慢性肺部疾病、重症流感、COVID-19等人群为侵袭性丝状真菌感染高发群体，其中曲霉感染占比最高。国内《抗真菌药物管理共识》提出抗真菌药物管理“3R5D”框架，即恰当的患者（Right patient）、恰当的时机（Right time）、恰当的药物使用（Right use），配套药物选择、剂量、降阶梯、疗程、药物消耗5项管理细则。本文结合3例呼吸系统曲霉感染临床病例，系统解读“3R5D”原则临床落地要点，梳理慢阻肺病、哮喘、病毒合并曲霉感染人群筛查、诊断、用药、随访全流程管理规范，为呼吸科临床抗真菌药物合理使用提供参考。

一、呼吸系统侵袭性丝状真菌感染流行病学与高危人群特征

1. 慢性阻塞性肺部/呼吸系统疾病患者罹患侵袭性霉菌感染的风险

意大利23家医院2009—2011年前瞻性多中心监测研究纳入119例非血液恶性肿瘤侵袭性丝状真菌（FFI）感染患者，数据显示：侵袭性曲霉病占56.3%，镰刀菌感染占8.4%，毛霉病占7.6%，曲霉是最主要的致病真菌；肺部疾病占23.5%（28/119），其中慢性阻塞性肺疾病（COPD）是肺部基础疾病中最高发的类型（13/28）；其他易感因素包括接受长时间糖皮质激素治疗（52.9%）和入住ICU接受呼吸机治疗伴或不伴静脉营养（20.1%）。COPD/慢性阻塞性呼吸系统疾病患者中随不同因素的叠加罹患侵袭性曲霉病的发病率介于4%~41%。

2. 重症流感、COVID-19是曲霉感染独立高危因素

一项重症流感入住ICU患者的回顾性研究揭示了流感是罹患侵袭性肺曲霉病（IPA）的独立危险因素（aOR 5.19；95%CI 2.63～10.26；P<0.0001）。不仅仅是流感病毒，COVID-19患者IPA发病率（4%～33%）同样高于因ARDS入住ICU（4%），社区获得性肺炎（5%）以及因呼吸道合成病毒肺炎（3.5%）入住ICU的患者。

流感相关性侵袭性肺曲霉病（IAPA）和COVID-19相关性肺曲霉病（CAPA）的可能病理机制：二者具有一些共同的特点，如气道上皮细胞的损伤和高炎症反应。针对流感和COVID-19病毒不同的特定因素会进一步增加患者对于IPA的易感性。对于IAPA，神经氨酸酶抑制剂使用进一步抑制机体抗真菌免疫；对于CAPA，病程中全身糖皮质激素使用是叠加风险。

3. 免疫状态、肺部状态和病情进展显示曲霉病的潜在结局

曲霉孢子经空气吸入人体呼吸道后定植并侵入肺组织，依据宿主基础免疫情况与肺部既往基础病变差异，可分为IPA、慢性肺曲霉病（CPA）、过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）三类疾病谱，各分型之间能够相互移行、重叠发病。患者自身免疫基础、合并基础疾病情况、肺部是否存在结构性病变，均属于相对固定客观的评估要素；气道内曲霉定植本身就是发展为IPA的潜在危险因素，定植患者一旦合并重症感染或接受气管插管操作，曲霉发生侵袭性病变的概率会明显增加。原发病的诊疗过程会带来病情转归的不确定性，发病初期若实施精准治疗、尽早控制原发病，可降低后续曲霉感染发生概率；倘若初始治疗方案失当、病程迁延，患者免疫功能会继发异常改变，此类人群一旦继发曲霉感染，整体预后将存在极大的不确定性。

二、抗真菌药物管理“3R5D”原则

基于国内临床真实诊疗数据，《中国抗真菌药物管理专家共识》整合国外成熟AFS评价指标，确立24项规范化管理指标，分为“3R”三大层面及“5D”细分原则，22项指标专家同意率≥80%，达成统一临床共识。

“3R”：①恰当的患者（Right patient）：通过早期识别、诊断出疑似侵袭性真菌感染的患者。②恰当的时机（Right time）：在早期诊断后启动早期侵袭性真菌病（IFD）治疗的时机，中、高危患者预防获益，低危患者诊断驱动治疗获益。③恰当的使用（Right use）：此项提出药物使用的“5D”原则，规范药物选择、剂量、疗程、降阶梯及用药安全。

“5D”原则设定指标：①Drug choice (适当的药物选择); ②Dosage (适当的剂量); ③De-escalation (适当的降阶梯); ④Duration (适当的疗程); ⑤Drug consumption (适当的药物消耗)。

三、何为“恰当的患者”

共识推荐：对于IFD低危及中危患者，经广谱抗生素治疗3～5天无效，并出现持续发热等临床症状，应尽快完善影像学、病原学、血清学（如G试验、GM试验、念珠菌抗原、隐球菌荚膜多糖抗原等）、组织病理学等检查，在明确病原学诊断之前，低危及中危患者可开始诊断驱动治疗。

