者，噬菌体与抗菌药物联合使用具有协同作用，可在一定程度上解决抗菌药物耐受的问题。这看上去是大自然馈赠的解决抗菌药物耐药问题的利器，但实际上远没有那么简单。噬菌体天然存在，与抗菌药物具有协同作用，可实现1+1>2的效果；并且具有自我复制能力，一旦进入细菌体内便可增殖，数量可能会越来越多，用传统的药代动力学理论根本无法解释。它只杀灭靶向基因型的细菌，不会导致微生态紊乱。我们的临床工作经验说明，只要质控严格，其安全性良好，无明显不良反应。此外，噬菌体的研发周期很短，目前我们最快可在4个小时内完成制备并进入临床应用。

噬菌体为何一度被遗忘？为何在当前又重新拾起噬菌体？

追溯人类发现噬菌体的历史，已有一百多年。最早发现噬菌体是恒河上游霍乱流行，下游的霍乱却可“自行消失”，英国细菌学家Frederick Twort等认为恒河水中应该有一种物质可以杀灭致病菌，并将该物质命名为噬菌体。1919年，法国Félix d'Herelle首次在巴黎儿童医院利用噬菌体治疗了三个患有严重痢疾的兄弟，实现了真正意义上的噬菌体治疗。

噬菌体在生命科学中一直发挥着极为关键的作用，相关研究目前已摘得两项诺贝尔奖。大家稍加回顾便可清楚：在20世纪中期，关于噬菌体（如T4、λ噬菌体）的研究帮助科学家发现了 mRNA、阐明了基因的精细结构、遗传密码的表达方式以及DNA重组的机制，被誉为分子生物学的“启蒙者”，获得诺贝尔奖；后来，在噬菌体与细菌“竞赛”的过程中，科学家发现了限制性内切酶和DNA连接酶，这些正是基因克隆技术的“剪刀”和“胶水”，这一发现同样斩获了诺贝尔奖。近些年的噬菌体突破性研究进展有望再次获得诺贝尔奖。

那么，我们为何在当前又重新拾起噬菌体？在抗生素耐药性日益成为全球性问题的背景下，噬菌体提供了一种全新的解决方案。它们可以针对性地攻击致病细菌，而对人体的有益微生物基本没有影响。

全球“竞速”：从美国NIH到中国卫健委发布备案指引

2017年美国有一件事引起关注，美国加州大学圣地亚哥分校医学院Tom Patterson教授成了第一例成功接受静脉噬菌体治疗的知名人士，他与爱人前往埃及游览因急性胰腺炎继发多耐药菌感染，鲍曼不动杆菌菌血症，生命垂危。他的爱人通过美国军方获取了针对鲍曼不动杆菌的噬菌体，申请NIH快速临床授权，给患者进行静脉和腹腔输注，最终病人存活。该事件美国相关领域极为敏锐地意识到噬菌体价值。美2017年就快速批准了噬菌体的相关基础、临床及转化研究，并快速推动。如今，美国已有多家创投公司在开展工厂化噬菌体的工作，即进行标准化的噬菌体设计、生产与销售，我预计未来3至5年内必将成为现实。

近期，《Nature Microbiology》发表了一篇重磅回顾性研究，我们通过合作伙伴，是欧洲在该领域工作比较出色的比利时团队牵头。该研究回顾性总结了100例左右个体化噬菌体治疗案例，发现61%耐药菌被根除，联合抗生素疗效翻倍，这用14年真实临床数据为对抗耐药菌提供了清晰方向。

近些年，基于噬菌体的病毒组学研究，在顶级期刊上发表的论文日益增多。中国从2018年便已起步，至今，国内从头研发噬菌体涵盖基础与临床全方位研究的单位至少有5家，我们是其中之一。今年，我们的注册研究数量上升非常快，全国已有100多家医院陆续开展噬菌体临床工作，2026年4月，国家卫健委规范ITT研究，发布了《噬菌体治疗新技术临床研究备案指引》，这是我国噬菌体临床研究规范化的里程碑，相关文件是由我们与北京化工大学童贻刚院长团队牵头起草的，旨在规范中国噬菌体临床研究的流程。此外，去年中国农业农村部已批准噬菌体作为兽药使用；欧盟部分国家也已批准其临床应用。预计未来2至3年内，中国也会加快推动噬菌体进入临床。