诊断驱动治疗是指患者在无临床感染症状或出现广谱抗菌药物治疗无效持续中性粒细胞缺乏发热时，合并IFD的临床影像学（如胸部CT出现曲霉感染相关影像学改变）和微生物学标志（如G试验/GM试验阳性、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）时，尚未达到确诊或临床诊断IFD时给予的抗真菌治疗。

病例1：支气管哮喘继发曲霉感染，高危因素与诊疗反思

（1）病例基线资料：女性，60岁，主诉反复咳喘24年，加重4个月；既往支气管哮喘病史，长期规律吸入ICS/LABA及LAMA制剂，但控制不佳；无血液系统疾病及糖尿病。

（2）首次入院情况。①查体：未吸氧血氧饱和度95%，双肺呼吸音粗，广泛干性啰音；血常规炎症指标无明显升高，总IgE 427 KU/L（参考≤60 KU/L）；甲/乙流病毒、新冠病毒核酸均阴性，EB病毒弱阳性。常规予抗感染、抗炎、支气管扩张治疗，甲泼尼龙40 mg使用3天后减量。②住院诊疗转归：经规范平喘、抗感染、激素治疗后患者症状体征缓解，但入院第8天肺部听诊仍持续存在哮鸣音，临床高度警惕气道定植真菌进展风险，建议复查胸部CT，患者拒绝后出院。

（3）二次住院诊疗。①入院情况：患者出院5天后因高热4天（体温最高39℃）再次入院，自诉坐敞篷电瓶车赶大集后出现发热，喘憋未明显加重，双肺查体仍有干啰音。胸部CT提示右肺多肺段实变，无特异性。符合院内感染的特点，革兰氏阴性杆菌概率最高，不能排除MASA。②治疗及转归：予哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星治疗；治疗6天后复查胸部CT病变无明显吸收（图1）。完善电子支气管镜，右肺上叶前段、下叶前基底段BALF mNGS检出曲霉属（米曲霉/黄曲霉，序列数17），同步检出人腺病毒21型。入院第7天启动伏立康唑静脉抗真菌治疗，后续序贯口服伏立康唑，动态复查胸部CT(5月11日、5月27日、6月20日、8月7日)，肺部实变逐步缓慢吸收(图2)。

图1 病例1胸部CT前后对比

图2 动态复查胸部CT

（4）该病例是不是“恰当的患者”？本例患者属于曲霉感染高危人群，叠加三重危险因素：EB病毒感染，全身糖皮质激素使用，广谱抗菌药物暴露。患者首次住院阶段仅识别哮喘急性发作，流感病毒核酸阴性，未早期完善气管镜检查及BALF G试验及GM试验，错失早期诊断驱动治疗时机。若早期开展真菌相关检验，尽早启动靶向干预，可将病变局限于ABPA阶段（IgE＞400 KU/L），避免进展为IPA。

四、何为“恰当的时机”

共识推荐3项干预时机标准：①IFD高危人群开展预防性抗真菌治疗可明确临床获益。因此，针对IFD高危患者建议预防性抗真菌治疗；②IFD低危人群预防性抗真菌治疗无显著获益。因此，在未获得确切病原学诊断依据之前，IFD低危患者不建议预防性治疗；③侵袭性毛霉病（IM）为少见真菌感染，不建议常规进行IM的预防性抗真菌治疗。

病例2：反复住院慢阻肺老年患者，痰中检出黄曲霉

（1）病例基线资料：男性，78岁，慢阻肺病史4年，累计6次住院，长期吸入乌美溴铵维兰特罗；本次受凉后咳喘加重，黄黏痰不易咳出，双肺呼吸音减低。入院后血常规指标基本正常，降钙素原0.08 ng/ml（略高于正常值），心功能指标正常，血气分析提示轻度呼吸性碱中毒。胸部CT仅见肺气肿改变，无新发渗出/实变。入院常规予甲泼尼龙全身抗炎、左氧氟沙星联合头孢哌酮舒巴坦抗感染、支气管扩张剂、化痰治疗。

图3 病例2入院胸部CT

（2）诊疗关键节点：入院第3天痰mNGS检出黄曲霉；患者喘憋症状时轻时重，逐渐出现严重腹胀，常规促胃肠动力、通便治疗效果差。入院第5天启动伏立康唑静脉抗真菌治疗。抗真菌治疗1周后复查胸部CT，提示影像学无明显改善，腹胀持续加重，膈肌抬高进一步加重低氧、胸闷，院内多学科会诊无法明确病因，转诊至上级医院。

（3）远期随访与修正诊断。上级医院予艾沙康唑口服抗真菌治疗3周，院外序贯口服2周，病情逐渐好转。病程后期肺部再次出现新发病灶（图4）。8月BALF mNGS检出脓肿诺卡菌、脓肿分枝杆菌，追加复方新诺明、阿奇霉素、利福平、异烟肼治疗后病灶完全吸收（图5）。

图4 病例2病程后期肺部新发病灶

图5 病例2胸部CT前后对比

（4）本例患者的抗真菌治疗是否为“恰当的时机”？现阶段临床NGS应用普及，不少患者痰标本经NGS检出曲霉核酸，检出后并非必须立即启动抗真菌治疗，首要需结合患者整体病情综合判别曲霉属于气道定植状态或是已造成侵袭性感染。本例患者先后两次复查胸部影像学均未见特征性真菌病灶，若仅依据痰NGS阳性结果盲目开始抗真菌治疗，治疗时机并不恰当。回顾该病例诊疗过程，初期选用伏立康唑进行抗真菌治疗未达到理想效果，错过了最佳干预时机。若在病程早期即选用艾沙康唑开展规范有效的抗真菌治疗，或许可将病情局限于曲霉定植或ABPA阶段，阻止病变进展为IPA。

五、何为“恰当的使用”

共识推荐：抗真菌治疗需有适当的适应证，药物选择可参照抗真菌药物的抗菌谱；抗菌药物选择应遵循循证医学指南；出现突破性IFD，提示患者预后不佳，抗真菌治疗可选择耐受性好、广谱、强效的抗真菌药物。

突破性IFD/侵袭性霉菌感染（IMI）是指在抗真菌药物暴露期间发生的任何IMI/IFD，包括抗真菌谱未覆盖的真菌，涉及IMI的预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标治疗患者中出现的突破性IMI/IFD。

病例3：甲流合并侵袭性肺曲霉病，突破性感染用药管理

（1）病例基线资料：男性，76岁，吸烟史，高血压病；主诉咳喘、黄色黏稠状痰20余天，低热，体重下降5 kg；外院确诊甲型流感合并肺曲霉病，予莫西沙星+伏立康唑静脉5天治疗后症状部分缓解出院，出院后咳喘持续加重，胸部CT提示双肺多发结节影，空洞形成（图6），较外院影像进展。

图6 病例3入院胸部CT

（2）首次入院诊疗：入院完善支气管镜检查，送检BALF mNGS，甲型流感病毒、烟曲霉阳性，予静脉伏立康唑（集采）抗真菌，2月5日及12日复查胸部CT提示影像学无明显改善，但患者咳嗽、喘憋等症状逐步缓解。该患者的治疗不仅仅局限于肺部感染，还涉及心功能的改善、液体管理及营养支持等综合治疗。鉴于病情似乎得到改善，患者要求出院，出院序贯国产仿制伏立康唑口服维持治疗，嘱定期复查。

（3）突破性感染二次入院：院外口服仿制伏立康唑治疗阶段，2月12日、3月4日和4月8日患者影像学明显好转（图7）。4月8日已有发病征象，但患者未告知医生其身体不适。5月13日患者因突破性感染再次入院，诊断IPA、AECOPD等。紧急更换原研伏立康唑静脉治疗，病情稳定后序贯艾沙康唑口服，总疗程不少于9周。动态复查胸部CT(5月13日、5月26日、6月24日、7月22日), 肺部空洞、炎性渗出逐渐吸收(图8), 未再出现曲霉复发。

图7 病例3院外随访胸部CT情况

图8 病例3二次入院及动态复查胸部CT情况

（4）本例患者治疗药物是否“恰当的使用”？甲流合并曲霉感染属于IAPA高危人群，初始伏立康唑药物选择符合曲霉感染指南推荐；出现突破性IFD后，及时更换强效且药物相互作用更少的艾沙康唑序贯，契合共识中突破性感染用药调整原则；曲霉感染疗程需严格遵循“5D”中Duration细则，不可依据短期症状缓解提前停药。

六、总结

患者自身免疫基础与肺部基础疾病属于相对固定的个体条件，而诊疗干预环节会影响曲霉感染的最终转归。临床能否实现早期诊断、及时启动规范有效的抗真菌治疗，是阻断曲霉感染的重要环节；若错失早期诊断窗口，或是虽明确诊断但药物选择、给药方案等用药环节处置不当，均无法取得理想的抗感染疗效。因此，精准筛选恰当的患者、把握恰当的诊疗时机、落实恰当的药物使用，是实现曲霉感染早期识别、开展重症曲霉病针对性治疗，同时预防轻症曲霉病进展为重症侵袭性病变的关键。

作者介绍

朱建波

山东第一医科大学附属滨州市人民医院内科教研室主任，呼吸与危重症医学科一病区主任，主任医师，医学硕士，硕士研究生导师；山东省转化医学学会呼吸慢病管理分会主任委员，山东省医学会烟草病学与戒烟多学科联合委员会副主任委员，中国戒烟联盟第二届理事会理事，山东省青年医务工作者协会呼吸病学分会副主任委员，山东省康复医学会呼吸慢病分会副主任委员，山东省研究型医院协会肿瘤临床协作分会副主任委员，山东防痨协会呼吸内镜专业委员会副主任委员，山东省医师协会呼吸医师分会委员，滨州市医师协会呼吸医师分会主任委员，滨州市医学会烟草病学与戒烟多学科联合委员会主任委员；2023年滨州市“最美健康卫士”“山东好医生”。

本文转载自订阅号“重症肺言”

原链接戳：“3R5D”原则指导下呼吸系统侵袭性真菌病抗真菌药物规范化管理

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本文完

责编：Jerry