我们的实践（一）：噬菌体生物消毒剂清除病房环境耐药菌

图：噬菌体生物消毒剂清除RICU环境中CRKP效果研究

我们团队是2020年开始涉足噬菌体领域，与北京化工大学童贻刚院长团队合作，起初我们先完成了噬菌体储备、分离鉴定及制剂工艺研究，2022年先开始在ICU环境开展体外清除试验，观察能否清除环境中的致病菌，主要针对肺炎克雷伯菌。一年多间我们取得了很好的效果，确实对ICU环境中肺炎克雷伯菌的清除发挥了显著作用。借此，我们将整个体系打通——从噬菌体分离鉴定、共培养、制备到应用，形成了完整流程，并积累了相关经验，与2023年开始进入临床治疗多耐药菌感染患者。

图：噬呼吸重症监护室CRKP分子流行特征分析，研究从 2022 年 10 月至 2023 年 10 月期间，在本院 RICU 共收集患者呼吸道样本与床旁边环境644份非重复样本共鉴定到CRKP55株（其中 24 株来自呼吸道样本，31 株来自环境样本），经细菌基因组分析将其鉴定为五种分型的 CRKP，其中ST11-KL47、ST11-KL64 型 CRKP 目前是 RICU 克隆传播的主要类型，均为 MDR 同时携带多种毒力因子。

我们目前聚焦于尾丝蛋白。尾丝蛋白变异性极强，若想实现噬菌体的工厂化，就必须建立尾丝蛋白全新序列的基因库，才能推动下一步工作，这方面我们已做了三年。目前只能从污水中分离噬菌体，我们从华西医院、上海和广东等地医院的污水中分离各类细菌的噬菌体，构建我们自己的噬菌体资源库。初步研究令人十分振奋：我们在部分ICU病房连续使用一周、每日两次，可在一周内明显清除主要致病菌，并实现微生态多样性的恢复。这项工作让我们非常兴奋，今年我们准备启动一项完整的ICU环境清除研究，这在国内将是首个感控领域的系统性工作。

我们的实践（二）：支扩合并耐药铜绿的经验与教训

随着多耐药菌和噬菌体资源库初步建立，我们开始走向临床。北京协和医院一例囊性肺纤维化患者给了我们极大的激励。该患者持续发热，BMI仅有13–14，极度消瘦，为多重耐药的铜绿假单胞菌感染，抗菌药物已束手无策。2023年，我们收治了这例首例支扩合并铜绿假单胞菌感染的患者。治疗初期效果非常好：我们直接使用了多种噬菌体，针对其浮游态和黏液型铜绿假单胞菌进行雾化吸入治疗。前4天效果很好，但很快出现反复。我们同时从第一天起就取标本在体外筛选新的噬菌体，到第5天更换配方，第8天不理想，第9天再次更换，直至第14天，患者一般情况趋于稳定：此前患者体温在第4天就曾下降，后又回升，但到第14天完全退热，连续14天正常，这让我们极其振奋。

我们发现患者下呼吸道微生态多样性恢复良好，普通型铜绿假单胞菌基本被清除，但黏液型铜绿假单胞菌清除效果不佳，这正是我们目前最为头疼的问题。而且抗菌药物几乎全部耐药。这种情况下，噬菌体与抗菌药物协同作用很好。最近有研究文章指出，黏液型铜绿假单胞菌的出现未必是坏事，它其实是细菌的一种自我保护性休眠状态，致病性并不强，可能是噬菌体治疗疾病稳定的一种表现。因此，我们需重新评估黏液型铜绿假单胞菌在疾病进程中的作用，不应一味追求彻底清除，因为这本身极难做到，它可能代表一种微生态的动态平衡。

相关案例：

此外，噬菌体治疗促进了微生态多样性的恢复：微球菌、厚壁菌门细菌重新出现，奇异变形菌门细菌明显减少。基于第一例的经验教训，我们目前已经治疗了76例支扩患者的铜绿假单胞菌感染。常规方案是治疗三周后出院，让患者每三周回院一次，在居家期间进行家庭环境清除，整个治疗周期为三个月，目前效果不错，但成本极高。目前全球在这一领域都尚无成熟规则，我们计划基于今年的治疗经验。

目前我们遇到的困难是，对某些黏液性铜绿假单胞菌的清除非常困难。在噬菌体治疗过程中，约有61.9%的患者后期只能分离出黏液型铜绿假单胞菌，这种情况下究竟还要不要继续治疗？我们正在重新评估黏液型铜绿假单胞菌对疾病稳定与加重的确切关系，今年刚发表的一篇文章也指出了这一点。

还无法实现工厂化，这是当前噬菌体治疗最大的短板……希望未来几年能够建成尾丝蛋白库

国内外的研究证明，针对多耐药菌感染，单一噬菌体治疗是不行的，必须采用鸡尾酒疗法，即需将3到5种甚至5到8种针对不同基因型细菌的噬菌体混合后进行治疗。鸡尾酒疗法现在是全球共识，但关键是如何进行配伍。我们的经验性治疗策略是，针对肺炎克雷伯菌、大肠杆菌或铜绿假单胞菌的常见基因型预先配制鸡尾酒方案，进行为期3至5天的经验性治疗。若继续有效，则继续治疗，若疗效不佳，再从噬菌体库中筛选新的噬菌体共培养，重新筛选有效的噬菌体。这是目前无奈的办法，最大问题在于它只能用于个案治疗，无法大规模推广。这是当前噬菌体治疗最大的短板。

我们在国家相关课题的支持下，进行了噬菌体系列研究，我们纳入铜绿假单胞菌感染的支气管扩张患者，包括初次感染、急性加重期以及稳定期慢性定植的患者，进行全生命周期管理，每三周入院一次进行观察治疗。我们获得了大量经验，也发现了不少问题。我们发现噬菌体治疗能够改善患者下呼吸道微生态结构，增加多样性，降低优势致病菌的占比，促进微生态恢复，并能重塑下呼吸道固有免疫和适应性免疫，这些现象都很有意思。关于生物被膜，我们目前联合使用藻酸盐和裂解酶，同时筛选具有较强穿透能力并能释放裂解酶的抗生物被膜噬菌体。在尾丝蛋白方面，这是噬菌体研究最关键的一环，需要建立数据库。我们已开展两年，希望未来几年能够建成针对主要病原菌的噬菌体尾丝蛋白库，研究作用和变异机制，还有很长的路要走。

在此基础上，我们未来还将通过基因工程改造、人工智能驱动的全合成等手段实现工程化升级。工厂化噬菌体的真正实现，离不开人工智能驱动的从头合成。这是未来的方向。我们与与国内相关机构合作，进行噬菌体全人工合成，这无疑是未来的方向，目前美国、中国以及欧洲一些国家都在领跑，看谁能在这一领域率先突破。在此基础上构建广谱噬菌体，也是未来的一个方向，一旦成功，抗感染领域将会发生翻天覆地的变化。

最重要的是，我一直认为疾病病理生理过程最底层的密码在于微生态，而病毒组学是底盘。要想将病毒组学弄清楚，就必须先弄清噬菌体。近些年发表的病毒组学研究很多具体是基于噬菌体组学的研究，我们也在做这方面的工作，希望从病毒组学入手，解构整个生命科学的密码。我们正与合作单位进行测序、比对和建库工作。无论国外还是国内，目前都缺乏现成数据库，只能建立自己的库，这是一个漫长的过程。无论是持续性病毒组学监测还是新库构建，都需要投入。实际上，我们现在所看到的细菌感染、真菌感染都只是表象，其背后的因素远比想象中复杂。如果能够在此基础上，建立起一个呼吸道微生态的时空多模态大数据库和模型，可能会更早期、更前端地理解包括疾病的发生发展过程。

当前，病毒组学中发展最快的是肠道病毒组学，而肠道病毒组学中研究最多的恰恰是噬菌体，这已为我们提供了一个良好范式，可供呼吸道病毒组学借鉴。其最大困难在于超过90%甚至95%的病毒序列无法在现有数据库中匹配，不知道其具体含义，需要重新进行注释和鉴定。这项工作极为漫长，但总要有人去做。

此外，还有病毒富集的问题。下呼吸道噬菌体的病毒富集方法学，经过我们将近三年的攻关，现已逐步建立。基于这一方法，我们已初步能够认知下呼吸道噬菌体病毒组学变化与疾病的关系。而人工智能全合成噬菌体为我们未来基于AI进行生命密码编辑重组、构建人工改造的噬菌体或病毒-细菌系统奠定了方向。

参考文献

[1] NATURE BRIEFING. 22 September 2025

[2] Science Translational Medicine, 2022, 14(657), eabo7793

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[14] bioRxiv preprint. 22 September 2025

[15] NATURE. 4 Mar 2026

专家介绍

解立新

解放军总医院呼吸与危重症医学部主任，主任医师，教授，博士研究生导师，军委科技领军人才；专业方向：呼吸危重症、感染、呼吸康复；国际呼吸杂志总编，中华医学杂志中/英文版、Mil Med Res、中华结核和呼吸杂志、中华内科杂志编委；中国呼吸医师分会副主委/中国医师协会急救复苏与灾难专委会主委；中华医学会呼吸病分会常委/中华医学会细菌感染与耐药防治分会常委；牵头获得国家科技部重大/重点课题、国家自然科学基金、军队重大/重点课题等资助，发表论文600余篇，其中SCI 累计影响因子1500余分；获得国家科技进步二等奖（第三完成人）、军队科技进步一等奖（第一完成人）。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理，感谢解立新教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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